Topiramax 25

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TOPIROMAX 25 (TOPIROMAX 25) TOPIROMAX 100 (TOPIROMAX 100)

Composizione:

principio attivo: topiramato;

1 compressa contiene 25 mg o 100 mg di topiramato;

eccipienti: cellulosa microcristallina; lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; sodio amido glicolato (tipo A); copovidone; talco; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato;

rivestimento filmogeno Opadry II White (Topiramax 25): polietilenglicole, alcool polivinilico, talco, biossido di titanio (E 171);

rivestimento filmogeno Opadry II Yellow (Topiramax 100): alcool polivinilico, polietilenglicole, giallo chinolinico (E 104), talco, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 25 mg: compresse rivestite con film di colore bianco, con superficie biconvessa, di forma rotonda;

compresse da 100 mg: compresse rivestite con film di colore giallo, con superficie biconvessa, di forma rotonda.

Gruppo farmacoterapeutico. Antiepilettici. Altri antiepilettici. Topiramato. Codice ATC N03A X11.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Topiramato appartiene alla classe dei monosaccaridi sostituiti con gruppo sulfamato. Il meccanismo esatto dell'azione anticonvulsivante e della prevenzione dell'emicrania del topiramato non è noto. Sono state identificate tre proprietà farmacologiche del topiramato che potrebbero essere correlate alla sua efficacia antiepilettica. Il topiramato blocca i canali del sodio e inibisce l'insorgenza di potenziali d'azione ripetuti in seguito a una prolungata depolarizzazione della membrana neuronale. Il topiramato aumenta la frequenza di attivazione dei recettori GABA_A mediata dal γ-amminobutirrato (GABA) e incrementa anche la capacità del GABA di indurre un flusso di ioni cloruro nei neuroni, indicando una proprietà del topiramato di potenziare l'attività di questo neurotrasmettitore inibitorio. Questo effetto non è bloccato dal flumazenil, antagonista dei benzodiazepinici. Inoltre, il topiramato non aumenta la durata del tempo in cui i canali ionici sono aperti, differenziandosi così dai barbiturici, che modulano i recettori GABA_A.

Il topiramato può modulare il sottotipo di recettori GABA_A non sensibile ai benzodiazepinici, a causa delle significative differenze nelle proprietà antiepilettiche tra topiramato e benzodiazepinici. Il topiramato interferisce con la capacità del caìnato di attivare il sottotipo caìnato/AMPA (acido α-ammino-3-idrossi-5-metilisossazolo-4-proprionico) dei recettori del glutammato, ma non ha un effetto evidente sull'attività del N-metil-D-aspartato (NMDA) tra i sottotipi di recettori NMDA. Questi effetti del topiramato sono dose-dipendenti a concentrazioni del farmaco nel plasma sanguigno comprese tra 1 µmol e 200 µmol, con attività minima compresa tra 1 µmol e 10 µmol. Inoltre, il topiramato inibisce l'attività di alcuni isoformi dell'anidrasi carbonica. Tuttavia, in termini di intensità, questo effetto farmacologico del topiramato è nettamente inferiore rispetto all'acetazolamide – un noto inibitore dell'anidrasi carbonica – pertanto questa attività non è considerata un componente principale della sua attività antiepilettica.

Farmacocinetica

Il profilo farmacocinetico del topiramato, rispetto ad altri farmaci antiepilettici, è caratterizzato da un lungo emivita plasmatica, da una cinetica lineare, da un clearance prevalentemente renale, dall'assenza di significativo legame con le proteine plasmatiche e dall'assenza di metaboliti attivi clinicamente rilevanti. Il topiramato non è un potente induttore degli enzimi che metabolizzano i farmaci, può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo e non richiede il monitoraggio della concentrazione plasmatica del topiramato. È noto che studi clinici non hanno dimostrato una correlazione significativa tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia o le reazioni avverse.

Assorbimento
Il topiramato viene assorbito rapidamente ed efficacemente. Dopo somministrazione orale di 100 mg di topiramato a volontari sani, la concentrazione plasmatica media massima (C_max) di 1,5 µg/ml è stata raggiunta entro 2-3 ore (T_max). Dopo somministrazione orale di topiramato marcato radioattivamente e valutazione della radioattività nell'urina, è stato stabilito che il livello medio di assorbimento della dose orale di 100 mg di 14C-topiramato è almeno dell'81%. Il cibo non ha un effetto clinicamente rilevante sulla biodisponibilità del topiramato.

Distribuzione
Il 13-17% del topiramato è legato alle proteine plasmatiche. È stato dimostrato che il sito con debole capacità di legame al topiramato sui globuli rossi raggiunge la saturazione a concentrazioni plasmatiche superiori a 4 µg/ml. Il volume di distribuzione varia in modo inversamente proporzionale alla dose. Dopo somministrazione singola di dosi comprese tra 100 e 1200 mg, il valore medio del volume apparente di distribuzione è compreso tra 0,80 e 0,55 l/kg. L'entità del volume di distribuzione dipende dal sesso: nelle donne è circa il 50% rispetto ai valori osservati negli uomini, attribuibile al contenuto più elevato di tessuto adiposo nell'organismo femminile; tale differenza non è clinicamente rilevante.

Metabolismo
È noto che nei soggetti sani il topiramato subisce prevalentemente un metabolismo trascurabile (~20%). Tuttavia, nei pazienti in trattamento concomitante con farmaci antiepilettici noti per indurre enzimi metabolizzanti, il metabolismo del topiramato aumenta fino al 50%. Da plasma, urina e feci umana sono stati isolati e identificati 6 metaboliti, formati attraverso idrossilazione, idrolisi e glucuronidazione. Ciascuno di questi metaboliti rappresenta meno del 3% della radioattività totale urinaria dopo somministrazione di 14C-topiramato. Studi su due metaboliti che conservano gran parte della struttura del topiramato hanno dimostrato che questi esercitano un effetto anticonvulsivante minimo o nullo.

Eliminazione
La via principale di eliminazione del topiramato inalterato (almeno l'81% della dose) e dei suoi metaboliti nell'uomo è renale. Circa il 66% della dose di 14C-topiramato viene escreto in forma inalterata nell'urina entro 4 giorni. Dopo somministrazione di 50 mg e 100 mg di topiramato due volte al giorno, il clearance renale medio è rispettivamente di circa 18 ml/min e 17 ml/min, indicando una riassorbimento tubulare del topiramato a livello renale. Questi dati sono in accordo con studi su ratti ai quali era stato somministrato topiramato contemporaneamente a probenecid, con osservazione di un significativo aumento del clearance renale del topiramato. Dopo somministrazione orale, il clearance plasmatico del farmaco è di 20-30 ml/min.

Linearità
Il topiramato presenta una bassa variabilità interindividuale delle concentrazioni plasmatiche, pertanto le sue proprietà farmacocinetiche sono prevedibili. La farmacocinetica del topiramato è lineare: il clearance plasmatico rimane costante e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumenta in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione di dosi comprese tra 100 mg e 400 mg a volontari sani. Nei pazienti con funzionalità renale normale, la concentrazione di equilibrio nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 4-8 giorni. Il valore di C_max dopo somministrazione orale ripetuta di 100 mg di topiramato due volte al giorno a volontari sani è di 6,76 µg/ml. Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 50 e 100 mg due volte al giorno, il periodo medio di emivita plasmatica del topiramato è di circa 21 ore.

Somministrazione concomitante con altri farmaci antiepilettici
La somministrazione ripetuta di topiramato in dosi da 100 a 400 mg due volte al giorno in concomitanza con fenitoina o carbamazepina dimostra un aumento dose-proporzionale della concentrazione plasmatica di topiramato.

Compromissione della funzione renale
Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave, il clearance plasmatico e renale del topiramato è ridotto (CL_CR ≤ 70 ml/min). Di conseguenza, per una data dose, nei pazienti con compromissione renale si prevedono concentrazioni plasmatiche di equilibrio più elevate rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Ai pazienti con compromissione renale nota potrebbe essere necessario più tempo per raggiungere le concentrazioni di equilibrio dopo ogni dose. Ai pazienti con compromissione renale da moderata a grave si raccomanda la metà della dose iniziale e di mantenimento abituale. Il topiramato viene eliminato efficacemente dal plasma mediante emodialisi. Un prolungato periodo di emodialisi può causare una riduzione della concentrazione di topiramato al di sotto del livello necessario per mantenere l'effetto anticonvulsivante. Per evitare rapide diminuzioni della concentrazione plasmatica di topiramato durante l'emodialisi, potrebbe essere necessaria una dose aggiuntiva. Nella scelta della dose si dovrebbero considerare: 1) la durata del periodo di dialisi; 2) la velocità di clearance del sistema di dialisi utilizzato; 3) il valore del clearance renale del topiramato nel paziente in dialisi.

Compromissione della funzione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave, il clearance del topiramato è ridotto in media del 26%. Pertanto, il topiramato deve essere somministrato con cautela nei pazienti con compromissione epatica.

Pazienti anziani
Nei pazienti anziani senza malattie renali, il clearance plasmatico del topiramato non cambia.

Farmacocinetica nei bambini di età inferiore ai 12 anni

Le proprietà farmacocinetiche del topiramato nei bambini, come negli adulti, studiate nella terapia aggiuntiva, mostrano un andamento lineare con clearance dose-indipendente e livelli plasmatici che aumentano proporzionalmente alla dose. Tuttavia, i bambini presentano un clearance più elevato e un'emivita più breve. Di conseguenza, i livelli plasmatici di topiramato per le stesse dosi in mg/kg di peso corporeo possono essere inferiori nei bambini rispetto agli adulti. Come negli adulti, i farmaci antiepilettici che inducono enzimi epatici riducono i livelli stazionari di concentrazione plasmatica di topiramato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Monoterapia per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 6 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria e con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie.

• Terapia aggiuntiva per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 2 anni di età con crisi epilettiche parziali con o senza generalizzazione secondaria, o con crisi tonico-cloniche generalizzate primarie e trattamento delle crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut.

• Prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti dopo accurata valutazione delle alternative terapeutiche disponibili.

Topiramato non è raccomandato per il trattamento di condizioni acute.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.

Prevenzione dell’emicrania:

• durante la gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad elevata efficacia (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Epilessia:

• durante la gravidanza, se non esiste un’alternativa terapeutica adeguata (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).
• nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi ad elevata efficacia. L’unica eccezione riguarda le donne per le quali non esiste un’alternativa adeguata, ma che programmano una gravidanza e sono pienamente informate sui rischi dell’assunzione di topiramato in gravidanza (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto del topiramato su altri farmaci antiepilettici.

La somministrazione concomitante di topiramato e di altri farmaci antiepilettici (fenitoina, carbamazepina, acido valproico, fenobarbital, primidone) non influenza significativamente i livelli plasmatici di questi farmaci, ad eccezione di singoli pazienti nei quali la co-somministrazione di topiramato e fenitoina può causare un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina. Ciò può essere correlato all’inibizione di un’isoforma polimorfica specifica del CYP2C19. In tutti i pazienti che assumono fenitoina e nei quali compaiano segni o sintomi clinici di intossicazione, è necessario monitorare il livello plasmatico di fenitoina.

Gli studi di farmacocinetica nell’epilessia hanno mostrato che l’aggiunta di topiramato a lamotrigina non influenza la concentrazione plasmatica di lamotrigina a regime stabile alle dosi di topiramato comprese tra 100 e 400 mg al giorno. Inoltre, non sono state osservate variazioni nei livelli plasmatici di topiramato durante o dopo la sospensione del trattamento con lamotrigina (dose media: 327 mg al giorno).

Il topiramato inibisce l’enzima CYP2C19 e può interferire con altre sostanze metabolizzate da questo enzima (ad esempio diazepam, imipramina, moclobemide, proguanil, omeprazolo).

Effetto di altri farmaci antiepilettici sul medicinale Topiramax.

Fenitoina e carbamazepina riducono le concentrazioni plasmatiche di topiramato. L’aggiunta (o la sospensione) di fenitoina o carbamazepina al trattamento con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di quest’ultimo. La dose deve essere adattata in base al raggiungimento dell’effetto terapeutico desiderato.

L’aggiunta (o la sospensione) di acido valproico non provoca variazioni clinicamente significative della concentrazione plasmatica di topiramato e pertanto non richiede modifiche della dose di topiramato.

L’effetto del fenobarbital e della primidone sulla concentrazione di topiramato non è stato studiato.

Tabella 1.

↔ = assenza di effetto (variazione ≤ 15 %);

** = aumento della concentrazione in singoli pazienti;

• = riduzione della concentrazione nel plasma sanguigno;

ND = non studiato;

PEP = farmaco antiepilettico.

Altre interazioni farmacologiche.

Digossina. È noto che negli studi con dose singola l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della digossina nel plasma sanguigno diminuisce del 12 % quando la topiramidina viene assunta contemporaneamente. L’importanza clinica di questa osservazione non è stata chiarita. Quando si inizia o si interrompe la terapia con Topiramax 100 in pazienti che assumono digossina, è necessario prestare particolare attenzione al monitoraggio regolare della concentrazione di digossina nel siero.

Sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Gli effetti dell’assunzione concomitante di topiramidina con alcol o altre sostanze che deprimono il SNC non sono stati studiati. Non è raccomandato assumere topiramidina contemporaneamente all’alcol o ad altri farmaci che deprimono il SNC.

Estratti di iperico (Hypericum perforatum). Quando la topiramidina viene assunta contemporaneamente agli estratti di iperico, esiste la possibilità che si riducano le concentrazioni plasmatiche della topiramidina e, di conseguenza, la sua efficacia. Tuttavia, non sono stati condotti studi clinici su questa potenziale interazione.

Contraccettivi ormonali sistemici. L’importanza clinica delle variazioni osservate non è nota. Nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali sistemici insieme al medicinale Topiramax 100, si deve considerare la possibilità di una riduzione dell’efficacia contraccettiva e un aumento delle emorragie da rottura. Le pazienti devono essere invitate a riferire qualsiasi cambiamento nel carattere delle emorragie. L’efficacia contraccettiva può ridursi anche in assenza di emorragie da rottura. Alle donne che utilizzano contraccettivi ormonali sistemici si raccomanda di utilizzare anche un metodo contraccettivo di barriera.

Farmaci a base di litio. È noto che in volontari sani si è osservata una riduzione (fino al 18 %) dell’AUC del litio durante l’assunzione concomitante di topiramidina alla dose di 200 mg al giorno. In pazienti con disturbi bipolari, la farmacocinetica del litio è rimasta invariata durante il trattamento concomitante con topiramidina alle dosi di 200 mg al giorno, mentre con dosi di topiramidina di 600 mg al giorno si è osservato un aumento dell’AUC del litio fino al 26 %. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio durante l’assunzione concomitante con topiramidina.

Risperidone. È noto che gli studi sull’interazione condotti con dosi singole in volontari sani e con dosi ripetute in pazienti con disturbo bipolare hanno mostrato risultati simili. Durante l’assunzione concomitante con topiramidina alle dosi crescenti di 100, 250 e 400 mg al giorno, si è osservata una riduzione dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del risperidone, somministrato alle dosi di 1-6 mg al giorno, pari al 16 % e al 33 % rispettivamente per le dosi di 250 e 400 mg di topiramidina al giorno. Tuttavia, le differenze nell’AUC per i metaboliti attivi totali quando il risperidone viene somministrato da solo o in combinazione con topiramidina non sono statisticamente significative. Sono state osservate modifiche minime nella farmacocinetica dei metaboliti attivi (risperidone + 9-idrossirisperidone), mentre non sono state osservate variazioni per il 9-idrossirisperidone. Non sono state osservate nemmeno variazioni clinicamente significative nella farmacocinetica dei metaboliti attivi sia del risperidone che della topiramidina. Dopo l’aggiunta di topiramidina (250-400 mg al giorno) alla terapia con risperidone (1-6 mg al giorno), si è osservato un aumento della frequenza di reazioni avverse rispetto al periodo di trattamento precedente all’aggiunta di topiramidina (90 % e 54 % rispettivamente). Le reazioni avverse più comuni dopo l’aggiunta di topiramidina al trattamento con risperidone sono state sonnolenza, parestesie e nausea.

Idroclorotiazide. È noto che in uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio di idroclorotiazide (25 mg ogni 24 ore) e topiramidina (96 mg ogni 12 ore) durante monoterapia e assunzione concomitante. I risultati dello studio hanno mostrato che durante l’assunzione concomitante di topiramidina e idroclorotiazide, i parametri Cmax e AUC della topiramidina aumentano rispettivamente del 27 % e del 29 %. L’importanza clinica di queste variazioni non è nota. La prescrizione di idroclorotiazide a pazienti che assumono topiramidina potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di topiramidina. I parametri farmacocinetici dell’idroclorotiazide non hanno subito variazioni significative durante la terapia concomitante con topiramidina. Gli studi hanno mostrato una riduzione dei livelli di potassio nel siero durante l’assunzione di topiramidina o idroclorotiazide, effetto che è risultato più marcato quando topiramidina e idroclorotiazide sono stati assunti in combinazione.

Metformina.

In uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio della metformina e della topiramidina nel plasma sanguigno durante monoterapia con metformina e assunzione concomitante di metformina e topiramidina. I risultati dello studio hanno mostrato che i valori medi di Cmax e AUC0-12h della metformina aumentavano rispettivamente dell’18 % e del 25 %, mentre il valore medio di CL/F diminuiva del 20 % quando la metformina veniva assunta contemporaneamente alla topiramidina. La topiramidina non ha influenzato il tmax della metformina. L’importanza clinica dell’effetto della topiramidina sulla farmacocinetica della metformina non è nota. Dopo somministrazione orale, la clearance della topiramidina dal plasma sanguigno diminuisce quando viene assunta contemporaneamente alla metformina. L’entità della variazione della clearance non è nota. L’importanza clinica dell’effetto della metformina sulla farmacocinetica della topiramidina non è nota.

Nei casi di inizio o interruzione della terapia con topiramidina in pazienti trattati con metformina, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Pioglitazone.

In uno studio sull’interazione in volontari sani è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio della topiramidina e del pioglitazone nel plasma sanguigno durante monoterapia con pioglitazone e assunzione concomitante di pioglitazone e topiramidina. È stata osservata una riduzione dell’AUCτ,ss del pioglitazone del 15 % senza variazioni del Cmax,ss. Il risultato non è statisticamente significativo. Inoltre, è stata osservata una riduzione del Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita idrossi attivo rispettivamente del 13 % e del 16 % e una riduzione del Cmax,ss e dell’AUCτ,ss del metabolita chetone attivo del 60 %. L’importanza clinica di questi risultati non è stata stabilita. Durante la prescrizione concomitante di topiramidina e pioglitazone ai pazienti, è necessario monitorare regolarmente il loro stato diabetico.

Glibenclamide. In uno studio sull’interazione in pazienti con diabete di tipo II è stata valutata la farmacocinetica delle concentrazioni di equilibrio della glibenclamide alla dose di 5 mg al giorno durante monoterapia e assunzione concomitante con topiramidina alla dose di 150 mg al giorno. È stata osservata una riduzione dell’AUC24 della glibenclamide del 25 % durante l’assunzione concomitante con topiramidina. L’esposizione sistemica ai metaboliti attivi 4-trans-idrossiglibenclamide (M1) e 3-cis-idrossiglibenclamide (M2) è diminuita rispettivamente del 13 % e del 15 %. La terapia concomitante con glibenclamide non ha influenzato le concentrazioni di equilibrio della topiramidina.

Durante la prescrizione concomitante di topiramidina e glibenclamide è necessario monitorare regolarmente lo stato diabetico dei pazienti.

Altri tipi di interazioni.

Farmaci che favoriscono lo sviluppo di nefrolitiasi.

L’assunzione concomitante di topiramidina e di altri farmaci che favoriscono la formazione di calcoli renali può aumentare il rischio di calcolosi renale. Durante il trattamento con topiramidina si deve evitare l’uso di tali farmaci, poiché possono indurre cambiamenti fisiologici che portano alla nefrolitiasi.

Acido valproico. L’assunzione concomitante di topiramidina con acido valproico ha causato iperamonemia con o senza encefalopatia in pazienti che tolleravano bene la monoterapia con questi farmaci. Nella maggior parte dei casi, i sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione di uno dei farmaci. Questo effetto indesiderato non è correlato a un’interazione farmacocinetica.

Sono stati riportati casi di ipotermia, definita come abbassamento involontario della temperatura corporea a < 35 °C, associata all’assunzione concomitante di acido valproico e topiramidina, sia con che senza iperamonemia. Questa reazione avversa in pazienti che assumono contemporaneamente topiramidina e acido valproico può verificarsi sia all’inizio del trattamento con topiramidina che dopo un aumento della dose giornaliera.

Warfarin. Sono stati riportati casi di riduzione del tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale (PT/INR) in pazienti che assumevano topiramidina in combinazione con warfarin. Pertanto, l’INR deve essere attentamente monitorato nei pazienti che assumono contemporaneamente topiramidina e warfarin.

Ulteriori studi sull’interazione farmacocinetica dei farmaci.

Sono stati condotti ulteriori studi clinici per valutare possibili interazioni farmacocinetiche della topiramidina con altri farmaci. Le variazioni dei parametri Cmax e AUC risultanti dall’interazione sono riportate nella Tabella 2. Nella prima colonna è indicato il farmaco assunto in terapia concomitante. Nella seconda colonna sono descritte le variazioni nella concentrazione del farmaco assunto in terapia concomitante dopo l’aggiunta di topiramidina. Nella terza colonna (concentrazione di topiramidina) è indicato l’effetto dell’assunzione concomitante del farmaco sulla concentrazione di topiramidina.

Tabella 2

Riassunto dei risultati degli ulteriori studi clinici sull’interazione farmacocinetica dei farmaci.

Variazione percentuale del valore di Cmax nel plasma o dell'AUC rispetto alla monoterapia.

↔ – assenza di effetto su Cmax e AUC (non superiore al 15 % rispetto ai dati iniziali).

ND – non studiato.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bL'AUC della flunarizina è aumentata del 14 % nei pazienti che assumevano solo flunarizina. L'aumento dell'effetto potrebbe essere correlato al suo accumulo durante il raggiungimento delle concentrazioni di stato stazionario.

Caratteristiche di utilizzo.

Programma di prevenzione della gravidanza.

Il topiramato può causare gravi malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale quando somministrato a donne durante la gravidanza.

Alcuni dati indicano un aumento del rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti al topiramato in utero rispetto ai bambini non esposti a questo farmaco (vedere la sezione «Utilizzo in gravidanza o durante l’allattamento»).

Donne in età fertile

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, le donne in età fertile devono essere sottoposte a un test di gravidanza. La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi associati all’uso del topiramato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Utilizzo in gravidanza o durante l’allattamento»). Ciò include la necessità di consultare uno specialista se la donna prevede una gravidanza, al fine di discutere la transizione verso alternative terapeutiche prima di interrompere la contraccezione, nonché la necessità di rivolgersi immediatamente allo specialista se dovesse rimanere incinta o ritenere di poter essere incinta.

Ragazze di sesso femminile.

• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle ragazze in trattamento con topiramato comprendano l’importanza di consultare uno specialista al momento della menarca. A quel punto, alla paziente e ai genitori/tutori devono essere fornite informazioni complete sui rischi associati all’esposizione intrauterina al topiramato, nonché sulla necessità di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci non appena appropriato. Deve essere rivalutata la necessità di continuare la terapia con topiramato e devono essere considerate alternative terapeutiche.
• Sono disponibili materiali educativi per operatori sanitari e pazienti (o genitori/tutori) riguardo a queste misure.

In caso di necessità di sospensione rapida del topiramato, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» per ulteriori informazioni).

Come con altri farmaci antiepilettici, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento della frequenza delle crisi o l’insorgenza di nuovi tipi di crisi durante il trattamento con topiramato. Questi fenomeni possono essere conseguenza di un sovradosaggio, di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di farmaci antiepilettici assunti in associazione, di un aggravamento della malattia o di un effetto paradossale.

Una corretta idratazione è molto importante durante il trattamento con topiramato per ridurre il rischio di litiasi renale. L’assunzione di una quantità adeguata di liquidi prima e durante sforzi fisici o esposizione a temperature elevate può ridurre il rischio di reazioni avverse correlate al calore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Oligoidrosi.

Sono stati riportati casi di oligoidrosi (riduzione della sudorazione) associati all’uso di topiramato. La riduzione della sudorazione e l’ipertermia (aumento della temperatura corporea) possono verificarsi soprattutto in bambini piccoli esposti a temperature ambientali elevate.

Disturbi dell’umore/depressione.

Sono stati riportati aumenti della frequenza di disturbi dell’umore e depressione durante il trattamento con topiramato.

Suicidio/pensieri suicidi.

Sono stati riportati casi di pensieri suicidi e comportamenti suicidari in pazienti trattati con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. È noto che una meta-analisi di studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio correlato all’uso di topiramato.

Pertanto, si raccomanda di monitorare i segni di pensieri e comportamenti suicidari nei pazienti, con trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che li assistono) si deve raccomandare di consultare immediatamente il medico alla comparsa di pensieri o comportamenti suicidari.

Litiasi renale.

Alcuni pazienti, specialmente quelli predisposti alla litiasi renale, possono avere un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di sintomi ad essi correlati, come colica renale, dolore renale o dolore laterale. I fattori di rischio per lo sviluppo di litiasi renale includono precedenti episodi di calcoli renali, storia familiare di litiasi renale e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio può prevedere in modo sufficiente la comparsa di calcoli durante l’assunzione di topiramato. Inoltre, il rischio è ulteriormente aumentato nei pazienti che assumono farmaci concomitanti favorenti la litiasi renale.

Alterazioni della funzionalità renale.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min) poiché il clearnance plasmatico e renale del topiramato è ridotto in questi pazienti. Le raccomandazioni posologiche per i pazienti con nota compromissione della funzionalità renale sono riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Alterazioni della funzionalità epatica.

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità epatica a causa della possibile riduzione del clearnance del topiramato.

Miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso.

Durante l’uso di topiramato sono stati riportati casi di sindrome da miopia acuta associata a glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi includono una riduzione improvvisa dell’acuità visiva e/o dolore oculare. L’esame oftalmologico può rivelare miopia, riduzione della profondità della camera anteriore dell’occhio, iperemia (arrossamento degli occhi) e aumento della pressione intraoculare. Può inoltre verificarsi midriasi. Questa sindrome può essere associata a un essudato sottociliare che causa uno spostamento del cristallino e dell’iride, portando a un glaucoma secondario ad angolo chiuso. I sintomi si manifestano generalmente entro il primo mese di trattamento con topiramato. A differenza del glaucoma primario ad angolo aperto, raramente osservato in pazienti sotto i 40 anni, il glaucoma secondario ad angolo chiuso associato al topiramato è stato osservato sia nei bambini che negli adulti. Il trattamento prevede la sospensione immediata del topiramato e misure appropriate per ridurre la pressione intraoculare.

Un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi eziologia, se non trattato adeguatamente, può portare a complicazioni gravi, inclusa la perdita permanente della vista.

Si deve valutare attentamente la possibilità di somministrare topiramato a pazienti con disturbi visivi in anamnesi.

Difetti del campo visivo.

Nei pazienti trattati con topiramato sono stati osservati difetti del campo visivo indipendenti dall’aumento della pressione intraoculare. Durante gli studi clinici, la maggior parte di questi casi si è risolta in modo reversibile dopo l’interruzione del trattamento. In caso di comparsa di difetti visivi in qualsiasi momento durante la terapia, si deve considerare la necessità di sospendere il farmaco.

Acidosi metabolica.

Durante l’uso di topiramato può verificarsi un’acidosi metabolica ipercloremica, non associata a deficit di anioni (ossia una riduzione della concentrazione di bicarbonati nel plasma al di sotto dei valori normali in assenza di alcalosi respiratoria). La riduzione della concentrazione di bicarbonati nel siero è conseguenza dell’inibizione da parte del topiramato dell’anidrasi carbonica nei reni. Nella maggior parte dei casi, la riduzione della concentrazione di bicarbonati si verifica all’inizio del trattamento, anche se tale effetto può manifestarsi in qualsiasi momento durante la terapia con topiramato. Il grado di riduzione è generalmente lieve o moderato (in media di 4 mmol/l nei pazienti adulti alla dose di 100 mg al giorno e di circa 6 mg/kg/die nei bambini). In alcuni casi, nei pazienti si è osservata una riduzione della concentrazione al di sotto di 10 mmol/l. Alcune malattie o trattamenti che portano allo sviluppo di acidosi (ad es. malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica, assunzione di alcuni farmaci) possono rappresentare fattori aggiuntivi che potenziano l’effetto del topiramato sulla riduzione della concentrazione di bicarbonati.

L’acidosi metabolica cronica aumenta il rischio di formazione di calcoli renali e potenzialmente può portare all’insorgenza di osteopenia.

Nei bambini, l’acidosi metabolica cronica può causare un ritardo della crescita. Gli effetti del topiramato sulle complicanze legate al tessuto osseo non sono stati studiati sistematicamente né nei bambini né negli adulti.

In base alla patologia di base, durante il trattamento con topiramato si raccomanda di effettuare esami appropriati, inclusa la misurazione dei livelli di bicarbonati nel siero. In caso di sintomi o segni (ad es. respiro di Kussmaul, dispnea, anoressia, nausea, vomito, affaticamento eccessivo, tachicardia o aritmia) che indicano acidosi metabolica, si raccomanda di effettuare un dosaggio dei bicarbonati nel siero. In caso di insorgenza o peggioramento dell’acidosi metabolica, si raccomanda di ridurre la dose o sospendere il topiramato (riducendo gradualmente la dose).

Il topiramato deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi metabolica.

Disturbi cognitivi.

I disturbi cognitivi nell’epilessia sono multifattoriali e possono essere correlati alla causa sottostante, all’epilessia stessa o al trattamento antiepilettico. Letteratura riporta casi di peggioramento delle funzioni cognitive in adulti in trattamento con topiramato, che hanno richiesto una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Tuttavia, i dati disponibili sugli effetti del topiramato sulle funzioni cognitive nei bambini sono insufficienti e il legame richiede ulteriori studi.

Iperammoniemia ed encefalopatia.

Sono stati riportati casi di iperammoniemia con o senza encefalopatia durante il trattamento con topiramato (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di iperammoniemia con l’uso di topiramato è dose-dipendente. L’iperammoniemia è riportata più frequentemente quando il topiramato è somministrato in associazione con acido valproico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante monoterapia con topiramato o terapia aggiuntiva, si raccomanda di considerare l’encefalopatia da iperammoniemia e di dosare l’ammoniemia nel sangue.

Caratteristiche dietetiche. Se un paziente presenta una riduzione del peso corporeo durante il trattamento con topiramato, può essere raccomandata una dieta di supporto o un aumento dell’apporto calorico.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non è raccomandato per pazienti con deficit di lattasi, galattosemia o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Utilizzo in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza.

Rischio associato all’epilessia e all’uso di farmaci antiepilettici.

Le donne in età fertile, in particolare quelle che prevedono una gravidanza, e le donne incinte devono ricevere consulenza specialistica sui potenziali rischi per il feto derivanti sia dalle crisi convulsive sia dal trattamento antiepilettico. In previsione di una gravidanza, si deve rivedere la necessità del trattamento con farmaci antiepilettici. Le donne in trattamento con farmaci antiepilettici devono evitare l’interruzione improvvisa della terapia, poiché ciò potrebbe causare un peggioramento delle crisi con conseguenze gravi sia per la madre che per il feto. Ove possibile, si raccomanda la monoterapia, poiché il rischio di malformazioni congenite è maggiore con la terapia combinata.

Rischio associato all’uso di topiramato. Il topiramato ha dimostrato effetti teratogeni nei topi, nei ratti e nei conigli. Nei ratti, il topiramato attraversa la barriera placentare.

Negli esseri umani, il topiramato attraversa la placenta e concentrazioni simili sono riscontrabili nel sangue del cordone ombelicale e materno.

I dati clinici del registro gravidanze indicano che i neonati esposti al topiramato in utero come monoterapia presentano:

Gravi malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale

• un aumento del rischio di malformazioni congenite (in particolare labio-palatoschisi, ipospadia e anomalie di diversi sistemi organici) dovuto all’uso di topiramato durante il primo trimestre di gravidanza. I dati del North American Antiepileptic Drug Registry (NAAED) indicano una frequenza di malformazioni congenite quasi tripla (4,3%) rispetto al gruppo di controllo non esposto a farmaci antiepilettici (1,4%). I dati di uno studio osservazionale di popolazione condotto nei paesi scandinavi indicano un aumento di 2-3 volte della frequenza di gravi malformazioni congenite (fino al 9,5%) rispetto al gruppo di controllo non esposto a farmaci antiepilettici (3,0%). Inoltre, dati di altri studi indicano un aumento del rischio di effetti teratogeni con la terapia combinata rispetto alla monoterapia. Si riferisce che il rischio sia dose-dipendente; gli effetti sono stati osservati con tutte le dosi. Le donne che hanno assunto topiramato e hanno avuto un figlio con malformazioni congenite presentano un rischio aumentato di malformazioni congenite nelle successive gravidanze esposte al topiramato.
• un aumento della frequenza di neonati con basso peso alla nascita (<2500 grammi) rispetto al gruppo di controllo.
• un aumento della frequenza di ritardo della crescita intrauterina (SGA; definito come peso alla nascita inferiore al 10° percentile, corretto per età gestazionale e stratificato per sesso). Nel registro nordamericano delle gravidanze in corso di trattamento con farmaci antiepilettici, il rischio di SGA nei figli di donne in trattamento con topiramato era del 18% rispetto al 5% nei figli di donne senza epilessia non trattate con farmaci antiepilettici. Le conseguenze a lungo termine di SGA nei neonati non sono state stabilite.

Disturbi dello sviluppo neurologico

• I dati di due studi osservazionali di popolazione basati su un insieme quasi identico di dati nei paesi scandinavi indicano che la prevalenza di disturbi dello spettro autistico, ritardo mentale o sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) in circa 300 bambini le cui madri avevano l’epilessia e avevano usato topiramato durante la gravidanza era 2-3 volte superiore rispetto ai figli di madri con epilessia non trattate con farmaci antiepilettici durante la gravidanza. Un terzo studio osservazionale di coorte condotto negli Stati Uniti non ha rilevato un aumento della frequenza cumulativa di questi esiti fino all’età di 8 anni in circa 1000 bambini le cui madri avevano l’epilessia e avevano usato topiramato durante la gravidanza, rispetto ai figli di madri con epilessia non trattate con farmaci antiepilettici.

Prescrizione in caso di epilessia. Il topiramato è controindicato durante la gravidanza, salvo in assenza di un’alternativa terapeutica adeguata (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di utilizzo»).

• La donna in età fertile deve essere pienamente informata sui rischi dell’uso di topiramato durante la gravidanza e deve comprenderli. Ciò include la discussione sui rischi di un’epilessia non controllata per la gravidanza.
• Se una donna prevede una gravidanza, si devono compiere sforzi per passare a un trattamento alternativo adeguato prima di interrompere la contraccezione.
• Se una donna rimane incinta durante il trattamento con topiramato, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento con topiramato e considerare alternative terapeutiche.
• Se il topiramato viene utilizzato durante la gravidanza, la paziente deve essere indirizzata a uno specialista per esami e consulenza sulla gravidanza. Deve essere effettuato uno screening prenatale accurato.

Prescrizione per la prevenzione dell’emicrania. Il topiramato è controindicato per la prevenzione dell’emicrania nelle donne durante la gravidanza (vedere le sezioni «Caratteristiche di utilizzo», «Controindicazioni»).

Donne in età fertile

Il topiramato è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. L’unica eccezione sono le donne con epilessia per le quali non esiste un’alternativa adeguata, ma che prevedono una gravidanza e sono pienamente informate sui rischi associati all’assunzione di topiramato durante la gravidanza (vedere le sezioni «Caratteristiche di utilizzo», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Utilizzo in gravidanza o durante l’allattamento»).

Durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l’interruzione del topiramato, deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. spirale intrauterina) o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Caratteristiche di utilizzo» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le donne in età fertile devono considerare metodi terapeutici alternativi.

Prima di iniziare il trattamento con topiramato, alle donne in età fertile deve essere effettuato un test di gravidanza.

La paziente deve essere pienamente informata e comprendere i rischi associati all’uso di topiramato durante la gravidanza. Ciò include la necessità di consultare uno specialista se prevede una gravidanza e di rivolgersi immediatamente allo specialista se rimane incinta o ritiene di poter essere incinta mentre assume topiramato.

Per le donne con epilessia, si devono considerare anche i rischi di un’epilessia non controllata per la gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di utilizzo»).

Per le ragazze di sesso femminile, vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo».

Periodo di allattamento.

È noto che studi sugli animali hanno rilevato l’escrezione di topiramato nel latte materno. L’escrezione di topiramato nel latte materno umano non è stata studiata in studi controllati. Osservazioni limitate suggeriscono che il topiramato passi nel latte materno in quantità significative. Gli effetti osservati nei neonati/lattanti allattati includono diarrea, sonnolenza, irritabilità e aumento insufficiente del peso corporeo.

Poiché la maggior parte dei farmaci passa nel latte materno, si deve decidere se interrompere l’allattamento o l’assunzione del farmaco, considerando l’importanza del trattamento per la madre (vedere la sezione «Caratteristiche di utilizzo»).

Fertilità.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi del topiramato sulla fertilità. L’effetto del topiramato sulla fertilità nell’uomo non è stato stabilito.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il topiramato ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Il topiramato agisce sul sistema nervoso centrale e può causare sonnolenza, vertigini e altri sintomi simili. Può inoltre causare disturbi visivi e/o offuscamento della vista. Questi effetti indesiderati sono generalmente lievi o moderati, ma possono rappresentare un potenziale rischio per i pazienti che guidano veicoli o lavorano con macchinari, specialmente quando il paziente non ha ancora acquisito esperienza individuale con il farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato con la dose minima, aumentando gradualmente fino a raggiungere la dose efficace. La dose del farmaco e il ritmo di aumento devono essere adattati in base all'effetto terapeutico. Il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Il monitoraggio della concentrazione plasmatica di topiramato non è necessario per l'ottimizzazione del trattamento con questo farmaco. In rari casi, per ottenere un effetto clinico ottimale, la terapia concomitante di fenitoina e topiramato può richiedere un aggiustamento della dose di fenitoina. L'aggiunta o la sospensione di fenitoina o carbamazepina durante la terapia concomitante con topiramato può richiedere un aggiustamento della dose del farmaco.

I farmaci antiepilettici, compreso il topiramato, devono essere sospesi gradualmente per ridurre al minimo il rischio di insorgenza di crisi o aumento della frequenza delle crisi, indipendentemente dalla presenza di crisi o epilessia in anamnesi. Ridurre la dose giornaliera di 50-100 mg con intervallo settimanale negli adulti con epilessia e di 25-50 mg negli adulti che hanno ricevuto topiramato fino a 100 mg al giorno per la prevenzione dell'emicrania. Nei bambini, la sospensione del topiramato deve avvenire gradualmente nell'arco di 2-8 settimane.

Bambine e donne in età fertile.

Il trattamento con topiramato deve essere iniziato e controllato da un medico esperto nel trattamento dell'epilessia o dell'emicrania.

In bambine e donne in età fertile, devono essere considerate alternative terapeutiche. La necessità di trattamento con topiramato in questi gruppi di popolazione deve essere rivalutata almeno una volta all'anno (vedi sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'uso» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Epilessia.

Monoterapia.

Nella sospensione dei farmaci antiepilettici concomitanti al fine di passare alla monoterapia con topiramato, si deve considerare il possibile effetto di tale passaggio sulla frequenza delle crisi. Se per motivi di sicurezza non vi è necessità di una sospensione immediata dei farmaci antiepilettici concomitanti, si raccomanda una riduzione graduale della loro dose di circa un terzo della dose precedente nell'arco di 2 settimane. Dopo l'interruzione di farmaci con proprietà di induttori enzimatici coinvolti nel metabolismo dei farmaci, i livelli di topiramato aumentano. In tali situazioni, in caso di indicazioni cliniche, la dose di topiramato può essere ridotta.

Adulti. La dose deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento deve essere iniziato con 25 mg di topiramato assunti di notte per una settimana. Successivamente, la dose può essere aumentata di 25-50 mg con intervallo settimanale o bisettimanale, assumendola in due somministrazioni. Se il paziente non riesce ad adattarsi all'aumento della dose, si possono applicare aumenti più modesti o intervalli più lunghi tra gli aumenti.

La dose iniziale raccomandata del farmaco Topiramax in monoterapia negli adulti è compresa tra 100 mg e 200 mg al giorno, suddivisa in due assunzioni, mentre la dose massima raccomandata è di 500 mg al giorno. Alcuni pazienti con forme di epilessia refrattaria tollerano bene la monoterapia con Topiramax a una dose di 1000 mg al giorno. Tali raccomandazioni posologiche possono essere applicabili a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali.

Bambini dai 6 anni.

La dose per i bambini deve essere titolata in base alla risposta clinica. Il trattamento nei bambini dai 6 anni deve essere iniziato con 0,5-1 mg/kg di peso corporeo di topiramato assunto di notte durante la prima settimana. Successivamente, la dose può essere aumentata di 0,5-1 mg/kg di peso corporeo al giorno con intervallo settimanale o bisettimanale; la dose giornaliera può essere suddivisa in due assunzioni. Se il bambino non riesce ad adattarsi allo schema di aggiustamento della dose, si possono applicare aumenti più modesti o intervalli più lunghi tra gli aumenti.

La dose iniziale raccomandata del farmaco Topiramax in monoterapia nei bambini dai 6 anni è di 100 mg al giorno, in base alla risposta clinica (circa 2 mg/kg di peso corporeo al giorno per bambini dai 6 ai 16 anni). Se necessario l'uso di dosi inferiori, si devono considerare altri farmaci a base di topiramato che permettano tale posologia.

Terapia aggiuntiva nell'epilessia (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut).

Adulti. Il trattamento inizia con 25-50 mg di farmaco assunti di notte per una settimana. Sono stati riportati casi di utilizzo di dosi iniziali più basse, ma non sono stati studiati sistematicamente. Successivamente, con intervallo settimanale o bisettimanale, la dose può essere aumentata di 25-50 mg e suddivisa in due assunzioni. La scelta della dose deve basarsi sull'effetto terapeutico. In alcuni pazienti, l'effetto può essere ottenuto con una somministrazione giornaliera singola.

La dose efficace minima è di 200 mg. La dose di mantenimento è compresa tra 200 e 400 mg al giorno, da assumere in due assunzioni.

Le raccomandazioni posologiche sopra riportate possono essere applicabili a tutti i pazienti adulti, inclusi gli anziani, in assenza di malattie renali (vedi sezione «Precauzioni d'uso»).

Bambini dai 2 anni.

La dose giornaliera raccomandata del farmaco Topiramax per la terapia aggiuntiva è mediamente di 5-9 mg/kg di peso corporeo, suddivisa in due assunzioni. Il trattamento deve iniziare con un aggiustamento della dose assumendo 25 mg (o meno, in base a una posologia di 1-3 mg/kg di peso corporeo al giorno) di notte per una settimana. Successivamente, con intervallo settimanale o bisettimanale, la dose può essere aumentata di 1-3 mg/kg di peso corporeo al giorno, assumendola in due assunzioni fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico. La scelta della dose deve basarsi sull'effetto terapeutico. È noto che negli studi clinici si è dimostrata efficace una dose di 30 mg/kg di peso corporeo al giorno.

Emicrania.

Adulti.

Per la prevenzione delle crisi di emicrania negli adulti, la dose giornaliera raccomandata di topiramato è di 100 mg, suddivisa in due assunzioni. Si deve iniziare con 25 mg assunti la sera per una settimana. Successivamente, la dose deve essere aumentata di 25 mg al giorno con intervallo settimanale dopo ogni aumento. Si possono applicare aumenti più modesti o intervalli più lunghi se il paziente tollera male lo schema di aggiustamento della dose.

In alcuni pazienti, un risultato positivo si ottiene con una dose giornaliera di topiramato di 50 mg. È noto che negli studi clinici i pazienti hanno ricevuto dosi giornaliere di topiramato fino a 200 mg al giorno. Tale posologia può essere efficace per alcuni pazienti, ma si raccomanda di prescriverla con cautela per prevenire un aumento della frequenza degli effetti indesiderati. La scelta della dose deve basarsi sull'efficacia terapeutica.

Gruppi particolari di pazienti.

Disfunzione renale. Nei pazienti con alterata funzionalità renale (clearance della creatinina ≤ 70 ml/min) il topiramato deve essere somministrato con cautela poiché il clearance plasmatico e renale del topiramato in questi pazienti è ridotto. Tali pazienti necessitano di più tempo per raggiungere la stabilizzazione dopo ogni dose. Si raccomanda di utilizzare metà della dose iniziale e di mantenimento abituale.

Il topiramato viene eliminato dal plasma durante l'emodialisi. Ai pazienti con insufficienza renale terminale nei giorni di emodialisi si raccomanda di assumere una dose aggiuntiva di topiramato pari a circa metà della dose giornaliera. Tale dose aggiuntiva deve essere suddivisa in due assunzioni e somministrata prima dell'inizio e dopo la fine della procedura di emodialisi. La dose aggiuntiva può variare in base alle caratteristiche dell'apparecchiatura utilizzata per l'emodialisi.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave, il topiramato deve essere somministrato con cautela a causa del ridotto clearance del farmaco.

Pazienti anziani. Non è necessario un aggiustamento della dose per il trattamento dei pazienti anziani in assenza di alterazioni della funzionalità renale.

Bambini.

Monoterapia nell'epilessia. Da utilizzare nei bambini dai 6 anni.

Terapia aggiuntiva (crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria, crisi tonico-cloniche generalizzate primarie o crisi associate al sindrome di Lennox-Gastaut). Da utilizzare nei bambini dai 2 anni.

Emicrania. Il topiramato non è raccomandato per il trattamento o la prevenzione dell'emicrania nei bambini a causa della mancanza di dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio di topiramato.

Sintomi e segni di sovradosaggio: convulsioni, sonnolenza, disturbi del linguaggio e della vista, diplopia, alterazioni del pensiero, alterazioni della coordinazione, letargia, stordimento, ipotensione arteriosa, dolore addominale, agitazione, vertigini e depressione. Nella maggior parte dei casi le manifestazioni cliniche non sono state gravi, ma sono stati registrati casi letali dovuti a sovradosaggio con l'uso combinato di più farmaci, inclusi il topiramato.

Il sovradosaggio di topiramato può causare un grave acidosi metabolica (vedi «Precauzioni d'uso»).

Trattamento. In caso di sovradosaggio acuto di topiramato, se il tempo trascorso dall'assunzione è breve, è necessario lavare immediatamente lo stomaco o indurre il vomito. Studi in vitro hanno dimostrato che il carbone attivo adsorbe il topiramato. Se necessario, si raccomanda terapia sintomatica e un elevato apporto di liquidi. Un metodo efficace per l'eliminazione del topiramato dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni sono anoressia, riduzione dell'appetito, bradifrenia, depressione, disturbi del linguaggio espressivo, insonnia, disturbi della coordinazione motoria, difficoltà di concentrazione, capogiri, disartria, alterazione del gusto, ipoestesia, letargia, disturbi della memoria, nistagmo, parestesia, sonnolenza, tremore, diplopia, visione offuscata, diarrea, nausea, affaticamento, irritabilità e riduzione del peso corporeo.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000) e non noto (non può essere determinato dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – rinite faringea*.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: comune – anemia; non comune – eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia, trombocitopenia; raro – neutropenia*.

Disturbi del sistema immunitario: comune – ipersensibilità; non noto – angioedema allergico*.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – anoressia, riduzione dell'appetito; non comune – ipokaliemia, acidosi metabolica, aumento dell'appetito, polidipsia; raro – acidosi ipercloremica, iperammoniemia*, encefalopatia iperammoniemica*.

Disturbi psichiatrici: molto comune – depressione; comune – bradifrenia, insonnia, disturbi del linguaggio espressivo, ansia, confusione mentale, disorientamento, aggressività, alterazioni dell'umore, agitazione, sbalzi d'umore, umore depressivo, irritabilità, comportamento insolito; non comune – pensieri suicidi, tentativo di suicidio, allucinazioni, disturbi psicotici, allucinazioni uditive, allucinazioni visive, apatia, disturbi del linguaggio spontaneo, disturbi del sonno, labilità affettiva, riduzione della libido, irrequietezza, pianto, disfemia, umore euforico, paranoia, perseverazione, attacco di panico, piagnucolosità, disturbi della capacità di lettura, insonnia primaria, appiattimento dell'affetto emotivo, pensiero insolito, perdita della libido, indifferenza, disturbo intrasomniaco, distrazione, risveglio precoce, reazioni di panico, umore elevato; raro – mania, disturbi di tipo da panico, sensazione di disperazione*, ipomania.

Patologie del sistema nervoso: molto comune – capogiri, parestesie, sonnolenza; comune – difficoltà di concentrazione, disturbi della memoria, amnesia, disturbi cognitivi, alterazioni della funzione mentale, disturbi delle funzioni psicomotorie, convulsioni, disturbi della coordinazione, tremore, letargia, ipoestesia, nistagmo, disgeusia, alterazione dell'equilibrio, disartria, tremore intenzionale, sedazione; non comune – depressione della coscienza, grande attacco epilettico, deficit del campo visivo, crisi parziali complesse, disturbi del linguaggio, iperattività psicomotoria, sincope, disturbi sensoriali, salivazione, ipersonnia, afasia, ripetizione del linguaggio, ipocinesia, discinesia, capogiri posturali, scarsa qualità del sonno, sensazione di bruciore, alterazioni della sensibilità, parosmia, sindrome cerebellare, disestesia, ipogeusia, stordimento, maldestrezza, aura, ageusia, disgrafia, disfasia, neuropatia periferica, presincope, distonia, sensazione di formicolio; raro – aprassia, disturbi del ritmo circadiano del sonno, iperestesia, iposmia, anosmia, tremore essenziale, akinèsia, mancanza di reazione agli stimoli.

Patologie dell'occhio: comune – diplopia, annebbiamento della vista, disturbi visivi; non comune – riduzione dell'acuità visiva, scotoma, miopia acuta*, sensazioni insolite agli occhi*, secchezza oculare, fotofobia, blefarospasmo, aumento della lacrimazione, fotopsia, midriasi, presbiopia; raro – cecità monolaterale, cecità transitoria, glaucoma, disturbi dell'accomodazione, alterata percezione visiva della profondità, scotoma lampeggiante, edema delle palpebre*, cecità notturna, ambliopia; non noto – glaucoma ad angolo chiuso*, maculopatia*, disturbi del movimento oculare*, edema della congiuntiva*, uveite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: comune – vertigini, tinnito, dolore all'orecchio; non comune – sordità, sordità monolaterale, sordità neurosensoriale, sensazione di disagio all'orecchio, disturbi dell'udito.

Patologie cardiache: non comune – bradicardia, bradicardia sinusale, palpitazioni.

Patologie vascolari: non comune – vampate di calore, ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica, ipertermia; raro – fenomeno di Raynaud.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: comune – dispnea, epistassi, congestione nasale, rinorrea, tosse*; non comune – dispnea sotto sforzo, ipersecrezione sinusale paranasale, disfonia.

Patologie gastrointestinali: molto comune – nausea, diarrea; comune – vomito, stitichezza, dolore nell'area superiore dell'addome, dispepsia, dolore addominale, secchezza della bocca, sensazione di disagio gastrico, parestesia della mucosa orale, gastrite, disagio addominale; non comune – pancreatite, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore nell'area inferiore dell'addome, ipoestesia della mucosa orale, sanguinamento gengivale, distensione addominale, sensazione di disagio nell'epigastrio, dolore addominale alla palpazione, ipersecrezione salivare, dolore orale, alito cattivo, glossodinia.

Patologie epatobiliari: raro – epatite, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – alopecia, prurito, eruzione cutanea; non comune – anidrosi, ipoestesia del viso, orticaria, eritema, prurito generalizzato, eruzioni maculari, decolorazione della pelle, dermatite allergica, edema del viso; raro – sindrome di Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, odore insolito della pelle, edema periorbitale*, orticaria localizzata; non noto – necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – artralgia, spasmi muscolari, mialgia, scatti muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico al torace; non comune – gonfiore delle articolazioni*, rigidità muscoloscheletrica, dolore al fianco, affaticamento muscolare; raro – sensazione di disagio agli arti*.

Patologie del sistema urinario: comune – disuria, nefrolitiasi, minzione frequente (polachiuria), nefrocalcinosi*; non comune – calcoli urinari, ematuria, incontinenza urinaria, incontinenza, impulso minzionale, colica renale, dolore renale; raro – calcoli nelle vie urinarie, acidosi tubulare renale*.

Patologie del sistema riproduttivo: non comune – disfunzione erettile, disfunzione sessuale.

Disturbi generali: molto comune – affaticamento eccessivo; comune – piressia, astenia, irritabilità, disturbi della deambulazione, sensazioni insolite, malessere; non comune – ipertermia, sensazione di sete, stato simil-influenzale*, letargia, freddolosità, sensazione di ebbrezza, sensazione di ansia; raro – edema del viso.

Esami diagnostici: molto comune – riduzione del peso corporeo; comune – aumento del peso corporeo*; non comune – presenza di cristalli nelle urine, risultato anomalo del test della marcia in tandem, riduzione del numero di leucociti, aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro – riduzione dei livelli di bicarbonato nel sangue.

Comportamento sociale: raro – incapacità di apprendimento.

*Effetti indesiderati osservati nel periodo post-marketing (segnalazioni spontanee). La loro frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Malformazioni congenite e ritardo della crescita fetale (vedere le sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Caratteristiche del profilo di sicurezza nei bambini.

Effetti indesiderati osservati nei bambini con frequenza ≥ 2 volte superiore rispetto agli adulti negli studi controllati in doppio cieco: riduzione dell'appetito, aumento dell'appetito, acidosi ipercloremica, ipokaliemia, disturbi del comportamento, aggressività, apatia, insonnia primaria, pensieri suicidi, difficoltà di concentrazione, letargia, disturbi del ritmo circadiano del sonno, scarsa qualità del sonno, aumento della lacrimazione, bradicardia sinusale, sensazioni insolite, disturbi della deambulazione.

Effetti indesiderati osservati esclusivamente nei bambini negli studi controllati in doppio cieco: eosinofilia, iperattività psicomotoria, vertigini, vomito, ipertermia, piressia e incapacità di apprendimento.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

Topiramax 25: 10 compresse in blister; 1 o 3 blister in confezione cartonata.

Topiramax 100: 10 compresse in blister; 1 o 3 blister in confezione cartonata.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.r.l. «Farmastart», Ucraina.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 03124, Kiev, viale Vatslava Havela, 8.

In caso di effetti indesiderati o domande riguardo alla sicurezza del medicinale, si prega di contattare il dipartimento di farmacovigilanza della società «ASINO UCRAINA» all'indirizzo: viale Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, tel/fax: +38 044 281 2333.