Topamax 25: información detallada

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TOPIROMAX 25 (TOPIROMAX 25) TOPIROMAX 100 (TOPIROMAX 100)

Composición:

Principio activo: topiramato;

1 tableta contiene 25 mg o 100 mg de topiramato;

Excipientes: celulosa microcristalina; lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado; almidón glicolato sódico (tipo A); copovidona; talco; dióxido de silicio coloidal anhidro; estearato de magnesio;

revestimiento de película Opadry II White (Topiramax 25): polietilenglicol, alcohol polivinílico, talco, dióxido de titanio (E 171);

revestimiento de película Opadry II Yellow (Topiramax 100): alcohol polivinílico, polietilenglicol, amarillo quinoleína (E 104), talco, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales:

Tabletas de 25 mg: tabletas recubiertas con película de color blanco, de superficie biconvexa, forma redonda;

Tabletas de 100 mg: tabletas recubiertas con película de color amarillo, de superficie biconvexa, forma redonda.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Otros agentes antiepilépticos. Topiramato. Código ATC N03A X11.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Topiramato pertenece a la clase de monosacáridos sustituidos con sulfamato. El mecanismo exacto de la acción anticonvulsivante y profiláctica contra la migraña del topiramato no se conoce. Se han identificado tres propiedades farmacológicas del topiramato que podrían estar relacionadas con su eficacia antiepiléptica. El topiramato bloquea los canales de sodio y suprime la aparición de potenciales de acción repetidos durante la despolarización prolongada de la membrana neuronal. El topiramato aumenta la frecuencia de activación de los receptores GABA_A por el ácido γ-aminobutírico (GABA), así como incrementa la capacidad del GABA para inducir el flujo de iones cloruro hacia los neuronas, lo que indica la propiedad del topiramato de potenciar la actividad de este neurotransmisor inhibitorio. Este efecto no es bloqueado por el flumazenilo, antagonista de benzodiazepinas. Además, el topiramato no prolonga el tiempo de apertura de los canales iónicos, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos, que modulan los receptores GABA_A.

El topiramato puede modular el subtipo de receptores GABA_A insensible a benzodiazepinas debido a las diferencias significativas en las propiedades antiepilépticas entre el topiramato y las benzodiazepinas. El topiramato interfiere con la capacidad del caína para activar el subtipo de receptores glutamatérgicos caína/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico), pero no tiene un efecto claro sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) dentro del subtipo de receptores NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la dosis a concentraciones del fármaco en plasma entre 1 μmol y 200 μmol, con actividad mínima entre 1 μmol y 10 μmol. Además, el topiramato inhibe la actividad de algunas isoformas de la anhidrasa carbónica. Sin embargo, en intensidad, este efecto farmacológico del topiramato es considerablemente menor que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, por lo que esta actividad no se considera un componente principal de su eficacia antiepiléptica.

Farmacocinética.

El perfil farmacocinético del topiramato, en comparación con otros fármacos antiepilépticos, se caracteriza por un período prolongado de semivida en plasma, farmacocinética lineal, aclaramiento predominantemente renal, ausencia de unión significativa a proteínas plasmáticas y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes. El topiramato no es un potente inductor de enzimas que metabolizan fármacos, puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos y no requiere monitoreo de la concentración plasmática de topiramato. Se sabe que estudios clínicos no han demostrado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o las reacciones adversas.

Absorción. El topiramato se absorbe rápida y eficazmente. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato a voluntarios sanos, la concentración máxima media en plasma (C_max) de 1,5 μg/ml se alcanza entre 2 y 3 horas (T_max). Tras la administración oral de topiramato marcado radiactivamente y la evaluación de la radioactividad en la orina, se determinó que el nivel medio de absorción de una dosis oral de 100 mg de topiramato-¹⁴C es al menos del 81 %. Los alimentos no tienen un efecto clínicamente importante sobre la biodisponibilidad del topiramato.

Reparto. El topiramato se une a las proteínas plasmáticas en un 13-17 %. Se ha demostrado que el sitio con baja capacidad de unión al topiramato en los eritrocitos alcanza la saturación a concentraciones plasmáticas superiores a 4 μg/ml. El volumen de distribución varía inversamente proporcional a la dosis. Tras una dosis única de 100 a 1200 mg, el valor medio del volumen de distribución aparente oscila entre 0,80 y 0,55 l/kg. La magnitud del volumen de distribución depende del sexo: en mujeres es aproximadamente el 50 % de los valores observados en hombres, lo que se relaciona con el mayor contenido de tejido adiposo en el organismo femenino; esta diferencia no es clínicamente importante.

Metabolismo. Se sabe que en voluntarios sanos el topiramato no se metaboliza significativamente (~20 %). Sin embargo, en pacientes que reciben terapia concomitante con fármacos antiepilépticos con propiedades conocidas de inducción enzimática, el metabolismo del topiramato aumenta hasta el 50 %. Se han aislado e identificado seis metabolitos del topiramato en plasma, orina y heces humanas, formados mediante hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada uno de estos metabolitos representa menos del 3 % de la radioactividad total en orina tras la administración de topiramato-¹⁴C. Los estudios de dos metabolitos que conservan la mayor parte de la estructura del topiramato mostraron que tienen escasa o nula actividad anticonvulsivante.

Eliminación. La vía principal de eliminación del topiramato sin cambios (al menos el 81 % de la dosis) y sus metabolitos en humanos es renal. Aproximadamente el 66 % de la dosis de topiramato-¹⁴C se excreta sin cambios en orina durante 4 días. Tras la administración de 50 mg y 100 mg de topiramato dos veces al día, el aclaramiento renal medio es de aproximadamente 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente, lo que indica la reabsorción tubular del topiramato en los riñones. Estos datos concuerdan con estudios en ratas a las que se administró topiramato junto con probenecid, observándose un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. Tras la administración oral, el aclaramiento plasmático del fármaco es de 20-30 ml/min.

Linealidad. El topiramato presenta una baja variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas, por lo que sus propiedades farmacocinéticas son predecibles. La farmacocinética del topiramato es lineal, el aclaramiento plasmático permanece constante y el área bajo la curva concentración-tiempo aumenta proporcionalmente a la dosis tras la administración de dosis entre 100 mg y 400 mg a voluntarios sanos. En pacientes con función renal normal, la concentración en estado de equilibrio se alcanza en 4-8 días. El valor de C_max tras la administración oral repetida de 100 mg de topiramato dos veces al día en voluntarios sanos es de 6,76 μg/ml. Tras la administración repetida de dosis de 50 y 100 mg dos veces al día, el período medio de semivida del topiramato en plasma es de aproximadamente 21 horas.

Uso concomitante con otros medicamentos antiepilépticos. La administración repetida de topiramato en dosis de 100 a 400 mg dos veces al día simultáneamente con fenitoína o carbamazepina muestra un aumento proporcional a la dosis de la concentración plasmática de topiramato.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteraciones renales moderadas y graves, el aclaramiento plasmático y renal del topiramato se reduce (CL_CR ≤ 70 ml/min). Como consecuencia, para una dosis dada, se esperan concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio más altas en pacientes con alteración renal en comparación con pacientes con función renal normal. A los pacientes con alteración renal conocida puede requerírseles más tiempo para alcanzar las concentraciones en estado de equilibrio tras cada dosis. A los pacientes con alteraciones renales moderadas y graves se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual. El topiramato se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis. Un período prolongado de hemodiálisis puede provocar una disminución de la concentración de topiramato por debajo del nivel necesario para mantener el efecto anticonvulsivante. Para evitar reducciones rápidas en la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional. Al ajustar la dosis, se debe considerar: 1) la duración del período de diálisis; 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis utilizado; 3) el valor del aclaramiento renal del topiramato en el paciente sometido a diálisis.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado a grave, el aclaramiento del topiramato se reduce en promedio hasta un 26 %. Por lo tanto, el topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes de edad avanzada. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad renal, el aclaramiento plasmático del topiramato no cambia.

Farmacocinética en niños menores de 12 años.

Las propiedades farmacocinéticas del topiramato en niños, al igual que en adultos, estudiadas en terapia adicional, muestran un comportamiento lineal con aclaramiento independiente de la dosis y niveles plasmáticos estables que aumentan proporcionalmente a la dosis. Sin embargo, los niños tienen un aclaramiento más alto y un período de semivida más corto. Por lo tanto, los niveles plasmáticos de topiramato para las mismas dosis en miligramos por kilogramo de peso corporal pueden ser más bajos en niños que en adultos. Al igual que en adultos, los medicamentos antiepilépticos que inducen enzimas hepáticas reducen los niveles estables de topiramato en plasma.

Características clínicas.

Indicaciones.

Monoterapia para el tratamiento de adultos y niños a partir de 6 años con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria, y con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.
Terapia adyuvante para el tratamiento de adultos y niños a partir de 2 años con crisis epileptiformes parciales con o sin generalización secundaria, o con crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, así como para el tratamiento de crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut.
Profilaxis de los ataques de migraña en adultos tras una evaluación cuidadosa de las opciones de tratamiento alternativo.

Topiramato no está indicado para el tratamiento de estados agudos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento.

Profilaxis de la migraña:

durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Epilepsia:

durante el embarazo, si no existe un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces. La única excepción son aquellas mujeres para las que no exista una alternativa adecuada, pero que planeen un embarazo y estén completamente informadas sobre los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo.

Efecto del topiramato sobre otros medicamentos antiepilépticos.

La administración concomitante de topiramato con otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no influye significativamente en sus concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio, excepto en algunos pacientes en los que la administración conjunta de topiramato y fenitoína puede provocar un aumento de la concentración plasmática de fenitoína. Esto podría estar relacionado con la inhibición de una isoforma polimórfica específica de la enzima (CYP2C19). En todo paciente que reciba fenitoína y presente signos o síntomas clínicos de intoxicación, se debe controlar el nivel plasmático de fenitoína.

Estudios de interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia han demostrado que la adición de topiramato al lamotrigino no afecta al parámetro de concentración plasmática en estado de equilibrio del lamotrigino con dosis de topiramato entre 100 y 400 mg/día. Además, no se observaron cambios en los parámetros de concentración plasmática en estado de equilibrio del topiramato durante o tras la interrupción del tratamiento con lamotrigino (dosis media: 327 mg/día).

El topiramato inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otras sustancias metabolizadas por esta enzima (por ejemplo, diazepam, imipramina, moclobemida, proguanil, omeprazol).

Efecto de otros medicamentos antiepilépticos sobre el medicamento Topiramato.

La fenitoína y la carbamazepina reducen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La adición (o retirada) de fenitoína o carbamazepina al tratamiento con topiramato puede requerir ajustes de la dosis de este último. La dosis debe ajustarse según la consecución del efecto terapéutico deseado.

La adición (o retirada) de ácido valproico no provoca cambios terapéuticamente significativos en la concentración plasmática de topiramato y, por tanto, no requiere ajuste de la dosis de topiramato.

No se ha estudiado el efecto del fenobarbital y la primidona sobre la concentración de topiramato.

Tabla 1.

FAE añadido	Concentración del FAE	Concentración de topiramato
Fenitoína	↔**	↓
Carbamazepina	↔	↓
Ácido valproico	↔	↔
Lamotrigina	↔	↔
Fenobarbital	↔	ND
Primidona	↔	ND

↔ = ausencia de efecto (cambio ≤ 15 %);

** = aumento de la concentración en algunos pacientes;

= disminución de la concentración en plasma;

ND = no estudiado;

PAE = preparación antiepiléptica.

Otras interacciones medicamentosas.

Digoxina. Se sabe que durante estudios con dosis única, el área bajo la curva de concentración-tiempo de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12 % cuando se administró topiramato simultáneamente. La relevancia clínica de esta observación no está clara. Al prescribir o suspender topiramato en pacientes que toman digoxina, es necesario prestar especial atención al monitoreo regular de la concentración sérica de digoxina.

Agentes que deprimen el sistema nervioso central (SNC). No se han estudiado las consecuencias del uso simultáneo de topiramato con alcohol u otras sustancias que deprimen la función del SNC. No se recomienda tomar topiramato simultáneamente con alcohol ni con medicamentos que causen depresión del SNC.

Preparaciones de hipérico (Hypericum perforatum). Existe la posibilidad de riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de topiramato y, por consiguiente, de reducción de su eficacia cuando se administra simultáneamente con preparaciones de hipérico. Sin embargo, no se han realizado estudios clínicos sobre esta interacción potencial.

Anticonceptivos hormonales sistémicos. La relevancia clínica de los cambios observados es desconocida. En pacientes que toman anticonceptivos hormonales sistémicos junto con el medicamento Topiramax, debe considerarse la posibilidad de una disminución de la eficacia anticonceptiva y de sangrado intermenstrual aumentado. Se debe pedir a las pacientes que informen sobre cualquier cambio en el patrón de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede disminuir incluso en ausencia de sangrado intermenstrual. A las mujeres que usan anticonceptivos hormonales sistémicos se les debe recomendar usar también un método anticonceptivo de barrera.

Medicamentos con litio. Se sabe que en voluntarios sanos se observó una disminución (hasta un 18 %) del AUC del litio durante la administración simultánea de topiramato a una dosis de 200 mg por día. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio permaneció sin cambios durante el tratamiento simultáneo con topiramato a dosis de 200 mg por día, mientras que con dosis de topiramato de 600 mg por día se observó un aumento del AUC del litio hasta un 26 %. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de litio durante la administración concomitante con topiramato.

Risperidona. Se sabe que estudios de interacción realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y con dosis múltiples en pacientes con trastorno bipolar mostraron resultados similares. Durante la administración simultánea de topiramato en dosis crecientes de 100, 250 y 400 mg por día, se observó una disminución del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de risperidona, administrada a dosis de 1-6 mg por día, de hasta un 16 % y un 33 % para dosis de 250 y 400 mg de topiramato por día, respectivamente. Sin embargo, las diferencias en el AUC para los metabolitos activos totales al administrar solo risperidona o en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron cambios mínimos en la farmacocinética de los metabolitos activos (risperidona + 9-hidroxirisperidona), y no se observaron cambios respecto a la 9-hidroxirisperidona. Tampoco se observaron cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de los metabolitos activos de risperidona ni de topiramato. Tras añadir topiramato (250-400 mg por día) al tratamiento con risperidona (1-6 mg por día), se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas en comparación con el período de tratamiento antes de añadir topiramato (90 % y 54 %, respectivamente). Las reacciones adversas más frecuentes tras añadir topiramato al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia, parestesias y náuseas.

Hidroclorotiazida. Se sabe que en un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de concentraciones en estado estacionario de hidroclorotiazida (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) durante monoterapia y administración simultánea. Los resultados del estudio mostraron que al tomar simultáneamente topiramato e hidroclorotiazida, los parámetros Cmax y AUC del topiramato aumentaron un 27 % y un 29 %, respectivamente. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida. La prescripción de hidroclorotiazida a pacientes que toman topiramato podría requerir ajuste de la dosis de topiramato. Los parámetros farmacocinéticos de hidroclorotiazida no sufrieron cambios significativos durante la terapia concomitante con topiramato. El estudio mostró una disminución del nivel de potasio en suero con la administración de topiramato o hidroclorotiazida, siendo más marcada cuando ambos se administran en combinación.

Metformina.

En un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de concentraciones en estado estacionario de metformina y topiramato en plasma durante monoterapia con metformina y administración simultánea de metformina y topiramato. Los resultados mostraron que los valores medios de Cmax y AUC0-12h de metformina aumentaron un 18 % y un 25 %, respectivamente, mientras que el valor medio de CL/F disminuyó un 20 % al administrar metformina simultáneamente con topiramato. El topiramato no afectó el tmax de la metformina. La relevancia clínica del efecto del topiramato sobre la farmacocinética de la metformina es desconocida. Al administrar por vía oral, el aclaramiento de topiramato del plasma disminuye al administrarse simultáneamente con metformina. El grado de cambio en el aclaramiento es desconocido. La relevancia clínica del efecto de la metformina sobre la farmacocinética del topiramato es desconocida.

En casos de prescripción o suspensión de topiramato en pacientes tratados con metformina, se debe controlar regularmente su estado diabético.

Pioglitazona.

En un estudio de interacción en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética de concentraciones en estado estacionario de topiramato y pioglitazona en plasma durante monoterapia con pioglitazona y administración simultánea de pioglitazona y topiramato. Se observó una disminución del AUCτ,ss de pioglitazona del 15 % sin cambios en Cmax,ss. El resultado no es estadísticamente significativo. Además, se observó una disminución del Cmax,ss y del AUCτ,ss del metabolito hidroxilado activo en un 13 % y un 16 %, respectivamente, y una disminución del Cmax,ss y del AUCτ,ss del metabolito cetónico activo en un 60 %. La relevancia clínica de estos resultados no está establecida. Al prescribir simultáneamente topiramato y pioglitazona a pacientes, debe controlarse regularmente su estado diabético.

Glibenclamida. En un estudio de interacción en pacientes con diabetes tipo II se evaluó la farmacocinética de concentraciones en estado estacionario de glibenclamida a una dosis de 5 mg por día durante monoterapia y administración simultánea con topiramato a una dosis de 150 mg por día. Se observó una disminución del AUC24 de glibenclamida del 25 % al administrarla simultáneamente con topiramato. El efecto sistémico de los metabolitos activos 4-trans-hidroxiglibenclamida (M1) y 3-cis-hidroxiglibenclamida (M2) disminuyó un 13 % y un 15 %, respectivamente. El tratamiento concomitante con glibenclamida no afectó las concentraciones en estado estacionario de topiramato.

Al prescribir simultáneamente topiramato y glibenclamida, debe controlarse regularmente el estado diabético de los pacientes.

Otras interacciones.

Medicamentos que favorecen el desarrollo de nefrolitiasis.

La administración simultánea de topiramato y otros medicamentos que favorecen la aparición de nefrolitiasis puede aumentar el riesgo de formación de cálculos renales. Durante el tratamiento con topiramato, debe evitarse el uso de estos medicamentos, ya que pueden provocar cambios fisiológicos que conducen a nefrolitiasis.

Ácido valproico. La administración simultánea de topiramato junto con ácido valproico provocó hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que toleraban bien la monoterapia con estos medicamentos. En la mayoría de los casos, los síntomas desaparecieron tras la suspensión de uno de los medicamentos. Este efecto adverso no está relacionado con una interacción farmacocinética.

Se han notificado casos de hipotermia, definida como una disminución involuntaria de la temperatura corporal a < 35 °C, asociada con la administración simultánea de ácido valproico y topiramato, tanto con hiperamonemia como sin ella. Esta reacción adversa en pacientes que toman topiramato y ácido valproico simultáneamente puede presentarse tanto al inicio del tratamiento con topiramato como tras un aumento de la dosis diaria.

Warfarina. Se han notificado casos de disminución del tiempo de protrombina/razón normalizada internacional (TP/INR) en pacientes que recibieron topiramato en combinación con warfarina. Por lo tanto, el INR debe controlarse cuidadosamente en pacientes que reciben simultáneamente topiramato y warfarina.

Estudios adicionales de interacción farmacocinética de medicamentos.

Se han realizado estudios clínicos adicionales para evaluar posibles variantes de interacción farmacocinética entre topiramato y otros medicamentos. Los cambios en los parámetros Cmax y AUC como resultado de la interacción se indican en la tabla 2. En la primera columna se indica el medicamento administrado durante la terapia concomitante. En la segunda columna se describe el cambio en la concentración del medicamento administrado durante la terapia concomitante al añadir topiramato. En la tercera columna (concentración de topiramato) se indica el efecto de la administración concomitante del medicamento sobre la concentración de topiramato.

Tabla 2

Resumen de los resultados de estudios clínicos adicionales sobre interacciones farmacocinéticas de medicamentos.

Medicamento añadido	Concentración del medicamento añadido	Concentración de topiramato
Amitriptilina	↔ 20 % de aumento en Cmax y AUC del metabolito nortriptilina	ND
Dihidroergotamina (vía oral y subcutánea)	↔	↔
Haloperidol	↔ 31 % de aumento en AUC del metabolito	ND
Propranolol	↔ 17 % de aumento en Cmax del 4-OH propranolol (topiramato 50 mg cada 12 horas)	9 % y 16 % de aumento en Cmax y 9 % y 17 % de aumento en AUC (propranolol 40 mg y 80 mg cada 12 horas, respectivamente)
Sumatriptán (vía oral y subcutánea)	↔	ND
Pizotifeno	↔	↔
Diltiazem	25 % de disminución en AUC de diltiazem y 18 % de disminución en DEA, y ↔ para DEM*	20 % de aumento en AUC
Venlafaxina	↔	↔
Flunarizina	16 % de aumento en AUC (topiramato 50 mg cada 12 horas)b	↔

Variación porcentual del valor de Cmax en plasma o AUC en comparación con la monoterapia.

↔ – ausencia de influencia sobre Cmax y AUC (no más del 15 % respecto a los valores iniciales).

ND – no estudiado.

*DEA – desacetildiltiazem, DEM – N-dimetildiltiazem.

bAUC de flunarizina aumentó un 14 % en pacientes que tomaban solo flunarizina. El aumento del efecto podría estar relacionado con su acumulación durante el alcance de concentraciones en estado de equilibrio.

Características de uso.

Programa de prevención del embarazo.

Topiramato puede causar malformaciones congénitas graves y retraso del crecimiento fetal cuando se administra a mujeres durante el embarazo.

Algunos datos indican un mayor riesgo de trastornos del desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos intraúteramente a topiramato, en comparación con niños no expuestos a este medicamento (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe realizar una prueba de embarazo a las mujeres en edad fértil. La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Esto incluye la necesidad de consultar con un especialista si la mujer planea quedar embarazada, para discutir la transición a métodos alternativos de tratamiento antes de dejar la anticoncepción, así como la necesidad de acudir inmediatamente al especialista si queda embarazada o cree que podría estarlo.

Niñas.

El médico que prescribe el medicamento debe asegurarse de que los padres/tutores de niñas que toman topiramato comprendan la necesidad de consultar a un especialista tras la menarquia. En ese momento, a la paciente y a sus padres/tutores se les debe proporcionar información completa sobre los riesgos asociados con la exposición intraúterina al topiramato, así como sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos de alta eficacia tan pronto como sea apropiado. Debe reevaluarse la necesidad de continuar el tratamiento con topiramato y considerarse alternativas terapéuticas.
Existen materiales educativos disponibles para profesionales sanitarios y pacientes (o padres/tutores) sobre estas medidas.

En caso de necesidad de suspensión rápida de topiramato, se recomienda la supervisión clínica del paciente (ver sección «Posología y forma de administración» para información adicional).

Como con otros medicamentos antiepilépticos, en algunos pacientes puede observarse un aumento en la frecuencia de crisis o la aparición de nuevos tipos de crisis durante el tratamiento con topiramato. Estos fenómenos pueden deberse a sobredosis, disminución de las concentraciones plasmáticas de antiepilépticos coadministrados, progresión de la enfermedad o un efecto paradójico.

Una hidratación adecuada es muy importante durante el tratamiento con topiramato para reducir el riesgo de litiasis renal. El consumo suficiente de líquidos antes y durante el ejercicio físico o la exposición a temperaturas elevadas puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la temperatura (ver sección «Reacciones adversas»).

Oligohidrosis.

Se han notificado casos de oligohidrosis (disminución de la sudoración) asociados al uso de topiramato. La disminución de la sudoración y la hipertemia (aumento de la temperatura corporal) pueden ocurrir principalmente en niños pequeños expuestos a temperaturas ambientales elevadas.

Alteraciones del estado de ánimo/depresión.

Se han notificado un aumento en la frecuencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión durante el tratamiento con topiramato.

Suicidio/ideas suicidas.

Se han notificado casos de aparición de ideas suicidas y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Se sabe que un metanálisis de estudios controlados con placebo de medicamentos antiepilépticos mostró un pequeño aumento en el riesgo de ideas y comportamientos suicidas. El mecanismo de este fenómeno no se conoce, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo asociado al uso de topiramato.

Por lo tanto, se recomienda vigilar signos de ideas y comportamientos suicidas en los pacientes y proporcionar tratamiento adecuado. Los pacientes (y quienes los cuidan) deben consultar al médico ante la primera aparición de ideas o comportamientos suicidas.

Litiasis renal.

Algunos pacientes, especialmente aquellos con predisposición a litiasis renal, pueden tener un mayor riesgo de formación de cálculos renales y de presentar síntomas relacionados, como cólico renal, dolor renal o dolor lateral. Los factores de riesgo para litiasis renal incluyen antecedentes de formación de cálculos, litiasis renal en la historia familiar y hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir adecuadamente la aparición de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, el riesgo aumenta adicionalmente en pacientes que toman medicamentos concomitantes que favorecen la litiasis renal.

Alteraciones de la función renal.

Se debe tener precaución al administrar topiramato a pacientes con alteraciones de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min) debido a que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Las recomendaciones de dosificación para pacientes con alteración conocida de la función renal se indican en la sección «Posología y forma de administración».

Alteraciones de la función hepática.

Se debe tener precaución al administrar topiramato a pacientes con alteraciones de la función hepática debido a la posible disminución del aclaramiento del topiramato.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado.

Con el uso de topiramato se han notificado casos de síndrome de miopía aguda asociado con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen disminución brusca de la agudeza visual y/o dolor ocular. El examen oftalmológico puede revelar miopía, disminución de la profundidad de la cámara anterior del ojo, hiperemia (enrojecimiento ocular) y presión intraocular elevada. También puede observarse midriasis. Este síndrome puede estar relacionado con un derrame supraciliar que provoca un desplazamiento del cristalino y del iris, desarrollándose un glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas generalmente aparecen durante el primer mes de tratamiento con topiramato. A diferencia del glaucoma primario de ángulo abierto, raramente observado en pacientes menores de 40 años, el glaucoma secundario de ángulo cerrado asociado con topiramato se ha observado tanto en niños como en adultos. El tratamiento incluye la suspensión inmediata de topiramato y medidas adecuadas para reducir la presión intraocular.

Un aumento de la presión intraocular de cualquier etiología, sin tratamiento adecuado, puede provocar complicaciones graves, incluyendo pérdida permanente de la visión.

Debe evaluarse cuidadosamente si se puede administrar topiramato a pacientes con antecedentes de alteraciones visuales.

Defectos del campo visual.

En pacientes que recibieron tratamiento con topiramato se han observado defectos del campo visual no relacionados con aumento de la presión intraocular. Se ha notificado que en la mayoría de los casos durante los estudios clínicos, estos defectos fueron reversibles y desaparecieron tras la interrupción del tratamiento. Si aparecen defectos visuales en cualquier momento durante la terapia, debe considerarse la necesidad de suspender el medicamento.

Acidosis metabólica.

Con el uso de topiramato puede desarrollarse una acidosis metabólica hiperclorémica, no relacionada con déficit de aniones (es decir, disminución de la concentración de bicarbonato en plasma por debajo de lo normal sin alcalosis respiratoria). La disminución de la concentración de bicarbonato en suero es consecuencia de la inhibición por topiramato de la anhidrasa carbónica en los riñones. En la mayoría de los casos, la disminución de la concentración de bicarbonato ocurre al inicio del tratamiento, aunque este efecto puede manifestarse en cualquier momento durante la terapia con topiramato. La magnitud de la disminución es generalmente leve o moderada (en promedio 4 mmol/l en adultos con dosis de 100 mg/día y aproximadamente 6 mg/kg/día en niños). En algunos casos, los pacientes han presentado concentraciones inferiores a 10 mmol/l. Algunas enfermedades o tratamientos que provocan acidosis (por ejemplo, enfermedad renal, enfermedades respiratorias graves, estado epiléptico, diarrea, intervenciones quirúrgicas, dieta cetogénica, uso de ciertos medicamentos) pueden ser factores adicionales que intensifican el efecto de topiramato sobre la disminución de bicarbonato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y potencialmente puede provocar osteopenia.

En niños, la acidosis metabólica crónica puede provocar retraso del crecimiento. El impacto de topiramato sobre complicaciones relacionadas con el hueso no se ha estudiado sistemáticamente ni en niños ni en adultos.

Dependiendo de la enfermedad de base, durante el tratamiento con topiramato se recomienda realizar pruebas adecuadas, incluyendo niveles de bicarbonato en suero. Si aparecen síntomas o signos (por ejemplo, respiración de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, taquicardia o arritmia) que sugieran acidosis metabólica, se recomienda medir el nivel de bicarbonato en suero. Ante la aparición o progresión de acidosis metabólica, se recomienda reducir la dosis o suspender el tratamiento con topiramato (mediante reducción de la dosis).

Debe administrarse topiramato con precaución a pacientes con factores de riesgo de acidosis metabólica.

Alteraciones cognitivas.

Las alteraciones cognitivas en la epilepsia están influenciadas por múltiples factores y pueden estar relacionadas con la causa subyacente, la epilepsia misma o el tratamiento antiepiléptico. La literatura reporta casos de empeoramiento de funciones cognitivas en adultos tratados con topiramato, que requirieron reducción de dosis o suspensión del tratamiento. Sin embargo, los datos existentes sobre el impacto de topiramato en funciones cognitivas en niños son insuficientes, y la relación requiere mayor estudio.

Hiperamonemia y encefalopatía.

Se ha notificado hiperamonemia con o sin encefalopatía durante el tratamiento con topiramato (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hiperamonemia con topiramato es dependiente de la dosis. Se notifica más frecuentemente cuando topiramato se administra junto con ácido valproico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

A los pacientes que desarrollen letargo inexplicable o cambios en el estado mental durante monoterapia con topiramato o terapia adicional, se recomienda considerar la posibilidad de encefalopatía por hiperamonemia y medir los niveles de amoníaco en sangre.

Características dietéticas. Si un paciente presenta pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato, puede recomendarse una dieta de mantenimiento o alimentación reforzada.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no se recomienda en pacientes con deficiencia de lactasa, galactosemia o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Riesgo asociado con la epilepsia y el uso de medicamentos antiepilépticos.

Las mujeres en edad fértil, especialmente aquellas que planean quedar embarazadas, y las mujeres embarazadas deben recibir asesoramiento especializado sobre los riesgos potenciales para el feto tanto por las convulsiones como por el tratamiento antiepiléptico. Al planear un embarazo, debe revisarse la necesidad de tratamiento con medicamentos antiepilépticos. Las mujeres que reciben medicamentos antiepilépticos deben evitar la interrupción repentina del tratamiento, ya que esto puede provocar un empeoramiento de las crisis y consecuencias graves tanto para la mujer como para el feto. Siempre que sea posible, debe preferirse la monoterapia, ya que el riesgo de malformaciones congénitas es mayor con terapia combinada de antiepilépticos.

Riesgo asociado con el uso de topiramato. Topiramato ha demostrado efectos teratógenos en ratones, ratas y conejos. En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, topiramato atraviesa la placenta, y se han encontrado concentraciones similares en sangre umbilical y materna.

Los datos clínicos del registro de embarazos indican que los recién nacidos expuestos intraúteramente a topiramato como monoterapia presentan:

Malformaciones congénitas graves y retraso del crecimiento fetal

Mayor riesgo de malformaciones congénitas (especialmente labio hendido/paladar hendido, hipospadia y anomalías en diversos sistemas orgánicos) debido al uso de topiramato durante el primer trimestre del embarazo. Los datos del Registro Norteamericano de Antiepilépticos (NAAED) indican una frecuencia casi tres veces mayor de malformaciones (4,3 %) en comparación con el grupo control que no tomó antiepilépticos (1,4 %). Datos de un estudio observacional poblacional de registro realizado en países escandinavos indican un aumento de 2 a 3 veces en la frecuencia de malformaciones congénitas graves (hasta 9,5 %) en comparación con el grupo control sin AEM (3,0 %). Además, datos de otros estudios indican un mayor riesgo de efectos teratógenos con terapia combinada de antiepilépticos en comparación con la monoterapia. Se ha informado que el riesgo depende de la dosis; los efectos se observaron con todas las dosis. En mujeres que recibieron topiramato y tuvieron un hijo con malformaciones congénitas, hay un mayor riesgo de malformaciones congénitas en embarazos posteriores con exposición a topiramato.
Aumento en la frecuencia de nacimientos con bajo peso (<2500 gramos) en comparación con el grupo control.
Aumento en la frecuencia de retraso del crecimiento intrauterino del feto (SGA; definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 ajustado por edad gestacional y estratificado por sexo). En el Registro Norteamericano de embarazos con antiepilépticos, el riesgo de SGA en hijos de mujeres que toman topiramato fue del 18 % en comparación con el 5 % en hijos de mujeres sin epilepsia que no toman AEM. Las consecuencias a largo plazo de SGA en recién nacidos no están establecidas.

Trastornos del desarrollo neurológico

Datos de dos estudios observacionales poblacionales de registro realizados con un conjunto casi idéntico de datos en países escandinavos indican que la prevalencia de trastornos del espectro autista, discapacidad intelectual o trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en casi 300 niños cuyas madres padecían epilepsia y usaron topiramato durante el embarazo fue 2 a 3 veces mayor que en niños cuyas madres con epilepsia no tomaron AEM durante el embarazo. Un tercer estudio observacional de cohorte realizado en EE.UU. no encontró una frecuencia acumulada más alta de estos resultados hasta los 8 años de edad en aproximadamente 1000 niños cuyas madres padecían epilepsia y usaron topiramato durante el embarazo, en comparación con niños cuyas madres con epilepsia no tomaron AEM.

Uso en epilepsia. Topiramato está contraindicado durante el embarazo, salvo que no exista un tratamiento alternativo adecuado (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

La mujer en edad fértil debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de topiramato durante el embarazo. Esto incluye discutir los riesgos de la epilepsia no controlada para el embarazo.
Si la mujer planea quedar embarazada, se deben hacer esfuerzos para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado antes de dejar la anticoncepción.
Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con topiramato, debe derivarse inmediatamente a un especialista para reevaluar el tratamiento y considerar alternativas terapéuticas.
Si topiramato se usa durante el embarazo, la paciente debe derivarse a un especialista para evaluación y asesoramiento sobre el embarazo. Se debe realizar un cribado prenatal cuidadoso.

Uso para profilaxis de migraña. Topiramato está contraindicado para la profilaxis de migraña en mujeres durante el embarazo (ver secciones «Características de uso», «Contraindicaciones»).

Mujeres en edad fértil

Topiramato está contraindicado en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces. La única excepción son mujeres con epilepsia para las que no exista una alternativa adecuada, pero que planeen quedar embarazadas y estén completamente informadas sobre los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones «Características de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Durante el tratamiento y al menos durante 4 semanas después de la interrupción del tratamiento con topiramato, debe usarse al menos un método anticonceptivo de alta eficacia (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo uno de barrera (ver secciones «Contraindicaciones», «Características de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Las mujeres en edad fértil deben considerar métodos alternativos de tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato, se debe realizar una prueba de embarazo a mujeres en edad fértil.

La paciente debe estar completamente informada y comprender los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo. Esto incluye la necesidad de consultar a un especialista si planea quedar embarazada, y acudir inmediatamente si queda embarazada o cree que podría estarlo mientras toma topiramato.

Para mujeres con epilepsia, también debe considerarse el riesgo de epilepsia no controlada para el embarazo (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Para niñas, ver sección «Características de uso».

Período de lactancia.

Se sabe que en estudios en animales se excreta topiramato en la leche materna. La excreción de topiramato en la leche materna humana no se ha estudiado en ensayos controlados. Observaciones limitadas sugieren que topiramato penetra en la leche materna en cantidades significativas. Los efectos observados en recién nacidos/lactantes amamantados incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento inadecuado de peso.

Dado que la mayoría de los medicamentos atraviesan la leche materna, debe decidirse sobre la conveniencia de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento, considerando la importancia del medicamento para la madre (ver sección «Características de uso»).

Fertilidad.

Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales de topiramato sobre la fertilidad. El impacto de topiramato sobre la fertilidad humana no está establecido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar maquinaria.

Topiramato tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos de motor y operar maquinaria.

Topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede causar somnolencia, mareo y otros síntomas similares. También puede provocar trastornos visuales y/o visión borrosa. Estos efectos adversos son generalmente leves o moderados, pero pueden ser potencialmente peligrosos para pacientes que conducen automóviles o trabajan con maquinaria, especialmente si el paciente aún no tiene experiencia individual con el uso del medicamento.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima, ajustando posteriormente de forma gradual la dosis eficaz. La dosis del medicamento y el ritmo de su aumento deben ajustarse según la respuesta terapéutica. El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

El monitoreo de la concentración de topiramato en plasma no es necesario para optimizar el tratamiento. En casos raros, para lograr un efecto clínico óptimo, la terapia combinada de fenitoína con topiramato puede requerir el ajuste de la dosis de fenitoína. La adición o suspensión de fenitoína o carbamazepina durante la terapia combinada con topiramato puede requerir el ajuste de la dosis del medicamento.

Los medicamentos antiepilépticos, incluido el topiramato, deben suspenderse gradualmente para minimizar el riesgo de crisis y el aumento de la frecuencia de las mismas, independientemente de si existen antecedentes de crisis o epilepsia. Las dosis diarias deben reducirse en 50-100 mg con intervalos semanales en adultos con epilepsia, y en 25-50 mg en adultos que recibieron topiramato en dosis de hasta 100 mg/día para la prevención de migraña. La suspensión del topiramato en niños debe realizarse de forma gradual durante 2-8 semanas.

Niñas y mujeres en edad fértil.

El tratamiento con topiramato debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el tratamiento de la epilepsia o la migraña.

En niñas y mujeres en edad fértil deben considerarse alternativas terapéuticas. La necesidad de tratamiento con topiramato en estos grupos poblacionales debe reevaluarse al menos una vez al año (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Epilepsia.

Monoterapia.

Al suspender los medicamentos antiepilépticos concomitantes para transitar a monoterapia con topiramato, debe considerarse el posible efecto de este cambio sobre la frecuencia de las crisis. Si por razones de seguridad no es necesario suspender de forma inmediata los medicamentos antiepilépticos concomitantes, se recomienda reducir gradualmente sus dosis en aproximadamente un tercio de la dosis previa cada 2 semanas. Tras la interrupción de medicamentos con propiedades inductoras enzimáticas que afectan el metabolismo de fármacos, los niveles de topiramato aumentan. En tales situaciones, si existen indicaciones clínicas, la dosis de topiramato puede reducirse.

Adultos. La dosis debe titrarse según la respuesta clínica. El tratamiento debe iniciarse con 25 mg de topiramato por la noche durante una semana. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en 25-50 mg cada semana o cada dos semanas, y administrarse en dos tomas. Si el paciente no logra adaptarse al aumento de la dosis, pueden emplearse incrementos menores o intervalos más largos entre aumentos.

La dosis objetivo inicial recomendada del medicamento Topiramax en monoterapia en adultos es de 100 a 200 mg/día, dividida en dos tomas, y la dosis máxima recomendada es de 500 mg/día. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia toleran bien la monoterapia con Topiramax en dosis de hasta 1000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación pueden aplicarse a todos los pacientes adultos, incluidos los de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal.

Niños a partir de 6 años.

La dosis en niños debe ajustarse según la respuesta clínica. El tratamiento en niños a partir de los 6 años debe iniciarse con 0,5-1 mg/kg de peso corporal de topiramato por la noche durante la primera semana. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en 0,5-1 mg/kg/día cada semana o cada dos semanas; la dosis diaria puede dividirse en dos tomas. Si el niño no se adapta bien al régimen de ajuste de dosis, pueden emplearse incrementos menores o intervalos más largos entre aumentos.

La dosis objetivo inicial recomendada del medicamento Topiramax en monoterapia en niños a partir de 6 años es de 100 mg/día, según la respuesta clínica (aproximadamente 2 mg/kg/día en niños de 6 a 16 años). Si se requieren dosis más bajas, deben considerarse otros medicamentos con topiramato que permitan dicha dosificación.

Terapia adyuvante en epilepsia (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut).

Adultos. El tratamiento comienza con 25-50 mg del medicamento por la noche durante una semana. Se han notificado casos de uso de dosis iniciales más bajas, aunque no han sido estudiadas sistemáticamente. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en 25-50 mg cada semana o cada dos semanas y dividirse en dos tomas. El ajuste de la dosis debe guiarse por el efecto terapéutico. En algunos pacientes, el efecto puede lograrse con una toma diaria.

La dosis mínima eficaz es de 200 mg. La dosis de mantenimiento es de 200 a 400 mg/día, administrada en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosificación pueden aplicarse a todos los pacientes adultos, incluidos los de edad avanzada, siempre que no presenten enfermedad renal (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños a partir de 2 años.

La dosis diaria recomendada del medicamento Topiramax en terapia adyuvante es de 5-9 mg/kg de peso corporal, dividida en dos tomas. El tratamiento debe iniciarse con un ajuste de dosis mediante la administración de 25 mg (o menos, según una dosis de referencia de 1-3 mg/kg/día) por la noche durante una semana. Posteriormente, la dosis puede aumentarse en 1-3 mg/kg/día cada semana o cada dos semanas, administrándose en dos tomas hasta alcanzar el efecto terapéutico. El ajuste de la dosis debe guiarse por el efecto terapéutico. En estudios clínicos se ha demostrado eficacia con dosis de hasta 30 mg/kg/día.

Migraña.

Adultos.

Para la prevención de crisis de migraña en adultos, la dosis diaria recomendada de topiramato es de 100 mg, dividida en dos tomas. Debe iniciarse con 25 mg por la noche durante una semana. Posteriormente, la dosis debe aumentarse en 25 mg/día cada semana tras cada incremento. Pueden emplearse incrementos menores o intervalos más largos si el paciente tolera mal el régimen de ajuste descrito.

En algunos pacientes se logra un resultado positivo con una dosis diaria de topiramato de 50 mg. En estudios clínicos, los pacientes han recibido dosis diarias de hasta 200 mg/día. Esta dosificación puede ser eficaz en algunos pacientes, aunque se recomienda su uso con precaución para evitar un aumento en la frecuencia de efectos adversos. El ajuste de la dosis debe guiarse por la eficacia terapéutica.

Grupos de pacientes especiales.

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal (CLCR ≤ 70 ml/min), el topiramato debe administrarse con precaución, ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato está reducido en estos pacientes. Estos pacientes requieren más tiempo para alcanzar la estabilidad tras cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis inicial y de mantenimiento habitual.

El topiramato se elimina del plasma durante la hemodiálisis. A los pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal se recomienda administrar una dosis adicional de topiramato el día de la hemodiálisis, equivalente aproximadamente a la mitad de la dosis diaria. Esta dosis adicional debe dividirse en dos tomas y administrarse antes del inicio y tras la finalización del procedimiento de hemodiálisis. La dosis adicional puede variar según las características del equipo de hemodiálisis utilizado.

Alteración de la función hepática. El topiramato debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas moderadas o graves debido al aclaramiento reducido del fármaco.

Pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada si no presentan alteración de la función renal.

Niños.

Monoterapia en epilepsia. Indicado en niños a partir de 6 años.

Terapia adyuvante (crisis parciales con o sin generalización secundaria, crisis tónico-clónicas generalizadas primarias o crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut). Indicado en niños a partir de 2 años.

Migraña. El topiramato no se recomienda para el tratamiento ni la prevención de la migraña en niños debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación con topiramato.

Síntomas y signos de sobredosificación: convulsiones, somnolencia, alteraciones del habla y de la visión, diplopía, alteraciones del pensamiento, alteraciones de la coordinación, letargo, estupor, hipotensión arterial, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos, las manifestaciones clínicas no fueron graves, aunque se han registrado casos letales por sobredosificación con uso combinado de varios medicamentos, incluido el topiramato.

La sobredosificación de topiramato puede provocar acidosis metabólica grave (ver «Precauciones de uso»).

Tratamiento. En caso de sobredosificación aguda de topiramato, si ha transcurrido poco tiempo desde la ingestión, debe realizarse inmediatamente lavado gástrico o provocarse el vómito. Estudios in vitro han demostrado que el carbón activado adsorbe el topiramato. Si es necesario, se recomienda terapia sintomática y la ingesta abundante de líquidos. La hemodiálisis es un método eficaz para eliminar el topiramato del organismo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes son anorexia, disminución del apetito, bradifrenia, depresión, alteración del lenguaje expresivo, insomnio, alteración de la coordinación motora, dificultad de concentración, vértigo, disartria, alteración del gusto, hipoestesia, letargo, alteración de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náuseas, fatiga, irritabilidad y pérdida de peso.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes – faringitis nasales*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes – anemia; poco frecuentes – eosinofilia, leucopenia, linfadenopatía, trombocitopenia; raras – neutropenia*.

Trastornos del sistema inmunitario: frecuentes – hipersensibilidad; frecuencia desconocida – edema angioneurótico*.

Alteraciones del metabolismo y de la nutrición: frecuentes – anorexia, disminución del apetito; poco frecuentes – hipocaliemia, acidosis metabólica, aumento del apetito, polidipsia; raras – acidosis hipercloremiante, hiperamonemia*, encefalopatía por hiperamonemia*.

Trastornos psiquiátricos: muy frecuentes – depresión; frecuentes – bradifrenia, insomnio, alteración del lenguaje expresivo, ansiedad, confusión, desorientación, agresividad, alteración del estado de ánimo, inquietud, cambios de humor, estado de ánimo depresivo, irritabilidad, comportamiento inusual; poco frecuentes – pensamientos suicidas, intento de suicidio, alucinaciones, trastornos psicóticos, alucinaciones auditivas, alucinaciones visuales, apatía, alteración del lenguaje espontáneo, trastornos del sueño, labilidad afectiva, disminución de la libido, inquietud, llanto, disfemia, estado de ánimo eufórico, paranoia, perseveración, ataque de pánico, lloriqueo, alteración de la capacidad de lectura, insomnio primario, aplanamiento del afecto emocional, pensamiento inusual, pérdida de la libido, indiferencia, trastorno intrasomníaco, distracción, despertar precoz, reacciones de pánico, estado de ánimo elevado; raras – manía, trastornos de tipo pánico, sensación de desesperanza*, hipomanía.

Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes – vértigo, parestesias, somnolencia; frecuentes – dificultad de concentración, alteración de la memoria, amnesia, alteraciones cognitivas, alteración de la función mental, trastornos de la función psicomotora, convulsiones, alteración de la coordinación, temblor, letargo, hipoestesia, nistagmo, disgeusia, alteración del equilibrio, disartria, temblor de intención, sedación; poco frecuentes – depresión de la conciencia, crisis epiléptica mayor, defecto del campo visual, crisis parciales complejas, alteración del habla, hiperactividad psicomotora, síncope, alteraciones sensoriales, salivación, hipersomnia, afasia, repetición del habla, hipocinesia, discinesia, vértigo postural, mala calidad del sueño, sensación de ardor, alteración de la sensibilidad, parosmia, síndrome cerebeloso, disestesia, hipogeusia, estupor, torpeza, aura, ageusia, disgrafía, disfasia, neuropatía periférica, presíncope, distonía, sensación de hormigueo; raras – apraxia, alteración del ritmo circadiano del sueño, hiperestesia, hiposmia, anosmia, temblor esencial, acinesia, ausencia de respuesta a estímulos.

Trastornos oculares: frecuentes – diplopía, visión borrosa, trastornos visuales; poco frecuentes – disminución de la agudeza visual, escotoma, miopía aguda*, sensaciones oculares inusuales*, sequedad ocular, fotofobia, blefaroespasmo, lagrimeo excesivo, fotopsias, midriasis, presbicia; raras – ceguera unilateral, ceguera transitoria, glaucoma, alteración de la acomodación, percepción visual alterada de la profundidad, escotoma centelleante, edema palpebral*, ceguera nocturna, ambliopía; frecuencia desconocida – glaucoma de ángulo cerrado*, maculopatía*, trastornos del movimiento ocular*, edema de conjuntiva*, uveítis.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – vértigo, tinnitus, dolor de oído; poco frecuentes – sordera, sordera unilateral, sordera neurosensorial, sensación de molestia en el oído, alteración de la audición.

Trastornos cardiovasculares: poco frecuentes – bradicardia, bradicardia sinusal, palpitaciones.

Trastornos vasculares: poco frecuentes – sofocos, hipotensión arterial, hipotensión ortostática, hipertermia; raras – fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino: frecuentes – disnea, epistaxis, congestión nasal, rinorrea, tos*; poco frecuentes – disnea con esfuerzo físico, hipersecreción sinusal paranasal, disfonía.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes – náuseas, diarrea; frecuentes – vómitos, estreñimiento, dolor abdominal superior, dispepsia, dolor abdominal, sequedad bucal, molestias gástricas, parestesia de la mucosa oral, gastritis, molestias abdominales; poco frecuentes – pancreatitis, meteorismo, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal inferior, hipoestesia de la mucosa oral, sangrado de encías, distensión abdominal, molestias en epigastrio, dolor abdominal a la palpación, hipersecreción salival, dolor bucal, mal aliento, glossodinia.

Trastornos hepatobiliares: raras – hepatitis, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – alopecia, prurito, erupción cutánea; poco frecuentes – anhidrosis, hipoestesia facial, urticaria, eritema, prurito generalizado, erupciones maculares, despigmentación de la piel, dermatitis alérgica, edema facial; raras – síndrome de Stevens-Johnson*, eritema multiforme*, olor cutáneo inusual, edema periorbitario*, urticaria localizada; frecuencia desconocida – necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuentes – artralgia, espasmos musculares, mialgia, fasciculaciones musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético torácico; poco frecuentes – edema articular*, rigidez musculoesquelética, dolor de costado, fatiga muscular; raras – molestias en las extremidades*.

Trastornos renales y urinarios: frecuentes – disuria, nefrolitiasis, micción frecuente (polakiuria), nefrocalcinosis*; poco frecuentes – cálculos en orina, hematuria, incontinencia urinaria, urgencia miccional, cólico renal, dolor renal; raras – cálculos en las vías urinarias, acidosis tubular renal*.

Trastornos del sistema reproductivo: poco frecuentes – disfunción eréctil, disfunción sexual.

Trastornos generales: muy frecuentes – fatiga; frecuentes – pirexia, astenia, irritabilidad, alteración de la marcha, sensaciones inusuales, malestar general; poco frecuentes – hipertermia, sensación de sed, estado gripal*, letargo, enfriamiento de extremidades, sensación de embriaguez, sensación de ansiedad; raras – edema facial.

Pruebas complementarias: muy frecuentes – pérdida de peso; frecuentes – aumento de peso*; poco frecuentes – presencia de cristales en orina, resultado anormal en la prueba de marcha en tándem, disminución del número de leucocitos, aumento de enzimas hepáticas; raras – disminución del nivel de bicarbonato en sangre.

Comportamiento social: raras – incapacidad para el aprendizaje.

*Reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización (notificaciones espontáneas). Su frecuencia se ha calculado a partir de datos de estudios clínicos.

Malformaciones congénitas y restricción del crecimiento fetal (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Perfil especial de seguridad en niños.

Reacciones adversas observadas en niños con una frecuencia ≥ 2 veces mayor que en adultos durante estudios controlados doble ciego: disminución del apetito, aumento del apetito, acidosis hipercloremiante, hipocaliemia, trastornos del comportamiento, agresividad, apatía, insomnio primario, pensamientos suicidas, dificultad de concentración, letargo, alteración del ritmo circadiano del sueño, mala calidad del sueño, lagrimeo excesivo, bradicardia sinusal, sensaciones inusuales, alteración de la marcha.

Reacciones adversas observadas únicamente en niños durante estudios controlados doble ciego: eosinofilia, hiperactividad psicomotora, vértigo, vómitos, hipertermia, pirexia e incapacidad para el aprendizaje.

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños, en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

Topiramax 25: 10 comprimidos por blíster; 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Topiramax 100: 10 comprimidos por blíster; 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.L. «Pharma Start», Ucrania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 03124, Kiev, bulevar Vatslava Havela, 8.

Si se presentan efectos adversos o si tiene preguntas sobre la seguridad del medicamento, por favor comuníquese con el departamento de farmacovigilancia de S.L. «ASINO UKRAINE» en la dirección: bulevar Vatslava Havela, 8, Kiev, 03124, teléfono/fax: +38 044 281 2333.