Tilda®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Tilda® (TILDA)

Composizione:

Principi attivi:

Ogni compressa contiene: 500 mg di paracetamolo, 50 mg di diclofenac sodico, 250 mg di cloroxazone;

Eccipienti: amido di mais, talco purificato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro;

Film coating: ipromellosa, polietilenglicole 6000, talco purificato, biossido di titanio (E 171), colorante giallo chinolina (E 104).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rivestite con film di colore giallo, di forma allungata, biconvesse, con una linea di incisione su un lato e superficie liscia sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Diclofenac, combinazioni. Codice ATC M01AB55.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tilda® è un medicinale combinato con effetto miorilassante e analgesico.

Il paracetamolo esercita un'azione analgesica, antipiretica e un'azione antiinfiammatoria moderata. Il paracetamolo inibisce la cicloossigenasi principalmente nel sistema nervoso centrale, influenzando i centri del dolore e della termoregolazione. L'effetto analgesico si basa sulla capacità di inibire la sintesi delle prostaglandine attraverso l'inibizione dell'enzima cicloossigenasi.

Il diclofenac esercita un'azione antiinfiammatoria marcata, analgesica e antipiretica moderata. Il meccanismo d'azione è legato all'inibizione dell'attività della cicloossigenasi, l'enzima principale nel metabolismo dell'acido arachidonico, precursore delle prostaglandine, che svolgono un ruolo centrale nella patogenesi dell'infiammazione, del dolore e della febbre. L'effetto analgesico è determinato da due meccanismi: periferico (mediato dall'inibizione della sintesi delle prostaglandine) e centrale (grazie all'inibizione della sintesi delle prostaglandine nel sistema nervoso centrale e periferico). Il diclofenac, bloccando la sintesi delle prostaglandine, attenua o riduce in modo significativo i sintomi infiammatori. Il diclofenac riduce l'aumentata sensibilità dei terminali nervosi agli stimoli meccanici e alle sostanze biologicamente attive prodotte nel sito infiammatorio, indotta dalle prostaglandine, e favorisce la riduzione della temperatura corporea. Riduce la concentrazione di prostaglandine nel sangue mestruale e l'intensità del dolore nella dismenorrea primaria. Il diclofenac favorisce l'aumento dell'ampiezza dei movimenti nelle articolazioni colpite, riducendo il dolore a riposo e durante il movimento. In vitro, il diclofenac, a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nei tessuti umani durante il trattamento, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani della cartilagine. Inibisce l'aggregazione piastrinica. Nel dolore traumatico e postoperatorio, il medicinale riduce la sensazione dolorosa a riposo e durante il movimento, nonché l'edema infiammatorio. Un effetto sostenuto si osserva dopo 1–2 settimane di trattamento.

Il clorzoxazone esercita un'azione miorilassante, bloccando a livello del midollo spinale i riflessi multisinaptici coinvolti nell'insorgenza e nel mantenimento dello spasmo dei muscoli scheletrici di diversa eziologia. Il clorzoxazone, in associazione con il paracetamolo, determina un effetto miorilassante e analgesico.

Il medicinale Tilda® non esercita effetto sedativo.

Farmacocinetica.

Il diclofenac viene rapidamente assorbito nel sangue: la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–2 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è superiore al 99%. Penetra bene nei tessuti e nel liquido sinoviale, dove la sua concentrazione aumenta lentamente, raggiungendo valori superiori a quelli nel plasma dopo 4 ore. Il cibo può rallentare la velocità di assorbimento, senza tuttavia influire sull'entità dell'assorbimento. La biodisponibilità è di circa il 5%.

Il tempo di dimezzamento nel plasma è di 1–2 ore, nel liquido sinoviale di 3–6 ore. Circa il 35% viene escreto come metaboliti con le feci; circa il 65% viene metabolizzato nel fegato ed eliminato dai reni come derivati inattivi, circa l'1% in forma invariata.

Il paracetamolo viene rapidamente e quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 30–60 minuti. Il tempo di dimezzamento è di 1–4 ore. Si distribuisce uniformemente in tutti i liquidi corporei. Il legame con le proteine plasmatiche è variabile. Il paracetamolo viene metabolizzato nel fegato ed eliminato principalmente dai reni sotto forma di metaboliti coniugati.

Il clorzoxazone viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–2 ore. Viene metabolizzato nel fegato, principalmente formando coniugati con solfati e glucuronati, e in misura minore attraverso ossidazione con formazione di cisteina e acido mercaptourico. Viene escreto principalmente con l'urina sotto forma di metaboliti, mentre solo il 5% della dose assunta viene eliminato in forma invariata. Il tempo di dimezzamento è di 1–4 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore acuto (muscolare, cefalalgia, dentale, localizzato nella colonna vertebrale), nel reumatismo non articolare, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi, spondiloartrite, attacchi acuti di gotta, dismenorrea primaria, adnexitide, faringotonsillite, otite.

Sindrome dolorosa post-traumatica e post-operatoria.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Ulcera gastrica o intestinale acuta; emorragia gastrointestinale o perforazione.

Emorragia o perforazione del tratto gastrointestinale in anamnesi, correlata a un precedente trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Forma attiva di malattia ulcerosa/emorragia o malattia emorragica ricorrente in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera o emorragia confermati).

Insufficienza epatica.

Insufficienza renale.

Insufficienza cardiaca congestizia (classe funzionale II–IV secondo la classificazione NYHA – Associazione Cardiologica di New York).

Alto rischio di sviluppo di emorragie post-operatorie, alterazioni della coagulazione, alterazioni dell’emostasi, disturbi emopoietici o emorragie cerebrovascolari.

Controindicato nei pazienti nei quali l’uso di ibuprofene, diclofenac, paracetamolo, acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) provoca attacchi di asma bronchiale («asma da aspirina»), angioedema, orticaria o rinite acuta, polipi nasali e altri sintomi allergici.

Malattie del sangue, alterazioni emopoietiche di origine sconosciuta, leucopenia.

Anemia marcata.

Iperbilirubinemia congenita.

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Malattie infiammatorie intestinali (morbo di Crohn o colite ulcerosa).

Non utilizzare per il trattamento del dolore perioperatorio in caso di bypass aorto-coronarico (o con l’uso di un dispositivo di circolazione extracorporea).

Malattia coronarica nei pazienti con angina pectoris o che hanno avuto un infarto miocardico.

Malattie cerebrovascolari nei pazienti che hanno avuto un ictus o episodi di attacchi ischemici transitori.

Malattie delle arterie periferiche.

Alcolismo.

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Diclofenac.

Litio, digossina.

Il medicinale può aumentare le concentrazioni di litio e digossina nel plasma sanguigno. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di litio e digossina nel plasma.

Diuretici e farmaci antipertensivi.

L’uso concomitante di diclofenac, come di altri FANS, con diuretici e farmaci antipertensivi [ad esempio β-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE)] può portare a una riduzione del loro effetto antipertensivo attraverso l’inibizione della sintesi di prostaglandine vasodilatatorie. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela e i pazienti, specialmente anziani, devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la pressione arteriosa. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio della terapia concomitante e regolarmente in seguito, specialmente quando si usano diuretici e inibitori dell’ACE, a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità.

Farmaci che causano iperkaliemia.

La terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può essere associata a un aumento dei livelli di potassio nel siero, pertanto il monitoraggio dei pazienti deve essere effettuato più frequentemente.

L’uso concomitante del medicinale Tilda® determina una riduzione dell’effetto del furosemide e dei farmaci antipertensivi.

Altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, e corticosteroidi.

La somministrazione contemporanea con farmaci antiinfiammatori non steroidei, glucocorticosteroidi aumenta la frequenza di eventi avversi a carico del tratto gastrointestinale, inclusi emorragia gastrointestinale o ulcere. Si deve evitare l’uso concomitante del medicinale con altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, a causa dell’assenza di prove di un possibile beneficio derivante da un’azione sinergica.

Anticoagulanti e farmaci antiaggreganti.

L’uso regolare e concomitante del medicinale con anticoagulanti, specialmente con warfarin e altri cumarini, e farmaci antiaggreganti può portare a un aumento del rischio di emorragie. Pertanto, in caso di tale associazione, si raccomanda un attento e regolare monitoraggio dei pazienti e un accurato controllo per assicurarsi che non siano necessarie modifiche alla dose degli anticoagulanti. Come altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI).

L’uso concomitante di FANS sistemici e SSRI aumenta il rischio di emorragie gastrointestinali.

Farmaci antidiabetici.

L’efficacia dei farmaci antidiabetici non cambia con l’uso concomitante del medicinale. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi di ipoglicemia e iperglicemia, che hanno richiesto la modifica della dose dei farmaci ipoglicemizzanti durante il trattamento con il medicinale. Pertanto, durante la terapia si deve monitorare il livello di glucosio nel sangue.

Metotrexato.

Il diclofenac può inibire la clearance del metotrexato nei tubuli renali, portando a un aumento dei livelli di metotrexato.

Si deve prestare cautela nell’uso di FANS meno di 24 ore prima o dopo l’assunzione di metotrexato, poiché in tali casi può aumentare la concentrazione di metotrexato nel sangue e intensificarsi la sua azione tossica. Sono stati riportati casi di tossicità grave quando l’intervallo tra l’assunzione di metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, era entro 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato a causa di un’alterata escrezione renale in presenza di FANS.

Ciclosporina.

L’effetto del diclofenac, come di altri FANS, sulla sintesi delle prostaglandine nei reni può aggravare la nefrotossicità della ciclosporina; pertanto il diclofenac deve essere usato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina.

Tacrolimus.

L’uso concomitante di FANS con tacrolimus può aumentare il rischio di nefrotossicità, mediato dagli effetti antiprostaglandinici renali dei FANS e dall’inibitore della calcineurina.

Antibiotici chinolonici.

È possibile lo sviluppo di convulsioni in pazienti che assumono contemporaneamente derivati chinolonici e FANS. Ciò può verificarsi sia in pazienti con epilessia o storia di convulsioni, sia in quelli senza. Pertanto, si deve prestare cautela nella decisione di usare chinolonici in pazienti già in trattamento con FANS.

Fenitoina.

Quando si somministra fenitoina contemporaneamente al diclofenac, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel plasma sanguigno a causa dell’atteso aumento dell’effetto della fenitoina.

Colestipolo e colestiramina.

Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o da 4 a 6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Glicosidi cardiaci.

L’uso concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la FGR e aumentare i livelli di glicosidi nel plasma sanguigno.

Mifepristone.

I FANS non devono essere usati entro 8–12 giorni dopo l’assunzione di mifepristone, poiché i FANS possono ridurre l’effetto del mifepristone.

Potenti inibitori del CYP2C9.

Si deve prestare cautela nella prescrizione concomitante di diclofenac con potenti inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo), che possono portare a un significativo aumento delle concentrazioni massime nel plasma e dell’esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del metabolismo del diclofenac.

Farmaci che stimolano gli enzimi metabolizzanti.

Farmaci che stimolano gli enzimi, ad esempio rifampicina, carbamazepina, fenitoina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), ecc., teoricamente possono ridurre le concentrazioni di diclofenac nel plasma sanguigno.

Paracetamolo.

La velocità di assorbimento del paracetamolo può aumentare con metoclopramide e domperidone e diminuire con colestiramina. L’effetto anticoagulante della warfarina e di altri cumarini può essere potenziato dall’uso concomitante prolungato e regolare quotidiano di paracetamolo, con aumento del rischio di emorragie. L’uso occasionale non ha effetti significativi.

I barbiturici riducono l’effetto antipiretico del paracetamolo.

Farmaci anticonvulsivanti (inclusi fenitoina, barbiturici, carbamazepina), che stimolano l’attività degli enzimi microsomiali epatici, possono aumentare l’effetto tossico del paracetamolo sul fegato a causa di un maggiore grado di trasformazione del farmaco in metaboliti epatotossici. L’uso concomitante di paracetamolo con agenti epatotossici aumenta l’effetto tossico dei farmaci sul fegato.

L’uso concomitante di alte dosi di paracetamolo con isoniazide e rifampicina aumenta il rischio di sviluppare sindrome epatotossica. Il paracetamolo riduce l’efficacia dei diuretici.

Il paracetamolo deve essere usato con cautela in concomitanza con flucloxacillina, poiché tale assunzione concomitante è associata ad acidosi metabolica con gap anionico elevato come conseguenza dell’acidosi piraglutamminica, specialmente nei pazienti con fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Non usare contemporaneamente con alcol.

Effetto sui test di laboratorio

L’uso di paracetamolo può influenzare i risultati dell’analisi della glicemia effettuata con il metodo glucosio-ossidasi-perossidasi. L’uso di paracetamolo può influenzare gli esami dell’acido urico nel sangue effettuati con il metodo fosfotungstico. L’assorbimento del paracetamolo può essere ridotto dalla colestiramina.

Clorzoxazone.

L’effetto della clorzoxazone è potenziato dall’etanolo e da altri agenti con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Deve essere somministrata con cautela insieme a fenitoina, barbiturici, rifampicina, fenilbutazone, antidepressivi triciclici, poiché esiste un rischio di intossicazione. L’uso concomitante con farmaci diuretici riduce l’efficacia di questi ultimi, pertanto i farmaci devono essere assunti con un intervallo di alcune ore. L’uso concomitante di clorzoxazone con disulfiram porta a una riduzione del 85% della clearance plasmatica della clorzoxazone, con conseguente raddoppio della concentrazione plasmatica massima e prolungamento del tempo di dimezzamento da 0,92 ore a 5,1 ore in media. L’uso concomitante di clorzoxazone e isoniazide in soggetti lentamente acetilatori determina una riduzione del 56% della clearance della clorzoxazone, accompagnata da un potenziamento dell’effetto sedativo, cefalea e nausea. Dopo 2 giorni dal termine dell’uso concomitante di clorzoxazone e isoniazide si verifica una reazione inversa: aumento della clearance della clorzoxazone del 56% rispetto al valore iniziale. Effetti simili, ma meno marcati, sono stati osservati anche nei soggetti rapidamente acetilatori, nei quali i parametri farmacocinetici della clorzoxazone tornano ai valori iniziali entro 2 giorni.

Caratteristiche d'uso.

Per il diclofenac.

Per minimizzare gli effetti indesiderati, il trattamento deve essere iniziato con la dose efficace più bassa e proseguito per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi.

È necessario evitare l’uso concomitante di diclofenac con FANS sistemici, come gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, a causa dell’assenza di evidenze di effetto sinergico e del potenziale effetto additivo degli effetti collaterali.

È richiesta particolare cautela nei pazienti anziani. In particolare, si raccomanda di utilizzare la dose efficace più bassa nei pazienti anziani debilitati o con basso peso corporeo.

Con l’uso di diclofenac, come con altri FANS, possono verificarsi reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche in assenza di esposizione pregressa al diclofenac. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso la sindrome di Kounis – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio. I sintomi di questa sindrome possono includere dolore toracico causato da reazione allergica al diclofenac.

A causa delle sue proprietà farmacodinamiche, il diclofenac può mascherare i segni e i sintomi di infezione.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Con l’uso di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o storia pregressa di gravi eventi gastrointestinali. Tali eventi hanno conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti in trattamento con diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

L’uso di FANS, inclusi il diclofenac, può essere associato a un aumentato rischio di insuccesso dell’anastomosi gastrointestinale. L’uso di diclofenac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale richiede cautela e un attento monitoraggio medico.

Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, nei pazienti con sintomi indicativi di disturbi del tratto gastrointestinale (TG) è obbligatorio un attento monitoraggio medico e particolare cautela. Il rischio di emorragia, ulcera o perforazione del TG aumenta con l’aumento della dose di FANS, inclusi il diclofenac.

I pazienti anziani hanno una frequenza maggiore di reazioni avverse all’uso di FANS, in particolare emorragia gastrointestinale e perforazione, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tale tossicità sul TG, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con le dosi efficaci più basse. Per questi pazienti, e per quelli che richiedono un trattamento concomitante con farmaci contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (AAS/aspirina) o altri farmaci che potrebbero aumentare il rischio di effetti indesiderati sul TG, si deve considerare l’uso di una terapia combinata con agenti protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo). I pazienti con tossicità gastrointestinale anamnestica, specialmente se anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale). È inoltre necessaria cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio AAS) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina.

Effetti sul fegato.

È richiesto un attento monitoraggio medico quando il diclofenac viene somministrato a pazienti con disfunzione epatica, poiché il loro stato potrebbe peggiorare.

Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, i livelli di uno o più enzimi epatici possono aumentare.

Durante un trattamento prolungato, è indicato un regolare monitoraggio della funzionalità epatica e dei livelli degli enzimi epatici come misura precauzionale. Se i disturbi della funzionalità epatica persistono o peggiorano, se i segni o sintomi clinici possono essere correlati a malattie epatiche in evoluzione o se si verificano altri segni (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l’uso del medicinale deve essere interrotto. L’andamento di malattie come le epatiti può avvenire senza sintomi prodromali. È necessaria cautela se il medicinale viene somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa del rischio di scatenare un attacco.

Effetti sui reni.

Poiché con il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edemi, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con disfunzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa anamnestica, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzionalità renale, e pazienti con riduzione significativa del volume extracellulare per qualsiasi causa, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico importante. In tali casi, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. L’interruzione della terapia di solito determina il ritorno allo stato precedente il trattamento.

Effetti sulla pelle.

Con l’uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati, molto raramente, gravi effetti cutanei (alcuni dei quali letali), tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Il rischio di sviluppare tali reazioni è maggiore all’inizio del trattamento: la reazione si verifica nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. L’uso del medicinale deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

LES e malattie miste del tessuto connettivo.

Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo può verificarsi un aumento del rischio di meningite asettica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari.

Nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata è necessario un adeguato monitoraggio e raccomandazioni, poiché con l’uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edemi.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di diclofenac, specialmente a dosi elevate (150 mg/giorno) e in trattamenti prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Il diclofenac non è raccomandato per pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica stabile, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare. Se necessario, può essere utilizzato solo dopo una valutazione accurata rischio/beneficio e con dosi non superiori a 100 mg al giorno. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete, fumatori).

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare gravi eventi trombotici (dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che possono verificarsi in qualsiasi momento. In tal caso, è necessario rivolgersi immediatamente al medico.

Effetti sugli esami ematologici.

Con l’uso prolungato di questo medicinale, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio dell’emocromo completo.

Il diclofenac può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. È necessario un attento monitoraggio di pazienti con alterazioni dell’emostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Astma in anamnesi.

Nei pazienti con asma, rinite allergica stagionale, edema della mucosa nasale (ad esempio polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (specialmente quelle associate a sintomi allergici simili a rinite), si verificano più frequentemente reazioni ai FANS, come peggioramento dell’asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), edema di Quincke o orticaria. Per questo motivo, si raccomandano precauzioni specifiche per tali pazienti (prontezza all’intervento di emergenza). Ciò vale anche per i pazienti con reazioni allergiche ad altre sostanze, come eruzioni cutanee, prurito o orticaria.

Come altri farmaci che inibiscono l’attività della prostaglandina sintetasi, il diclofenac sodico e altri FANS possono provocare broncospasmo nei pazienti con asma bronchiale o con anamnesi di asma bronchiale.

Per il paracetamolo.

Prima di assumere il medicinale, è necessario consultare il medico se il paziente assume warfarin o farmaci simili con effetto anticoagulante.

I pazienti che assumono analgesici ogni giorno per artriti lievi devono consultare il medico.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (high anion gap metabolic acidosis (HAGMA)) come conseguenza dell’acidosi da piruglutammico in pazienti con gravi malattie, come grave insufficienza renale e sepsi, o in pazienti con malnutrizione o altre cause di deficit di glutathione (ad esempio alcolismo cronico), trattati con paracetamolo a dosi terapeutiche per periodi prolungati o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. Se sospettata HAGMA dovuta ad acidosi da piruglutammico, si raccomanda di interrompere immediatamente il paracetamolo e di effettuare un attento monitoraggio del paziente. La misurazione del livello di 5-ossoprolina nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da piruglutammico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio.

È necessario consultare il medico riguardo alla possibilità di usare il medicinale in pazienti con disfunzione renale ed epatica.

Considerare che nei pazienti con epatopatia alcolica aumenta il rischio di epatotossicità del paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio per glucosio e acido urico nel sangue.

Non superare le dosi indicate.

Non assumere il medicinale con altri prodotti contenenti paracetamolo.

Se i sintomi persistono, consultare il medico.

Per lo clorzoxazone.

Non deve essere somministrato a pazienti con disfunzione epatica e l’uso deve essere interrotto se compaiono segni di epatotossicità. I pazienti che sviluppano sintomi come febbre, eruzioni cutanee, ittero, urine scure, perdita di appetito, nausea, vomito devono rivolgersi al medico. Non deve essere somministrato a pazienti con porfiria.

Come altri FANS, il medicinale può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica. È necessario un attento monitoraggio di pazienti con alterazioni dell’emostasi.

Non superare le dosi indicate.

Considerare che nei pazienti con epatopatia alcolica non cirrotica aumenta il rischio di epatotossicità del paracetamolo; il medicinale può influenzare i risultati degli esami di laboratorio per glucosio e acido urico nel sangue.

Non assumere contemporaneamente con altri prodotti contenenti paracetamolo o diclofenac.

Durante il trattamento non deve essere assunto alcol.

Eccipienti.

Il medicinale contiene il colorante giallo chinolina (E 104), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza o l’allattamento.

L’uso di diclofenac a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione del diclofenac.

Dopo esposizione al diclofenac per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gravidanza, si deve considerare un monitoraggio ostetrico per oligoidramnios e restringimento del dotto arterioso fetale.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, inclusi il diclofenac, possono causare:

nel feto:

• tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzionalità renale (vedi sopra);

nella madre e nel neonato a termine:

• possibile prolungamento del tempo di emorragia, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine con conseguente ritardo e prolungamento del travaglio.

Fertilità nelle donne.

L’uso di diclofenac può alterare la fertilità nelle donne ed è sconsigliato alle donne che desiderano una gravidanza. Per le donne che hanno difficoltà di concepimento o che sono in trattamento per infertilità, si deve considerare la sospensione del medicinale.

Capacità di influenza sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.

I pazienti che durante il trattamento manifestano disturbi della vista, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il dosaggio viene stabilito dal medico per ogni paziente individualmente, in base all'età del paziente, al tipo e al decorso della malattia, alla tollerabilità individuale e all'efficacia terapeutica del farmaco. Il medicinale deve essere utilizzato nella dose efficace più bassa e per il periodo di tempo più breve possibile, tenendo conto degli obiettivi terapeutici per ciascun paziente.

Negli adulti e nei bambini a partire dai 14 anni di età, assumere 1 compressa da 2 a 3 volte al giorno dopo i pasti.

Le compresse non devono essere masticate e vanno inghiottite con una quantità sufficiente di acqua (0,5-1 bicchiere).

L'intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore.

La durata del trattamento non deve superare i 5-7 giorni ed è determinata dall'evoluzione dei sintomi.

La dose massima giornaliera del farmaco per adulti e bambini a partire dai 14 anni è di 3 compresse.

La durata massima di utilizzo senza consultare un medico è di 3 giorni.

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini di età inferiore ai 14 anni.

Sovradosaggio.

Diclofenac.

Sintomi.

Non esiste una quadro clinico tipico specifico per il sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi come cefalea, nausea, vomito, dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, disorientamento, agitazione, coma, sonnolenza, tinnito e convulsioni. Insufficienza renale acuta e danni epatici sono possibili in caso di intossicazione grave.

Trattamento.

Il trattamento dell'avvelenamento acuto da FANS, incluso il diclofenac, consiste nel mantenimento di una terapia di supporto e sintomatica. Ciò riguarda manifestazioni come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria. È improbabile che misure terapeutiche specifiche come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione siano efficaci nell'eliminare i FANS, incluso il diclofenac, poiché i principi attivi di questi farmaci si legano in larga misura alle proteine plasmatiche e subiscono un intenso metabolismo. Dopo l'ingestione di dosi potenzialmente tossiche, si può somministrare carbone attivo; dopo l'ingestione di dosi potenzialmente letali, è possibile effettuare la decontaminazione gastrica (ad esempio induzione del vomito, lavanda gastrica).

Paracetamolo.

Danni epatici possono verificarsi negli adulti che hanno assunto 10 g o più di paracetamolo e nei bambini che hanno assunto oltre 150 mg/kg di peso corporeo. Nei pazienti con fattori di rischio (uso prolungato di carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifampicina, erba di San Giovanni o altri farmaci che inducono gli enzimi epatici; abuso di alcol; carenza del sistema glutathionico, ad esempio in caso di alimentazione scorretta, AIDS, digiuno, fibrosi cistica, cachessia), l'assunzione di 5 g o più di paracetamolo può provocare danni epatici. I sintomi del sovradosaggio nelle prime 24 ore includono pallore cutaneo, nausea, vomito, anoressia e dolore addominale. I danni epatici possono manifestarsi 12-48 ore dopo il sovradosaggio. Possono verificarsi alterazioni del metabolismo del glucosio e acidosi metabolica. In caso di avvelenamento grave, l'insufficienza epatica può progredire verso encefalopatia, emorragie, ipoglicemia, coma e portare a esito letale. L'insufficienza renale acuta con necrosi tubulare acuta può manifestarsi con forte dolore alla schiena, ematuria, proteinuria e può svilupparsi anche in assenza di gravi danni epatici. Sono stati riportati anche aritmia cardiaca e pancreatite. Con l'uso prolungato del farmaco in dosi elevate, a livello del sistema emopoietico possono svilupparsi anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia. A livello del sistema nervoso, con l'assunzione di dosi elevate: vertigini, eccitazione psicomotoria e alterazioni dell'orientamento; a livello del sistema urinario: nefrotossicità (colica renale, nefrite interstiziale, necrosi papillare); a livello del sistema digerente: epatonecrosi.

Trattamento.

Misure urgenti di terapia di supporto e sintomatica.

In caso di sovradosaggio è necessaria assistenza medica immediata. Il paziente deve essere ricoverato in ospedale immediatamente, anche in assenza di sintomi precoci. I sintomi possono limitarsi a nausea e vomito, oppure non rispecchiare la gravità del sovradosaggio o il rischio di danno d'organo.

Se il sovradosaggio è avvenuto entro l'ora precedente, si deve considerare l'opportunità di somministrare carbone attivo. La concentrazione di paracetamolo nel plasma deve essere misurata dopo almeno 4 ore dall'assunzione (valori più precoci non sono attendibili). Il trattamento con N-acetilcisteina può essere effettuato entro 24 ore dall'assunzione del farmaco, ma l'effetto protettivo massimo si ottiene se somministrato entro 8 ore. L'efficacia dell'antidoto diminuisce rapidamente dopo questo periodo. Se necessario, il paziente deve ricevere N-acetilcisteina per via endovenosa secondo il protocollo di dosaggio stabilito. In assenza di vomito, può essere somministrato metionina per via orale come alternativa appropriata in aree remote lontane dall'ospedale.

La terapia di supporto e sintomatica è indicata in caso di complicazioni come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria. È improbabile che la diuresi forzata, l'emodialisi o l'emoperfusione siano efficaci nell'eliminare i FANS, poiché i principi attivi del farmaco si legano in larga misura alle proteine plasmatiche e subiscono un intenso metabolismo.

Clorzoxazone.

Dopo un sovradosaggio di clorzoxazone possono verificarsi disturbi gastrointestinali, sonnolenza, vertigini, cefalea, malessere, apatia, con successiva marcata perdita del tono muscolare, ipotensione, depressione respiratoria. Sono stati riportati casi isolati di coma dopo sovradosaggio di clorzoxazone, uno dei quali dopo somministrazione endovenosa di flumazenil. Sono stati occasionalmente riportati casi di epatotossicità con esito letale e un caso di torticollis dopo sovradosaggio di clorzoxazone.

Trattamento.

Misure urgenti di terapia di supporto e sintomatica. Svuotamento gastrico mediante lavanda e somministrazione di carbone attivo. La terapia di supporto e sintomatica è indicata in caso di complicazioni come ipotensione arteriosa, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria. È improbabile che la diuresi forzata, l'emodialisi o l'emoperfusione siano efficaci nell'eliminare i FANS, poiché i principi attivi del farmaco si legano in larga misura alle proteine plasmatiche e subiscono un intenso metabolismo.

Effetti indesiderati.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequenza non nota – acidosi metabolica con gap anionico elevato.

Disturbi gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, dolore epigastrico, pirosi, anoressia, aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, gastrite; emorragia gastrointestinale, emorragie e perforazioni, talvolta letali, specialmente nei pazienti anziani; vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrica o intestinale, con o senza emorragia o perforazione (talvolta letali, specialmente nei pazienti anziani), coliti (inclusa colite emorragica e peggioramento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn), stitichezza; stomatite, inclusa stomatite ulcerosa, glossite; disturbi dell'esofago, stenosi intestinale di tipo diaframmatico; pancreatite.

Disturbi del sistema nervoso: alterazioni della sensibilità, cefalea, capogiri, sonnolenza, affaticamento, eccitazione, parestesie, crampi, ansia, tremore, meningite asettica, alterazioni del gusto, disturbi della circolazione cerebrale, ictus, disturbi visivi, annebbiamento della vista, malessere generale.

Disturbi psichici: allucinazioni, disorientamento, depressione, disturbi della memoria, disturbi del sonno, incubi notturni, insonnia, irritabilità, ansia, sensazione di paura, disturbi psicotici, confusione mentale, eccitazione psicomotoria.

Disturbi dell'occhio: disturbi visivi, annebbiamento della vista, diplopia, neurite ottica.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini, ronzio nelle orecchie, acufene, disturbi dell'udito.

Disturbi del sistema cardiaco: palpitazioni, tachicardia, dispnea, dolore toracico, scompenso cardiaco, infarto del miocardio, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, vasculite; frequenza non nota – sindrome di Coumadin.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia, inclusa anemia aplastica; anemia emolitica (soprattutto nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), agranulocitosi, pancitopenia, sulfemoglobinemia, metemoglobinemia (cianosi, dispnea, dolore al petto).

Disturbi del sistema respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo (soprattutto nei pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico e ad altri FANS), asma bronchiale (inclusa dispnea), dolore toracico, polmonite.

Disturbi renali e urinari: variazione del colore delle urine, ematuria, nefrite acuta, insufficienza renale acuta, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite interstiziale, necrosi papillare renale.

Disturbi del sistema endocrino: ipoglicemia, fino al coma ipoglicemico.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compresa ipotensione arteriosa e shock anafilattico, edema di Quincke, angioedema (incluso edema del viso).

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli delle transaminasi, insufficienza epatica, alterazioni della funzionalità epatica, epatite, necrosi epatica, ittero, epatite fulminante.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito, eruzioni cutanee, arrossamento, eruzioni sulle mucose, orticaria, eruzioni bollose, eczema, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, dermatite allergica, perdita dei capelli, reazioni di fotosensibilità, porpora, inclusa porpora allergica.

Disturbi generali: ritenzione idrica, debolezza generale, affaticamento, sudorazione aumentata.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: impotenza.

Diclofenac, specialmente in dosi elevate (150 mg/giorno) e con uso prolungato, può aumentare il rischio di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Paracetamolo può causare effetti indesiderati come ecchimosi ed emorragie.

Clorzoxazone può causare i seguenti effetti indesiderati: iperstimolazione, petecchie, ecchimosi, epatotossicità, talvolta letale, raramente torticollis, sonnolenza, capogiri, talvolta irritazione gastrointestinale, talvolta emorragie gastrointestinali, cefalea, raramente reazioni di ipersensibilità, inclusa eruzione cutanea, ecchimosi, orticaria, prurito, edema di Quincke, reazioni anafilattoidi. In alcuni pazienti, l'assunzione del farmaco ha causato ittero e danni epatici.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato come conseguenza dell'acidosi piruglutamminica sono stati osservati in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedere sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego»). L'acidosi piruglutamminica può verificarsi a causa dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

4 compresse per striscia; 1 striscia per bustina, 50 bustine per scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Genom Biotech Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Plot No. D-121, 122, 123, MIDC Malegaon, Tal. Sinnar, Nashik 422103, stato di Maharashtra, India.