Tasigna
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TAСИГНА (TASIGNA®)
Composizione:
Principio attivo: 1 capsula contiene 165,45 mg di nilotinib cloridrato monoidrato, corrispondente a 150 mg di nilotinib base anidra; oppure 220,6 mg di nilotinib cloridrato monoidrato, corrispondente a 200 mg di nilotinib base anidra;
Eccipienti: lattosio monoidrato, crospovidone, polossamero 188, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), per le capsule da 150 mg – ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).
Forma farmaceutica. Capsule rigide.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
capsule da 150 mg – capsule opache rosse con stampigliatura assiale nera «NVR» e «BCR», contenenti polvere da bianca a giallo pallido;
capsule da 200 mg – capsule opache giallo chiaro con stampigliatura assiale rossa «NVR» e «TKI», contenenti polvere da bianca a giallo pallido.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL.
Codice ATC L01E A03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione
Nilotinib è un potente e selettivo inibitore dell'attività tirosin-chinasica di Abl della proteina oncosuppressora Bcr-Abl, che agisce su linee cellulari e su cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia. Il farmaco si lega fortemente al sito di legame dell'ATP, formando così un potente inibitore del tipo selvaggio di Bcr-Abl, e mantiene attività contro 32 delle 33 forme mutate di Bcr-Abl resistenti all'imatinib. A seguito di questa attività biochimica, nilotinib inibisce selettivamente la proliferazione e induce apoptosi in linee cellulari e in cellule leucemiche primarie positive per il cromosoma Filadelfia ottenute da pazienti con leucemia mieloide cronica (LMC). In modelli murini di LMC, dopo somministrazione orale esclusivamente di nilotinib, si è osservata una riduzione della massa tumorale e un prolungamento della sopravvivenza.
Effetti farmacodinamici
Nilotinib ha un effetto trascurabile o nullo sulla maggior parte delle altre proteine chinasi precedentemente studiate, inclusa la tirosin-chinasi della serina (Src), ad eccezione del fattore piastrinico di crescita (PDGF), del recettore con attività tirosin-chinasica (Kit CSF-1R, DDR) e delle chinasi recettoriali per l'efrina, che il farmaco inibisce a concentrazioni raggiunte dopo somministrazione orale alle dosi terapeutiche raccomandate per il trattamento della LMC (vedere tabella seguente).
Profilo chinasi di nilotinib (IC50 fosforilazione in nM)
| Bcr-Abl |
PDGFR |
KIT |
| 20 |
69 |
210 |
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di nilotinib, la concentrazione massima viene raggiunta entro 3 ore; l'assorbimento è di circa il 30%. Quando il farmaco viene assunto con il cibo, la Cmax e l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) aumentano rispettivamente dell'112% e dell'82% rispetto all'assunzione a digiuno. L'assunzione di nilotinib 30 minuti o 2 ore dopo un pasto aumenta la biodisponibilità del 29% e del 15% rispettivamente. L'assorbimento di nilotinib (biodisponibilità relativa) può ridursi di circa il 48% e il 22% nei pazienti sottoposti rispettivamente a gastrectomia totale o resezione parziale dello stomaco.
Distribuzione
Il rapporto sangue/plasma di nilotinib è 0,71. Il legame alle proteine plasmatiche, in base ai dati ottenuti da studi in vitro, è di circa il 98%.
Bi trasformazione
I principali percorsi metabolici sono l'ossidazione e l'idrossilazione. Il principale componente circolante nel siero è il nilotinib. Nessun metabolita contribuisce in modo significativo all'attività farmacologica di nilotinib. Il nilotinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, e possibilmente in parte anche dal CYP2C8.
Eliminazione
Dopo una singola dose di nilotinib marcata con isotopo radioattivo somministrata a volontari sani, oltre il 90% della dose è stato eliminato entro 7 giorni, principalmente attraverso le feci (94% della dose). Il farmaco immodificato rappresentava il 69% della dose.
La semivita apparente, calcolata sulla farmacocinetica a dosi multiple con somministrazione giornaliera, è di circa 17 ore. Il grado di variabilità della farmacocinetica di nilotinib tra diversi pazienti varia da moderato ad elevato.
Linearità/non linearità
L'esposizione a nilotinib a stato stazionario è dipendente dalla dose, con un aumento inferiore alla proporzione della dose per dosaggi superiori a 400 mg una volta al giorno. L'esposizione sierica giornaliera a nilotinib con una dose di 400 mg due volte al giorno a stato stazionario è risultata del 35% superiore rispetto all'assunzione di 800 mg una volta al giorno. L'esposizione sistemica (AUC) di nilotinib a stato stazionario con un dosaggio di 400 mg due volte al giorno è risultata circa il 13,4% superiore rispetto a 300 mg due volte al giorno. La concentrazione media residua e massima di nilotinib durante un periodo di 12 mesi è risultata rispettivamente del 15,7% e del 14,8% superiore dopo somministrazione di 400 mg due volte al giorno rispetto a 300 mg due volte al giorno. Non è stato osservato un aumento significativo dell'esposizione a nilotinib aumentando la dose da 400 mg due volte al giorno a 600 mg due volte al giorno.
Lo stato stazionario viene raggiunto principalmente entro l'8° giorno. L'aumento dell'esposizione plasmatica di nilotinib tra la prima dose e lo stato stazionario è risultato di circa 2 volte con somministrazione una volta al giorno e di 3,8 volte con somministrazione due volte al giorno.
Studi di biodisponibilità/bioequivalenza
È stato dimostrato che una dose singola di 400 mg di nilotinib, costituita da 2 capsule da 200 mg, con il contenuto di ciascuna capsula versato in un cucchiaino di purea di mela, è bioequivalente a una dose singola di due capsule intere da 200 mg.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento della fase cronica della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+), appena diagnosticata, negli adulti con cromosoma Filadelfia.
Trattamento della fase cronica e della fase accelerata (FA) della leucemia mieloide cronica (LMC Ph+) negli adulti con cromosoma Filadelfia, in caso di resistenza o intolleranza a una terapia precedente, compresa la terapia con imatinib.
Controindicazioni.
Ipersensibilità al nilotinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Il medicinale Tasigna può essere utilizzato clinicamente in combinazione con fattori ematopoietici, come l'eritropoietina o il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). Se clinicamente necessario, può essere utilizzato in combinazione con idrossiurea o anagrelide.
Il nilotinib viene principalmente metabolizzato nel fegato e si prevede che CYP3A4 sia il principale enzima responsabile del suo metabolismo ossidativo. Il nilotinib è un substrato della glicoproteina-P (Pgp), un trasportatore di efflusso per molti farmaci. Pertanto, l'assorbimento e la successiva eliminazione sistemica del nilotinib assorbito possono essere influenzati da farmaci che inibiscono CYP3A4 e/o Pgp.
Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di nilotinib
L'associazione di nilotinib con imatinib (substrato e modulatore di Pgp e CYP3A4) ha determinato un debole effetto inibitorio su CYP3A4 e/o Pgp. Quando entrambi i farmaci sono stati somministrati contemporaneamente, l'AUC di imatinib è aumentata dell'18–39% e l'AUC di nilotinib dell'18–40%.
La biodisponibilità del nilotinib è aumentata di 3 volte in volontari sani quando somministrato contemporaneamente a un potente inibitore di CYP3A4 come il chetocanazolo. Pertanto, si deve evitare la terapia concomitante con inibitori forti di CYP3A4 (inclusi chetocanazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, claritromicina e telitromicina, ma non limitatamente a questi). Si deve considerare l'uso di una terapia concomitante alternativa con minima o nulla attività inibitoria su CYP3A4.
Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di nilotinib
La rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, aumenta la Cmax del nilotinib del 64% e riduce l'AUC dell'80%. La rifampicina e il nilotinib non devono essere somministrati contemporaneamente.
L'uso concomitante di induttori di CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) può ridurre l'esposizione al nilotinib. Quando ai pazienti è indicato l'uso di induttori di CYP3A4, si deve considerare l'uso di alternative con minore capacità di indurre tali enzimi.
Il nilotinib presenta solubilità dipendente dal pH, con minore solubilità a pH più elevato. In volontari sani, la somministrazione di 40 mg di esomeprazolo al giorno per 5 giorni ha aumentato significativamente il pH gastrico, ma l'assorbimento del nilotinib è diminuito solo moderatamente (riduzione del 27% della Cmax e del 34% dell'AUC0-∞). Se necessario, il medicinale Tasigna può essere somministrato contemporaneamente all'esomeprazolo o ad altri inibitori della pompa protonica.
Negli studi condotti su volontari sani, non sono state osservate variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib quando una dose singola di 400 mg di nilotinib è stata assunta 10 ore dopo o 2 ore prima della somministrazione di famotidina. Pertanto, quando è necessario l'uso concomitante di un bloccante H2, quest'ultimo può essere assunto circa 10 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione del nilotinib.
Analoghi studi hanno dimostrato che l'uso concomitante di antiacidi (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio/simeticone), assunti 2 ore prima o dopo una dose singola di 400 mg di nilotinib, non ha causato variazioni significative nella farmacocinetica del nilotinib. Pertanto, quando è necessario l'uso concomitante di antiacidi, questi possono essere assunti circa 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione del nilotinib.
Medicinali la cui concentrazione sistemica può essere influenzata dal nilotinib
Il nilotinib è stato identificato in vitro come inibitore competitivo di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e UGT1A1, con il valore Ki più basso per CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).
In uno studio sull'interazione farmacologica con somministrazione singola, condotto su volontari sani, la somministrazione contemporanea di 25 mg di warfarin (substrato sensibile di CYP2C9) e 800 mg di nilotinib non ha causato variazioni nella farmacocinetica o nella farmacodinamica del warfarin, misurata mediante tempo di protrombina (PT) e rapporto normalizzato internazionale (INR). Non sono disponibili dati a stato stazionario. I risultati di questo studio indicano che un'interazione farmacologica clinicamente significativa tra nilotinib e warfarin è meno probabile con dosi di warfarin fino a 25 mg. Tuttavia, in assenza di dati a stato stazionario, si raccomanda il monitoraggio dei parametri farmacodinamici del warfarin (INR o PT) dopo l'inizio della terapia con nilotinib (almeno durante le prime 2 settimane).
Nei pazienti con LMC, il nilotinib somministrato alla dose di 400 mg due volte al giorno per 12 giorni ha aumentato l'esposizione al midazolam (substrato di CYP3A4) somministrato per via orale rispettivamente di 2,6 e 2 volte. Il nilotinib è un inibitore moderato di CYP3A4. Di conseguenza, l'esposizione ad altri farmaci metabolizzati da CYP3A4 (ad esempio alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi) può aumentare in caso di somministrazione concomitante con nilotinib. Quando si somministrano concomitantemente al nilotinib farmaci substrati di CYP3A4 con un basso indice terapeutico (ad esempio alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, sirolimus, tacrolimus), può essere necessario un adeguato monitoraggio e aggiustamento della dose.
La combinazione di nilotinib con statine principalmente eliminate tramite CYP3A4 può aumentare il rischio di miopatia indotta dalle statine, inclusa la rabdomiolisi.
Antiaritmici e altri medicinali che possono prolungare l'intervallo QT
Si deve evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi amiodarone, disopiramide, procainamide, chinidina e sotalolo), nonché di altri medicinali noti per causare prolungamento dell'intervallo QT (inclusi clorochina, halofantrina, claritromicina, aloperidolo, metadone e moxifloxacina) (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Interazioni con il cibo
Quando assunto con il cibo, l'assorbimento e la biodisponibilità del nilotinib aumentano, portando a concentrazioni plasmatiche più elevate.
Si deve evitare in ogni momento il consumo di succo di pompelmo e di altri prodotti noti per inibire CYP3A4.
Caratteristiche di impiego.
Mielosoppressione
Il trattamento con nilotinib è spesso associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia (grado 3 e 4 secondo i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute [NCI CTC]). La frequenza di tali eventi è maggiore nei pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib, in particolare nei pazienti con LMC-FAB. È necessario effettuare un emogramma completo ogni due settimane durante i primi due mesi e successivamente mensilmente o secondo necessità cliniche. Nella maggior parte dei casi, la mielosoppressione è reversibile e può essere gestita con una temporanea interruzione del trattamento con nilotinib o con una riduzione del dosaggio (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Prologamento dell'intervallo QT
I dati disponibili indicano che il nilotinib può prolungare la fase di ripolarizzazione ventricolare (intervallo QT all'ECG) in modo dipendente dalla concentrazione.
Nello studio di Fase III condotto su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario nel gruppo nilotinib (300 mg due volte al giorno) è stata di 6 msec. Nessun paziente ha mostrato un valore assoluto di QTcF superiore a 480 msec. Non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.
Nello studio di Fase II condotto su pazienti con LMC resistente o intollerante all'imatinib, in fase cronica o accelerata, con somministrazione di nilotinib alla dose di 400 mg due volte al giorno, la variazione media nel tempo dell'intervallo QTcF allo stato stazionario è stata rispettivamente di 5 e 8 msec. Valori di QTcF superiori a 500 msec sono stati registrati in 4 pazienti (< 1% dei pazienti). Negli studi clinici non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale.
Nello studio condotto su volontari sani, con esposizione paragonabile a quella dei pazienti, la variazione media nel tempo di QTcF, corretta per il placebo, è stata di 7 msec (IC ± 4 msec). In nessun partecipante la durata di QTcF ha superato i 450 msec. Inoltre, durante lo studio non sono stati registrati episodi di aritmia clinicamente significativa. In particolare, non sono stati osservati episodi di tachicardia ventricolare bidirezionale (transitoria o persistente).
Un significativo prolungamento dell'intervallo QT può verificarsi se il nilotinib viene assunto in modo scorretto, cioè con il cibo e/o con forti inibitori del CYP3A4 e/o con farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'ipokaliemia e l'ipomagnesiemia possono ulteriormente potenziare questo effetto. Il prolungamento dell'intervallo QT può portare a esiti fatali.
Il medicinale Tasigna deve essere somministrato con cautela ai pazienti con prolungamento del QT o con un alto rischio di sviluppare prolungamento del QT, ossia:
- pazienti con sindrome congenita di prolungamento del QT;
- pazienti con malattie cardiache non controllate o gravi, inclusi infarto miocardico recente, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa;
- pazienti che assumono farmaci antiaritmici o altre sostanze che prolungano l'intervallo QT.
Si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto sull'intervallo QTc e la realizzazione di un ECG basale prima dell'inizio del trattamento con Tasigna e successivamente secondo necessità cliniche. L'ipokaliemia o l'ipomagnesiemia devono essere corrette prima dell'inizio del trattamento con nilotinib e controllate periodicamente durante la terapia.
Morte improvvisa
Negli studi clinici sono stati riportati rari casi (da 0,1 a 1%) di morte improvvisa in pazienti con LMC in fase cronica o accelerata resistente o intollerante all'imatinib, trattati con Tasigna e con anamnesi di patologie cardiache o significativi fattori di rischio cardiovascolari. Spesso erano presenti patologie concomitanti, tra cui neoplasie maligne, che richiedevano un trattamento farmacologico concomitante. Alterazioni della ripolarizzazione ventricolare potrebbero essere state fattori predisponenti. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa nello studio di Fase III condotto su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata.
Ritenzione idrica ed edemi
Forme gravi di ritenzione idrica, come versamento pleurico, edema polmonare e versamento pericardico, sono state osservate raramente (da 0,1 a 1%) nello studio di Fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata. Eventi simili sono stati osservati nel periodo post-marketing. È necessario esaminare attentamente un rapido aumento imprevisto del peso corporeo. In caso di comparsa di segni di ritenzione idrica significativa durante il trattamento con nilotinib, è necessario valutare la causa e iniziare un'adeguata terapia (vedi raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Eventi cardiovascolari
Eventi cardiovascolari sono stati registrati nello studio randomizzato di Fase III con nilotinib su pazienti con LMC appena diagnosticata e sono stati osservati anche in segnalazioni post-marketing. Con una durata media della terapia di 60,5 mesi, negli studi clinici gli eventi cardiovascolari di grado 3/4 hanno incluso malattie occlusive delle arterie periferiche (1,4% e 1,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente), malattia ischemica cardiaca (2,2% e 6,1% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente) e eventi vascolari ischemici (1,1% e 2,2% con 300 mg e 400 mg due volte al giorno rispettivamente). In caso di comparsa di segni o sintomi acuti di eventi cardiovascolari, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico. Lo stato cardiovascolare dei pazienti deve essere valutato e devono essere effettuati monitoraggio e controllo dei fattori di rischio cardiovascolare durante la terapia con nilotinib secondo le linee guida standard. Una terapia appropriata deve essere iniziata per gestire i fattori di rischio cardiovascolare (vedi raccomandazioni per la gestione della tossicità non ematologica nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Reattivazione dell'epatite B
La reattivazione dell'epatite B si è verificata in pazienti portatori cronici del virus dopo il trattamento con inibitori della tirosina chinasi BCR-ABL. In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con conseguente trapianto epatico o esiti fatali. Prima dell'inizio del trattamento con nilotinib, i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'infezione da HBV.
Prima dell'inizio del trattamento, i pazienti con sierologia positiva per l'epatite B (inclusi pazienti con malattia in fase attiva) e i pazienti con infezione da HBV confermata devono essere indirizzati a una consulenza specialistica con infettivologi ed epatologi esperti nel trattamento dell'epatite B. I portatori del virus dell'epatite B che necessitano di trattamento con nilotinib devono essere attentamente monitorati per la comparsa di sintomi di infezione attiva da epatite B durante e nei mesi successivi alla fine della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Monitoraggio specifico dei pazienti con LMC cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura
Criteri per l'interruzione del trattamento
Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti che mostrano espressione dei trascritti tipici BCR-ABL, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. I pazienti devono presentare trascritti BCR-ABL tipici che permettano una quantificazione di BCR-ABL, la valutazione della profondità della risposta molecolare e l'analisi della possibile perdita di remissione molecolare dopo l'interruzione del nilotinib.
Monitoraggio dei pazienti che hanno interrotto il trattamento
Un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL nei pazienti candidati all'interruzione del trattamento deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare, con sensibilità almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). È necessario valutare i livelli dei trascritti BCR-ABL prima e dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacodinamica»).
La perdita della risposta molecolare maggiore (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) nei pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di prima o seconda linea, o la perdita confermata di MR4 (risultati di due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane che indicano perdita di MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) nei pazienti con LMC trattati con nilotinib come terapia di seconda linea, costituiscono un motivo per riprendere il trattamento entro 4 settimane dalla conferma della perdita di remissione. Durante la fase senza trattamento è possibile un ricaduta molecolare; pertanto, i risultati a lungo termine sono ancora sconosciuti. È quindi fondamentale effettuare un monitoraggio frequente dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emogramma completo con conta degli elementi figurati per rilevare una possibile perdita di remissione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che non raggiungono l'MMR dopo tre mesi di trattamento ripreso, si deve effettuare un test per le mutazioni nel dominio chinasi di BCR-ABL.
Esami di laboratorio e monitoraggio
Profilo lipidico
Nello studio di Fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento del colesterolo di grado 3–4 è stato osservato nel 1,1% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno; tuttavia, nei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno non è stato osservato aumento del colesterolo di grado 3–4. Si raccomanda di determinare il profilo lipidico prima dell'inizio della terapia con nilotinib e di monitorarlo a 3 e 6 mesi dall'inizio del trattamento e almeno annualmente durante un trattamento prolungato. Se necessario, nel trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (farmaci ipolipemizzanti), si deve prestare attenzione alle interazioni con questi farmaci, poiché alcuni inibitori dell'HMG-CoA reduttasi sono metabolizzati attraverso lo stesso percorso del CYP3A4.
Glicemia
Nello studio di Fase III su pazienti con LMC appena diagnosticata, un aumento della glicemia di grado 3–4 è stato osservato nel 6,9% dei pazienti trattati con 400 mg di nilotinib due volte al giorno e nel 7,2% dei pazienti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Si raccomanda di valutare i livelli di glicemia prima dell'inizio della terapia con nilotinib, durante il trattamento e secondo necessità cliniche. Se necessario, si devono applicare schemi terapeutici standard.
Interazioni con i farmaci
Si deve evitare la somministrazione concomitante di nilotinib con forti inibitori del CYP3A4 e con farmaci che possono prolungare l'intervallo QT, come gli antiaritmici (inclusi ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, telitromicina, ritonavir, senza limitarsi a questi). Se necessario il trattamento con uno di questi farmaci, si raccomanda, se possibile, di interrompere temporaneamente la terapia con nilotinib (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'interruzione temporanea del nilotinib non è possibile, è indicato un attento monitoraggio del paziente per rilevare un prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»).
L'assunzione concomitante di nilotinib con farmaci potenti induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital e erba di San Giovanni) potrebbe portare a una riduzione clinicamente significativa dell'esposizione al nilotinib. Pertanto, nei pazienti in trattamento con Tasigna, si devono preferire alternative terapeutiche con minor capacità di indurre il CYP3A4 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Influenza del cibo
Il cibo aumenta la biodisponibilità del nilotinib. Il medicinale Tasigna non deve essere assunto con il cibo.
Il medicinale deve essere assunto almeno 2 ore dopo un pasto. Il cibo non deve essere assunto almeno per un'ora dopo l'assunzione della dose. Si deve evitare il consumo di succo di pompelmo e di altri alimenti noti per inibire il CYP3A4 in qualsiasi momento.
I pazienti che non riescono a deglutire la capsula possono versare il contenuto della capsula in un cucchiaino di composta di mele e assumerlo immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di composta di mele né altri alimenti.
Alterazione della funzionalità epatica
L'effetto dell'alterazione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica del nilotinib è modesto. La somministrazione di una dose singola di nilotinib 200 mg ha determinato un aumento dell'AUC rispettivamente del 35%, 35% e 19% nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave rispetto al gruppo di controllo con funzionalità epatica normale. La Cmax prevista allo stato stazionario ha mostrato un aumento rispettivamente del 29%, 18% e 22%. Gli studi clinici hanno escluso pazienti con livelli di alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi superiori a 2,5 volte (o superiori a 5 volte in caso di malattia) il limite superiore della norma e/o con livelli di bilirubina totale superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma. Il metabolismo del nilotinib avviene principalmente nel fegato; pertanto, i pazienti con alterata funzionalità epatica possono avere un'esposizione aumentata al nilotinib. Si raccomanda pertanto di somministrare il medicinale con cautela ai pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Lipasi sierica
È stato osservato un aumento dei livelli di lipasi sierica. Si raccomanda di somministrare il medicinale con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Se l'aumento della lipasi è associato a sintomi addominali, si deve interrompere il trattamento e si devono effettuare accertamenti diagnostici appropriati per escludere pancreatite.
Gastrectomia totale
La biodisponibilità del nilotinib può essere ridotta nei pazienti sottoposti a gastrectomia totale. Si deve considerare la possibilità di un monitoraggio più frequente di tali pazienti.
Sindrome da lisi tumorale
A causa della possibile comparsa della sindrome da lisi tumorale (TLS), si raccomanda di correggere la disidratazione clinicamente significativa e di trattare l'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento con nilotinib (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Lattosio
Poiché le capsule contengono lattosio, Tasigna non è raccomandato per pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, grave deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza. Non vi sono dati adeguati sull'uso di Tasigna in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva. Tasigna non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto in caso di stretta necessità. Se il medicinale viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Se una donna in trattamento con nilotinib pianifica una gravidanza, si può considerare l'interruzione del trattamento in base ai criteri di idoneità per l'interruzione descritti nelle sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Caratteristiche di impiego». I dati sulla gravidanza in pazienti che cercano la remissione senza trattamento (TFR) sono limitati. Se la gravidanza è pianificata durante la fase TFR, la paziente deve essere informata della possibile necessità di riprendere il trattamento con nilotinib durante la gravidanza.
Donne in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con nilotinib e per due settimane dopo la fine della terapia.
Allattamento. Non è noto se il nilotinib sia escreto nel latte materno umano. Studi sugli animali indicano che il medicinale è escreto nel latte. Poiché il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso, le donne non devono allattare durante il trattamento con Tasigna e per 2 settimane dopo l'ultima dose.
Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità di maschi e femmine di ratto.
Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.
Tasigna non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, ai pazienti che sviluppano capogiri, affaticamento, disturbi visivi o altre reazioni avverse che potenzialmente influiscono sulla capacità di guidare in sicurezza o utilizzare macchinari, si raccomanda di astenersi da tali attività per il tempo necessario a far scomparire tali sintomi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).
Modalità e posologia di somministrazione
Il trattamento deve essere prescritto da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento di pazienti con LMC.
Posologia
Il trattamento deve proseguire finché il paziente trae beneficio dalla terapia o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Se un paziente dovesse dimenticare una dose, non deve assumere una dose supplementare, ma deve assumere la dose successiva secondo il programma previsto.
Posologia per adulti con LMC Ph+
La dose raccomandata è la seguente:
- 300 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica alla diagnosi iniziale.
- 400 mg due volte al giorno per i pazienti con LMC in fase cronica o in fase accelerata con resistenza o intolleranza alle terapie precedenti.
Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ trattati con nilotinib come terapia di prima linea e che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura (MR4.5)
Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC cronica Ph+ trattati con nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che presentano una risposta molecolare profonda mantenuta per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere la sezione «Indicazioni speciali di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Nei pazienti che, durante la fase senza trattamento, perdono MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), ma non perdono MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato ogni 2 settimane fino al ritorno dei livelli di BCR-ABL nell’intervallo compreso tra MR4 e MR4.5. Nei pazienti in cui i livelli di BCR-ABL oscillano tra MMR e MR4 per almeno 4 controlli consecutivi, può essere ripristinato il programma di monitoraggio iniziale.
I pazienti che perdono MMR devono riprendere il trattamento entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg due volte al giorno oppure alla dose ridotta di 400 mg una volta al giorno, se prima dell’interruzione della terapia il paziente stava assumendo il farmaco a dose ridotta. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ritorno di MMR, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Indicazioni speciali di impiego»).
Pazienti con LMC in fase cronica Ph+ che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda e duratura (MR4.5) con nilotinib dopo un precedente trattamento con imatinib
Si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento nei pazienti con LMC cronica Ph+ trattati con nilotinib alla dose di 300 mg due volte al giorno per almeno 3 anni e che presentano una risposta molecolare profonda mantenuta per almeno un anno immediatamente precedente l’interruzione del trattamento. L’interruzione del trattamento con nilotinib deve essere avviata da un medico esperto nel trattamento dei pazienti con LMC (vedere le sezioni «Indicazioni speciali di impiego» e «Proprietà farmacologiche»).
I pazienti che hanno interrotto il trattamento con nilotinib devono effettuare un monitoraggio differenziato dei livelli dei trascritti BCR-ABL e un emocromo completo ogni mese durante il primo anno, ogni 6 settimane durante il secondo anno e successivamente ogni 12 settimane. Il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL deve essere effettuato mediante un test diagnostico quantitativo validato per la misurazione dei livelli di risposta molecolare sulla scala internazionale (IS), con una sensibilità pari ad almeno MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).
Nei pazienti con perdita confermata di MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase senza trattamento (due misurazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane mostrano perdita di MR4) o perdita della risposta molecolare principale (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), il trattamento deve essere ripreso entro 4 settimane dal momento in cui si verifica la perdita della remissione. Il trattamento con nilotinib deve essere ripreso alla dose di 300 mg o 400 mg due volte al giorno. I pazienti che riprendono il trattamento con nilotinib devono effettuare il monitoraggio dei livelli dei trascritti BCR-ABL ogni mese fino al ritorno della risposta molecolare principale o del livello MR4, successivamente ogni 12 settimane (vedere la sezione «Indicazioni speciali di impiego»).
Adattamento o modifica della dose
Potrebbe rendersi necessaria una sospensione temporanea e/o una riduzione della dose di nilotinib in caso di tossicità ematologica (neutropenia e trombocitopenia) non correlata alla leucemia stessa.
Adattamento della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia
| Leucemia mieloide cronica (LMC) in fase cronica alla diagnosi con dose di 300 mg due volte al giorno. LMC in fase cronica con resistenza o intolleranza con dose di 400 mg due volte al giorno. |
ANC < 1*109/l e/o piastrine < 50*109/l |
Interrompere l’assunzione di Tasigna e monitorare l’emogramma. Riprendere l’assunzione del medicinale entro 2 settimane alla dose precedente se ANC > 1*109/l e/o piastrine > 50*109/l. Se i valori ematici rimangono bassi, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. |
| LMC in fase accelerata con resistenza all’imatinib o intolleranza con dose di 400 mg due volte al giorno. |
ANC < 0,5*109/l e/o piastrine < 10*109/l |
Interrompere l’assunzione di Tasigna e monitorare l’emogramma. Riprendere l’assunzione del medicinale entro 2 settimane alla dose precedente se ANC > 1*109/l e/o piastrine > 20*109/l. Se i valori ematici rimangono bassi, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose a 400 mg una volta al giorno. |
1ANC – conteggio assoluto di neutrofili.
In caso di tossicità non ematologica moderata o grave clinicamente significativa, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Il paziente deve essere sottoposto a esame e deve ricevere un trattamento adeguato. Se la dose precedente era di 300 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata o di 400 mg due volte al giorno nei pazienti con LMC in fase cronica o in fase accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib, dopo la normalizzazione delle condizioni è possibile riprendere il trattamento con una dose di 400 mg una volta al giorno. Se la dose precedente era di 400 mg una volta al giorno, il trattamento deve essere interrotto. Se clinicamente indicato, si può tentare di aumentare nuovamente la dose a 300 mg (LMC Ph+ in fase cronica appena diagnosticata) o a 400 mg (LMC Ph+ in fase cronica o in fase accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib) due volte al giorno.
Incremento della lipasi sierica. In caso di aumento della lipasi fino al grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno o il trattamento deve essere interrotto. Il livello della lipasi sierica deve essere monitorato mensilmente o in base alle indicazioni cliniche (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Incremento della bilirubina e delle transaminasi epatiche. In caso di aumento della bilirubina o delle transaminasi epatiche fino al grado 3-4, la dose deve essere ridotta a 400 mg una volta al giorno o il trattamento deve essere interrotto. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati mensilmente o in base alle indicazioni cliniche.
Gruppi di pazienti particolari
Pazienti anziani
Circa il 12% dei partecipanti agli studi clinici di fase III condotti su pazienti con LMC in fase cronica appena diagnosticata e circa il 30% dei partecipanti agli studi clinici di fase II condotti su pazienti con LMC in fase cronica e in fase accelerata con resistenza o intolleranza all’imatinib avevano un’età pari o superiore a 65 anni. Non sono state osservate differenze significative di efficacia e sicurezza del medicinale nei pazienti di età ≥ 65 anni rispetto ai pazienti adulti di età compresa tra 18 e 65 anni.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi clinici su pazienti con compromissione della funzionalità renale. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con concentrazione di creatinina nel siero superiore a 1,5 volte il limite superiore della norma.
Poiché nilotinib e i suoi metaboliti non vengono eliminati attraverso i reni, non ci sono motivi per ritenere che il clearance totale sia ridotto nei pazienti con compromissione renale.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
L’impatto della compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di nilotinib è trascurabile. Non si ritiene necessaria una correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica, tuttavia il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato con cautela.
Malattie cardiache
Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con malattie cardiache gravi o non controllate, in particolare con recente infarto miocardico, scompenso cardiaco congestizio, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie cardiache (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).
Sono stati riportati aumenti del colesterolo sierico durante il trattamento con nilotinib (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I profili lipidici devono essere determinati prima dell’inizio della terapia con nilotinib, valutati a 3 e 6 mesi dall’inizio della terapia e almeno una volta all’anno durante la terapia prolungata.
Durante il trattamento con nilotinib è stato osservato un aumento della glicemia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Il livello di glucosio nel sangue deve essere valutato prima dell’inizio della terapia con nilotinib e monitorato durante il trattamento.
Modalità di somministrazione
Il medicinale Tasigna deve essere assunto due volte al giorno con un intervallo di circa 12 ore; il medicinale non deve essere assunto durante i pasti. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua. Non è consentito mangiare almeno 2 ore prima e almeno 1 ora dopo l’assunzione del medicinale.
Per i pazienti che non possono deglutire le capsule, il contenuto di una capsula può essere versato in un cucchiaino di purea di mele e assunto immediatamente. Non si deve usare più di un cucchiaino di purea di mele né altri alimenti (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Proprietà farmacodinamiche»).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.
Sovradosaggio.
Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio volontario con nilotinib, in cui un numero non precisato di capsule di nilotinib è stato assunto in associazione con alcol e altri medicinali. Le reazioni osservate in questi casi hanno incluso neutropenia, vomito e sonnolenza. Non sono stati riportati cambiamenti nell’ECG né segni di epatotossicità. Le reazioni osservate in caso di sovradosaggio si sono rivelate reversibili.
In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a esame e deve ricevere un trattamento di supporto adeguato.
Effetti indesiderati
Il profilo di sicurezza è stato definito sulla base dei dati aggregati di 3422 pazienti trattati con Tasigna in 13 studi clinici condotti per le indicazioni approvate: adulti con leucemia mieloide cronica (LMC) Ph+ in fase cronica di nuova diagnosi (5 studi clinici con 2414 pazienti), e adulti con LMC Ph+ in fase cronica o accelerata con resistenza o intolleranza a terapie precedenti, compresa la terapia con imatinib (6 studi clinici con 939 pazienti).
Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 15%) riportate nei dati aggregati di sicurezza sono state: rash (26,4%), infezioni delle vie respiratorie superiori, inclusi faringite, nasofaringite, rinite (24,8%), cefalea (21,9%), iperbilirubinemia, inclusi aumenti dei livelli ematici di bilirubina (18,6%), artralgia (15,8%), affaticamento (15,4%), nausea (16,8%), prurito (16,7%) e trombocitopenia (16,4%).
Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare
Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e nel periodo successivo all’immissione in commercio (vedere la tabella seguente «Reazioni avverse al farmaco») sono elencate per classi di organi sistemi secondo la classificazione del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) e per frequenza. La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).
Reazioni avverse al farmaco
| Malattie infettive e parassitarie |
|
| Molto frequente: |
infezioni delle vie respiratorie superiori (inclusi faringite, nasofaringite, rinite) |
| Frequente: |
follicolite, bronchite, candidosi (inclusa candidosi orale), polmonite, gastroenterite, infezioni delle vie urinarie |
| Non comune: |
infezione da virus dell'herpes, ascesso anale, candidosi (infezione da Candida), foruncolosi, sepsi, ascessi sottocutanei, infezione micotica del piede |
| Raro: |
riattivazione dell'epatite B |
| Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi) |
|
| Non comune: |
verruche cutanee |
| Raro: |
verruche della bocca, paraproteinemia |
| Patologie del sangue e del sistema linfatico |
|
| Molto frequente: |
anemia, trombocitopenia |
| Frequente: |
leucopenia, leucocitosi, neutropenia, trombocitemia |
| Non comune: |
eosinofilia, neutropenia febbrile, linfopenia, pancitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario |
|
| Non comune: |
ipersensibilità |
| Disturbi del sistema endocrino |
|
| Molto frequente: |
ritardo della crescita |
| Frequente: |
ipotiroidismo |
| Non comune: |
ipertiroidismo |
| Raro: |
iperparatiroidismo secondario, tiroidite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
|
| Frequente: |
squilibrio elettrolitico (inclusi ipomagnesemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatriemia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, riduzione dell'appetito, gotta, iperuricemia, ipofosfatemia (inclusa riduzione del livello di fosforo nel sangue) |
| Non comune: |
disidratazione, aumento dell'appetito, dislipidemia, ipoglicemia |
| Raro: |
disturbo dell'appetito, sindrome da lisi tumorale |
| Disturbi psichiatrici |
|
| Frequente: |
depressione, insonnia, ansia |
| Non comune: |
amnesia, confusione mentale, disorientamento |
| Raro: |
disforia |
| Disturbi del sistema nervoso |
|
| Molto frequente: |
cefalea |
| Frequente: |
capogiri, ipoestesia, parestesia, emicrania |
| Non comune: |
disturbi della circolazione cerebrale, emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremore, disturbo dell'attenzione, iperestesia, disestesia, letargia, neuropatia periferica, sindrome delle gambe senza riposo, paralisi facciale |
| Raro: |
stenosi dell'arteria basilare, edema cerebrale, neurite ottica |
| Disturbi della vista |
|
| Frequente: |
congiuntivite, secchezza oculare (inclusa xeroftalmia), irritazione oculare, iperemia (della sclera, congiuntiva, occhio), offuscamento della vista |
| Non comune: |
disturbi visivi, emorragia congiuntivale, riduzione dell'acuità visiva, edema delle palpebre, blefarite, fotopsie, congiuntivite allergica, diplopia, emorragia oculare, dolore oculare, prurito oculare, edema oculare, malattie dei tessuti superficiali dell'occhio, edema periorbitale, fotofobia |
| Raro: |
corioretinopatia, edema della papilla |
| Disturbi dell'orecchio e del labirinto |
|
| Frequente: |
vertigini, dolore all'orecchio, ronzio nelle orecchie |
| Non comune: |
disturbi dell'udito (ipoacusia) |
| Disturbi cardiaci |
|
| Frequente: |
angina pectoris, aritmia (inclusa blocco atrioventricolare, palpitazioni, extrasistoli ventricolari, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, cardiopatia ischemica |
| Non comune: |
infarto miocardico, rumore cardiaco, versamento pericardico, insufficienza cardiaca, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistra del fascio di His, pericardite |
| Raro: |
cianosi, riduzione della frazione di eiezione |
| Frequenza non nota: |
disturbi della funzione ventricolare |
| Disturbi vascolari |
|
| Frequente: |
ipertensione arteriosa, iperemia, malattia oclusiva delle arterie periferiche |
| Non comune: |
crisi ipertensiva, claudicatio intermittens, stenosi delle arterie periferiche, ematoma, arteriosclerosi, ipotensione arteriosa, trombosi |
| Raro: |
shock emorragico |
| Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
|
| Molto frequente: |
tosse |
| Frequente: |
dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, dolore alla faringe |
| Non comune: |
edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleurico, pleurite, raucedine, disfonia, ipertensione polmonare, sibilo respiratorio |
| Raro: |
dolore nell'area faringo-laringea |
| Disturbi gastrointestinali |
|
| Molto frequente: |
nausea, dolore nell'area superiore dell'addome, stitichezza, diarrea, vomito |
| Frequente: |
pancreatite, disagio addominale, distensione addominale, meteorismo, dolore addominale, dispepsia, gastrite, reflusso gastroesofageo, emorroidi, stomatite |
| Non comune: |
emorragia gastrointestinale, melena, ulcera della mucosa orale, dolore nell'esofago, secchezza orale, ipersensibilità dentale (iperestesia dentale), disgeusia, enterocolite, ulcera gastrica, gengivite, ernia iatale, emorragia rettale |
| Raro: |
ulcere gastrointestinali con perforazione, ematemesi, ulcera esofagea, esofagite ulcerosa, emorragia retroperitoneale, ostruzione intestinale parziale |
| Disturbi epatobiliari |
|
| Molto frequente: |
iperbilirubinemia (incluso aumento del livello di bilirubina nel sangue) |
| Frequente: |
disturbi della funzione epatica |
| Non comune: |
epatotossicità, epatite tossica, ittero, colestasi, epatomegalia |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo |
|
| Molto frequente: |
eruzioni cutanee, prurito, alopecia |
| Frequente: |
sudorazione notturna, eczema, orticaria, iperidrosi, ecchimosi, acne, dermatite (inclusa allergica, esfoliativa e acneica), secchezza cutanea, eritema |
| Non comune: |
eruzione esfoliativa, dermatite da farmaco, dolore cutaneo, ecchimosi, edema facciale, vesciche, cisti cutanee, eritema nodoso, ipercheratosi, petecchie, fotosensibilità, psoriasi, cambiamento del colore della pelle, esfoliazione della pelle, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ulcere cutanee |
| Raro: |
eritema multiforme, eritrodisestesia palmare e plantare, iperplasia delle ghiandole sebacee, atrofia cutanea |
| Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
|
| Molto frequente |
mialgia, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti |
| Frequente: |
dolore muscoloscheletrico al torace, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, debolezza muscolare, spasmi muscolari, dolore osseo |
| Non comune: |
rigidità muscoloscheletrica, gonfiore articolare, artrite, dolore al fianco |
| Disturbi renali e urinari |
|
| Frequente: |
poliuria, disuria |
| Non comune: |
incontinenza urinaria da urgenza, nicturia, cromaturia, ematuria, insufficienza renale, incontinenza urinaria |
| Disturbi del sistema riproduttivo e della mammella |
|
| Frequente: |
dismorfia erettile, menorragia |
| Non comune: |
dolore alle mammelle, ginecomastia, gonfiore dei capezzoli |
| Raro: |
indurimento della mammella |
| Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione |
|
| Molto frequente |
affaticamento, piressia |
| Frequente: |
dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, disagio toracico, malessere, astenia e edema periferico, brividi, malattia di tipo influenzale |
| Non comune: |
edema facciale, edema gravitazionale, sensazione di variazione della temperatura corporea (inclusa sensazione di calore, brividi), edema localizzato |
| Raro: |
morte improvvisa |
| Esami di laboratorio |
|
| Molto frequente: |
aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento della lipasi |
| Frequente: |
riduzione dell'emoglobina, aumento dell'amilasi nel sangue, aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dell'attività della gamma-glutamil transferasi, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, perdita di peso, aumento di peso, aumento della creatinina, aumento del colesterolo totale |
| Non comune: |
aumento della lattato deidrogenasi nel sangue, aumento dell'urea nel sangue, aumento del bilirubina non coniugata nel sangue, aumento dell'ormone paratiroideo nel sangue, aumento dei trigliceridi nel sangue, riduzione dei globuli, aumento del colesterolo delle lipoproteine (incluso LDL e HDL), aumento del troponina |
| Raro: |
riduzione del glucosio nel sangue, riduzione dell'insulina nel sangue, aumento dell'insulina nel sangue, riduzione del C-peptide dell'insulina |
Descrizione delle reazioni avverse individuali
Morte improvvisa
Durante gli studi clinici con nilotinib sono stati riportati casi rari (da 0,1 a 1%) di morte improvvisa in pazienti con LMC in fase cronica o LMC in fase accelerata resistenti o intolleranti all’imatinib, che avevano anamnesi di malattie cardiache o significativi fattori di rischio per malattie cardiache.
Reattivazione dell’epatite B
Sono stati riportati casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti trattati con inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL (ITK). In alcuni casi ciò ha causato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, con necessità di trapianto epatico o esiti letali.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Periodo di validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 30 ºC, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
4 capsule in un blister, 7 blister in una confezione di cartone (per capsule da 150 mg).
14 capsule in un blister, 2 blister in una confezione di cartone. Confezione calendario. 4 capsule in un blister, 7 blister in una confe游戏副本