Tasigna

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TAСIGNA (TASIGNA®)

Composición:

Principio activo: 1 cápsula contiene 165,45 mg de nilotinib clorhidrato monohidrato, que equivale a 150 mg de nilotinib base anhidra; o 220,6 mg de nilotinib clorhidrato monohidrato, que equivale a 200 mg de nilotinib base anhidra;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, crospovidona, poloxámero 188, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172); para las cápsulas de 150 mg: óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 150 mg: cápsulas opacas rojas con inscripción axial negra «NVR» y «BCR», que contienen un polvo de color blanco a ligeramente amarillento;

Cápsulas de 200 mg: cápsulas opacas amarillo claro con inscripción axial roja «NVR» y «TKI», que contienen un polvo de color blanco a ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL.

Código ATC L01E A03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Nilotinib es un potente e inhibidor selectivo de la actividad de la tirosina quinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl, que actúa sobre líneas celulares y células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia. El fármaco se une firmemente al sitio de unión de ATP, formando así un potente inhibidor del tipo silvestre de Bcr-Abl, y mantiene actividad frente a 32 de las 33 formas mutantes resistentes a imatinib de Bcr-Abl. Debido a esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias positivas para el cromosoma Filadelfia, obtenidas de pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). En un modelo de LMC en ratones, tras la administración oral exclusiva de nilotinib, se observó una reducción de la masa tumoral y un alargamiento de la supervivencia.

Efectos farmacodinámicos

Nilotinib tiene un efecto leve o nulo sobre la mayoría de las otras proteínas quinasas estudiadas, incluyendo la serina proteína quinasa (Src), excepto sobre el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el receptor con actividad de tirosina quinasa (Kit CSF-1R, DDR) y las quinasas de receptores de efrina, que el fármaco inhibe a concentraciones alcanzadas tras la administración oral en dosis terapéuticas recomendadas para el tratamiento de la LMC (ver tabla a continuación).

Perfil de quinasas de nilotinib (IC50 de fosforilación en nM)

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, la concentración máxima de nilotinib se alcanza dentro de las 3 horas; la absorción es de aproximadamente el 30 %. Cuando se administra junto con alimentos, la Cmax y el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) aumentan en un 112 % y un 82 %, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La biodisponibilidad del nilotinib aumenta en un 29 % y un 15 % cuando se administra 30 minutos o 2 horas después de una comida, respectivamente. La absorción del nilotinib (biodisponibilidad relativa) puede reducirse aproximadamente en un 48 % y un 22 % en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total o a resección parcial del estómago, respectivamente.

Distribución

La relación de nilotinib entre sangre y plasma es de 0,71. La unión a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos en experimentos in vitro, es de aproximadamente el 98 %.

Biotransformación

Las principales vías de metabolismo son la oxidación y la hidroxilación. El componente principal circulante en suero es el propio nilotinib. Ningún metabolito contribuye significativamente a la actividad farmacológica del nilotinib. El nilotinib se metaboliza principalmente por CYP3A4, y posiblemente en parte por CYP2C8.

Eliminación

Después de una dosis única de nilotinib marcado con isótopo radiactivo administrado a voluntarios sanos, más del 90 % de la dosis se eliminó en 7 días, principalmente por heces (94 % de la dosis). El fármaco sin metabolizar representó el 69 % de la dosis.

La semivida aparente, calculada a partir de la farmacocinética de dosis múltiples con administración diaria, fue de aproximadamente 17 horas. La variabilidad de la farmacocinética del nilotinib entre diferentes pacientes oscila de moderada a alta.

Linealidad/no linealidad

La exposición al nilotinib en estado de equilibrio es dependiente de la dosis, con un aumento menos que proporcional a la exposición sistémica cuando la dosis supera los 400 mg una vez al día. La exposición sérica diaria al nilotinib con una dosis de 400 mg dos veces al día en estado de equilibrio fue un 35 % mayor que con 800 mg una vez al día. La exposición sistémica (AUC) del nilotinib en estado de equilibrio con una dosificación de 400 mg dos veces al día fue aproximadamente un 13,4 % mayor que con 300 mg dos veces al día. Las concentraciones media y máxima del nilotinib durante 12 meses fueron aproximadamente un 15,7 % y un 14,8 % más altas tras la administración de 400 mg dos veces al día en comparación con 300 mg dos veces al día. No se observó un aumento significativo de la exposición al nilotinib al aumentar la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.

El estado de equilibrio se alcanzó principalmente alrededor del día 8. El aumento de la exposición plasmática al nilotinib entre la primera dosis y el estado de equilibrio fue aproximadamente 2 veces con la administración una vez al día y 3,8 veces con la administración dos veces al día.

Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia

Se ha demostrado que una dosis única de 400 mg de nilotinib, dos cápsulas de 200 mg, cuyo contenido de cada cápsula se vertió sobre una cucharadita de puré de manzana, es bioequivalente a una dosis única de dos cápsulas intactas de 200 mg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la fase crónica de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) recientemente diagnosticada en adultos con cromosoma Filadelfia.

Tratamiento de la fase crónica y acelerada (FA) de la leucemia mieloide crónica (LMC Ph+) en adultos con cromosoma Filadelfia, en caso de resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluida la terapia con imatinib.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al nilotinib o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El medicamento Tasigna puede administrarse según indicaciones clínicas en combinación con factores de crecimiento hematopoyéticos, como la eritropoyetina o el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). En caso de necesidad clínica, puede administrarse junto con hidroxiurea o anagrelida.

El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado, y se espera que CYP3A4 sea el principal factor del metabolismo oxidativo. El nilotinib es un sustrato de la glucoproteína P (Pgp), un transportador de eflujo para muchos fármacos. Por lo tanto, la absorción y la posterior eliminación sistémica del nilotinib absorbido pueden verse afectadas por medicamentos que inhiben CYP3A4 y/o Pgp.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración sérica de nilotinib

La administración concomitante de nilotinib con imatinib (sustrato y modulador de Pgp y CYP3A4) provocó una leve acción inhibitoria sobre CYP3A4 y/o Pgp. Cuando ambos fármacos se administraron conjuntamente, el AUC del imatinib aumentó entre un 18 % y un 39 %, y el AUC del nilotinib entre un 18 % y un 40 %.

La biodisponibilidad del nilotinib aumentó tres veces en voluntarios sanos cuando se administró concomitantemente con la ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4. Por lo tanto, debe evitarse el tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina, sin limitarse exclusivamente a ellos). Se debe considerar la posibilidad de utilizar un tratamiento concomitante alternativo con escasa o nula actividad inhibitoria sobre CYP3A4.

Medicamentos que pueden reducir la concentración sérica de nilotinib

La rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, aumentó la Cmáx en un 64 % y redujo el AUC del nilotinib en un 80 %. La rifampicina y el nilotinib no deben administrarse simultáneamente.

La administración concomitante de inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hipérico) puede reducir la exposición al nilotinib. Cuando los pacientes requieran inductores de CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de utilizar alternativas con menor capacidad inductora de enzimas.

El nilotinib presenta una solubilidad dependiente del pH, con menor solubilidad a pH más elevado. En voluntarios sanos, la administración de 40 mg de esomeprazol al día durante 5 días elevó significativamente el pH gástrico, pero la absorción del nilotinib disminuyó solo moderadamente (reducción del 27 % en Cmáx y del 34 % en AUC0-∞). Si es necesario, el medicamento Tasigna puede administrarse simultáneamente con esomeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones.

En estudios con voluntarios sanos no se observaron cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib cuando se administró una dosis única de 400 mg de nilotinib 10 horas después o 2 horas antes de la famotidina. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar un bloqueante H2 concomitantemente, este último puede tomarse aproximadamente 10 horas antes o 2 horas después de la administración del nilotinib.

En estudios similares, la administración de antiácidos (hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/simeticona) 2 horas antes o después de una dosis única de 400 mg de nilotinib no provocó cambios significativos en la farmacocinética del nilotinib. Por lo tanto, cuando sea necesario administrar antiácidos concomitantemente, estos pueden tomarse aproximadamente 2 horas antes o 2 horas después de la administración del nilotinib.

Medicamentos cuya concentración sistémica puede verse afectada por el nilotinib

El nilotinib ha sido identificado in vitro como un inhibidor competitivo de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1, con el valor Ki más bajo para CYP2C9 (Ki = 0,13 µM).

En un estudio de interacción de fármacos con administración única en voluntarios sanos, la administración conjunta de 25 mg de warfarina, un sustrato sensible de CYP2C9, y 800 mg de nilotinib no provocó cambios en la farmacocinética ni en la farmacodinámica de la warfarina, medida mediante el tiempo de protrombina (TP) y la razón normalizada internacional (INR). No existen datos en estado de equilibrio. Los datos de este estudio indican que es menos probable que se produzca una interacción clínicamente significativa entre nilotinib y warfarina con dosis de warfarina hasta 25 mg. Debido a la falta de datos en estado de equilibrio, se recomienda realizar un control de los parámetros farmacodinámicos de la warfarina (INR o TP) tras iniciar el tratamiento con nilotinib (al menos durante las primeras 2 semanas).

En pacientes con LMC, el nilotinib administrado a una dosis de 400 mg dos veces al día durante 12 días aumentó la exposición al midazolam (sustrato de CYP3A4) administrado por vía oral en 2,6 y 2 veces, respectivamente. El nilotinib es un inhibidor moderado de CYP3A4. Como resultado, la exposición a otros medicamentos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa) puede aumentar cuando se administran conjuntamente con nilotinib. Cuando se administren conjuntamente con nilotinib medicamentos que sean sustratos de CYP3A4 y que tengan un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, sirolimus, tacrolimus), puede ser necesario un monitoreo adecuado y ajuste de la dosis.

La combinación de nilotinib con estatinas que se eliminan principalmente mediante CYP3A4 puede aumentar el riesgo de miopatía inducida por estatinas, incluyendo rabdomiólisis.

Medicamentos antiarrítmicos y otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT

Debe evitarse la administración concomitante de antiarrítmicos (incluyendo amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol), así como otros medicamentos capaces de provocar alargamiento del intervalo QT (incluyendo cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacino) (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacciones con los alimentos

Cuando se administra junto con alimentos, la absorción y la biodisponibilidad del nilotinib aumentan, lo que conduce a una concentración más elevada en suero.

En todo momento debe evitarse el consumo de zumo de pomelo y otros productos con capacidad conocida de inhibir CYP3A4.

Características de uso.

Mielosupresión

El tratamiento con nilotinib se asocia frecuentemente con trombocitopenia, neutropenia y anemia (grados 3 y 4 según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer [NCI CTC]). La frecuencia de estos casos es mayor en pacientes con LMC que presentan resistencia o intolerancia al imatinib, especialmente en pacientes con LMC-FAB. Se recomienda realizar un análisis sanguíneo completo cada dos semanas durante los primeros dos meses y posteriormente mensualmente o según indicaciones clínicas. En la mayoría de los casos, la mielosupresión es reversible y se controla mediante la suspensión temporal del nilotinib o la reducción de la dosis (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Prolongación del intervalo QT

Los datos disponibles indican que el nilotinib puede prolongar la fase de repolarización ventricular (intervalo QT en el ECG) de forma dependiente de la concentración.

En un estudio de fase III con pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio en el grupo de nilotinib (300 mg dos veces al día) fue de 6 ms. Ningún paciente presentó valores absolutos de QTcF superiores a 480 ms. No se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio de fase II con pacientes con LMC resistente o intolerante al imatinib, en fase crónica o acelerada, con nilotinib a una dosis de 400 mg dos veces al día, el cambio promedio en el tiempo del intervalo QTcF en estado de equilibrio fue de 5 ms y 8 ms, respectivamente. Se registraron valores de QTcF superiores a 500 ms en 4 pacientes (< 1 %). En estudios clínicos no se observaron episodios de taquicardia ventricular bidireccional.

En un estudio realizado en voluntarios sanos con exposición comparable a la de los pacientes, el cambio promedio en el tiempo del QTcF, ajustado por placebo, fue de 7 ms (IC ± 4 ms). Ningún participante tuvo un QTcF superior a 450 ms. Además, durante el estudio no se registraron arritmias clínicamente significativas, incluyendo episodios de taquicardia ventricular bidireccional (transitoria o sostenida).

La prolongación significativa del intervalo QT puede ocurrir si el nilotinib se administra incorrectamente, es decir, con alimentos y/o con inhibidores potentes del CYP3A4, y/o con medicamentos conocidos por prolongar el QT (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). La hipocalemia e hipomagnesemia pueden potenciar adicionalmente este efecto. La prolongación del intervalo QT puede provocar consecuencias fatales.

El medicamento Tasigna debe usarse con precaución en pacientes con QT prolongado o con alto riesgo de prolongación del QT, tales como:

• pacientes con síndrome congénito de QT prolongado;
• pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa;
• pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que prolongan el QT.

Se recomienda realizar un control riguroso del efecto sobre el intervalo QTc, así como realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Tasigna y posteriormente según indicaciones clínicas. La hipocalemia o hipomagnesemia deben corregirse antes de iniciar el nilotinib y controlarse periódicamente durante el tratamiento.

Muerte súbita

Durante estudios clínicos se han notificado casos infrecuentes (entre 0,1 y 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia al imatinib, que estaban recibiendo Tasigna y que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedades cardíacas. A menudo se observaban enfermedades concomitantes, incluyendo neoplasias malignas, que requerían tratamiento medicamentoso simultáneo. Las alteraciones en la repolarización ventricular podrían haber sido factores contribuyentes. No se han notificado casos de muerte súbita en el estudio de fase III en pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.

Retención de líquidos y edemas

Formas graves de retención de líquidos, como derrame pleural, edema pulmonar y derrame pericárdico, se han observado raramente (entre 0,1 y 1 %) en el estudio de fase III en pacientes con LMC recién diagnosticada. Fenómenos similares se han notificado en el período poscomercialización. Debe investigarse cuidadosamente cualquier aumento rápido e inesperado de peso. Ante la aparición de signos de retención significativa de líquidos durante el tratamiento con nilotinib, se debe evaluar la causa y proporcionar la terapia adecuada (ver recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Eventos cardiovasculares

Los eventos cardiovasculares se han registrado en un estudio aleatorizado de fase III con nilotinib en pacientes con LMC recién diagnosticada y en informes poscomercialización. Con una duración media de tratamiento de 60,5 meses, los eventos cardiovasculares de grados 3/4 incluyeron enfermedad arterial periférica oclusiva (1,4 % y 1,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente), enfermedad coronaria isquémica (2,2 % y 6,1 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente) y eventos vasculares isquémicos (1,1 % y 2,2 % con 300 mg y 400 mg dos veces al día, respectivamente). Si aparecen síntomas o signos agudos de eventos cardiovasculares, los pacientes deben consultar inmediatamente a su médico. El estado del sistema cardiovascular debe evaluarse, así como realizar seguimiento y control de los factores de riesgo cardiovascular durante el tratamiento con nilotinib según los estándares de atención. Se debe iniciar la terapia adecuada para controlar los factores de riesgo cardiovascular (ver recomendaciones para manejar la toxicidad no hematológica en la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Reactivación de la hepatitis B

Se ha observado reactivación de la hepatitis B en pacientes portadores crónicos del virus tras recibir inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos, esto ha provocado insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que ha requerido trasplante hepático o ha resultado en desenlaces fatales. Antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, los pacientes deben evaluarse para detectar infección por HBV.

Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con serología positiva para hepatitis B (incluyendo pacientes con enfermedad activa) y aquellos con infección por HBV confirmada deben ser derivados a consulta con especialistas en enfermedades infecciosas y hepatólogos con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B. Los portadores del virus de la hepatitis B que requieran tratamiento con nilotinib deben vigilarse cuidadosamente para detectar síntomas de infección activa durante el tratamiento y durante varios meses tras finalizarlo (ver sección «Reacciones adversas»).

Monitoreo especial en pacientes con LMC crónica Ph+ que alcanzan una respuesta molecular profunda sostenida

Criterios para la interrupción del tratamiento

Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes que expresan transcritos BCR-ABL típicos, e13a2/b2a2 o e14a2/b3a2. Los pacientes deben tener transcritos BCR-ABL típicos que permitan la cuantificación de BCR-ABL, la evaluación de la profundidad de la respuesta molecular y el análisis de la posible pérdida de la remisión molecular tras la interrupción del nilotinib.

Monitoreo de pacientes que interrumpieron el tratamiento

El monitoreo frecuente de los niveles de transcritos BCR-ABL en pacientes candidatos a la interrupción del tratamiento debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir niveles de respuesta molecular, con una sensibilidad de al menos MR4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS). Deben evaluarse los niveles de transcritos BCR-ABL antes y después de la interrupción del tratamiento (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacodinamia»).

La pérdida de la respuesta molecular mayor (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de primera o segunda línea, o la pérdida confirmada de MR4 (basada en dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que indican pérdida de MR4 [MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS]) en pacientes con LMC tratados con nilotinib como terapia de segunda línea, constituye indicación para reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la detección de la pérdida de remisión. Durante la fase sin tratamiento, es posible un recidiva molecular; por tanto, los resultados a largo plazo aún son desconocidos. Por ello, es fundamental realizar un monitoreo frecuente de los niveles de transcritos BCR-ABL y un análisis sanguíneo completo con recuento de elementos formados para detectar pérdida de remisión (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). En pacientes que no alcancen el MMR tras tres meses de reinicio del tratamiento, debe realizarse una prueba de mutación en el dominio de la quinasa BCR-ABL.

Pruebas de laboratorio y monitoreo

Perfil lipídico sanguíneo

En un estudio de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de colesterol de grados 3–4 en el 1,1 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día; sin embargo, no se observó aumento de colesterol de grados 3–4 en el grupo que recibió nilotinib 300 mg dos veces al día. Se recomienda evaluar el perfil lipídico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y realizar seguimiento a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento y al menos anualmente durante el tratamiento prolongado. Si se requiere tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (fármacos hipolipemiantes), se debe considerar cuidadosamente la posibilidad de interacciones, ya que ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa se metabolizan por la misma vía que el CYP3A4.

Glucosa sanguínea

En un estudio de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada, se observó un aumento de glucosa de grados 3–4 en el 6,9 % de los pacientes que recibieron nilotinib 400 mg dos veces al día y en el 7,2 % de los pacientes que recibieron nilotinib 300 mg dos veces al día. Se recomienda evaluar los niveles de glucosa antes de iniciar el tratamiento con nilotinib, durante el tratamiento y según indicaciones clínicas. Si es necesario, debe aplicarse tratamiento estándar.

Interacción con medicamentos

Debe evitarse la administración de nilotinib junto con inhibidores potentes del CYP3A4 y medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT, como antiarrítmicos (incluyendo ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, ritonavir, entre otros). Si se requiere tratamiento con alguno de estos medicamentos, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con nilotinib si es posible (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»). Si no es posible suspender temporalmente el nilotinib, se debe realizar una observación cuidadosa para detectar prolongación del intervalo QT (ver secciones «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos», «Instrucciones de uso y dosis», «Farmacocinética»).

La administración concomitante de nilotinib con medicamentos que son potentes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan) probablemente provocará una reducción clínicamente significativa de la exposición al nilotinib. Por tanto, para pacientes que toman Tasigna, debe considerarse el uso de alternativas terapéuticas con menor capacidad de inducir el CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Efecto de los alimentos

Los alimentos aumentan la biodisponibilidad del nilotinib. El medicamento Tasigna no debe tomarse con alimentos.

El medicamento debe administrarse 2 horas después de comer. No se debe ingerir alimentos al menos durante una hora tras la toma de la dosis. Debe evitarse el consumo de zumo de pomelo y otros alimentos conocidos por inhibir el CYP3A4 en cualquier momento.

Los pacientes que no puedan tragar la cápsula pueden vaciar el contenido de la cápsula en una cucharadita de puré de manzana y tomarlo inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento.

Alteración de la función hepática

El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética del nilotinib es mínimo. La administración de una dosis única de nilotinib de 200 mg provocó un aumento del AUC del 35 %, 35 % y 19 % en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con el grupo control con función hepática normal. La Cmáx predicha en estado de equilibrio mostró un aumento del 29 %, 18 % y 22 %, respectivamente. Los estudios clínicos excluyeron pacientes con niveles de alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa más de 2,5 veces (o más de 5 veces si existía enfermedad hepática) por encima del límite superior normal, y/o con niveles de bilirrubina total más de 1,5 veces superiores al límite superior normal. El metabolismo del nilotinib ocurre principalmente en el hígado, por lo que los pacientes con alteración de la función hepática pueden tener una exposición aumentada al nilotinib. Por tanto, se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Lipasa sérica

Se ha observado aumento de los niveles de lipasa sérica. Se recomienda usar el medicamento con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis. Si el aumento de lipasa se acompaña de síntomas abdominales, debe suspenderse el medicamento y realizarse las pruebas diagnósticas adecuadas para descartar pancreatitis.

Gastrectomía total

La biodisponibilidad del nilotinib puede estar reducida en pacientes que han sido sometidos a gastrectomía total. Debe considerarse un seguimiento más frecuente en estos pacientes.

Síndrome de lisis tumoral

Debido al riesgo potencial de síndrome de lisis tumoral (SLT), se recomienda corregir la deshidratación clínicamente significativa y tratar los niveles elevados de ácido úrico antes de iniciar el tratamiento con nilotinib (ver sección «Reacciones adversas»).

Lactosa

Dado que las cápsulas contienen lactosa, Tasigna no se recomienda en pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos adecuados sobre el uso de Tasigna en mujeres embarazadas. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. No debe usarse Tasigna durante el embarazo, excepto en casos de necesidad urgente. Si se administra durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo potencial para el feto.

Si una mujer que recibe nilotinib planea quedarse embarazada, puede considerarse la interrupción del tratamiento según los criterios de aceptabilidad descritos en las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Características de uso». Los datos sobre embarazo en pacientes que intentan alcanzar remisión sin tratamiento (TFR) son limitados. Si se planea el embarazo durante la fase TFR, la paciente debe informarse sobre la posible necesidad de reiniciar el tratamiento con nilotinib durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con nilotinib y durante dos semanas tras finalizar el tratamiento.

Lactancia. No se sabe si el nilotinib se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales muestran que el medicamento se excreta en la leche. Dado que el riesgo para el recién nacido/lactante no puede descartarse, las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Tasigna ni durante las 2 semanas posteriores a la última dosis.

Fertilidad. En estudios en animales no se observó efecto sobre la fertilidad de machos ni hembras de ratas.

Efecto sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Tasigna no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o usar maquinaria. Sin embargo, se recomienda a los pacientes que experimenten mareo, fatiga, alteraciones visuales u otras reacciones adversas que puedan afectar potencialmente la capacidad para conducir o usar maquinaria de forma segura, que eviten estas actividades mientras los síntomas persistan (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con LMC.

Dosificación

El tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficio terapéutico o hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Si el paciente olvida tomar una dosis, no debe administrar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis según lo programado.

Dosis para adultos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia

La dosis recomendada es la siguiente:

• 300 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica recién diagnosticada.
• 400 mg dos veces al día para pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a tratamientos previos.

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que han recibido nilotinib como tratamiento de primera línea y alcanzado una respuesta molecular profunda sostenida (RM4,5)

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg dos veces al día durante al menos 3 años y que han mantenido una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véase la sección «Instrucciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con nilotinib deben realizarse un seguimiento diferencial mensual de los niveles de transcritos BCR-ABL y un hemograma durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El seguimiento de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular en escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de RM4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes que durante la fase sin tratamiento pierdan la RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS), pero no pierdan la RMM (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS), deben realizarse el seguimiento de los niveles de transcritos BCR-ABL cada 2 semanas hasta que los niveles de BCR-ABL regresen al rango entre RM4 y RM4,5. Los pacientes cuyos niveles de BCR-ABL oscilen entre RMM y RM4 durante al menos 4 controles consecutivos pueden volver al calendario original de seguimiento.

Los pacientes que pierdan la RMM deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la confirmación de la pérdida de remisión. El tratamiento con nilotinib debe reiniciarse a la dosis de 300 mg dos veces al día o a la dosis reducida de 400 mg una vez al día si previamente al cese del tratamiento el paciente recibía una dosis reducida. Los pacientes que reinicien el tratamiento con nilotinib deben realizarse el seguimiento de los niveles de transcritos BCR-ABL mensualmente hasta recuperar la RMM, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes con LMC en fase crónica positiva para el cromosoma Filadelfia que alcanzaron una respuesta molecular profunda sostenida (RM4,5) con nilotinib tras un tratamiento previo con imatinib

Se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento en pacientes con LMC crónica positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+) que han sido tratados con nilotinib a una dosis de 300 mg dos veces al día durante al menos 3 años y que han mantenido una respuesta molecular profunda durante al menos un año inmediatamente antes de la interrupción del tratamiento. La interrupción del tratamiento con nilotinib debe ser iniciada por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con LMC (véanse las secciones «Instrucciones especiales de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Los pacientes que hayan interrumpido el tratamiento con nilotinib deben realizarse un seguimiento diferencial de los niveles de transcritos BCR-ABL y un hemograma mensualmente durante el primer año, cada 6 semanas durante el segundo año y posteriormente cada 12 semanas. El seguimiento de los niveles de transcritos BCR-ABL debe realizarse mediante una prueba diagnóstica cuantitativa validada para medir la respuesta molecular en escala internacional (IS), con una sensibilidad mínima de RM4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % IS).

Los pacientes con pérdida confirmada de RM4 (RM4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % IS) durante la fase sin tratamiento (dos mediciones consecutivas con un intervalo de al menos 4 semanas que muestran pérdida de RM4) o pérdida de la respuesta molecular mayor (RMM = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) deben reiniciar el tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores a la notificación de la pérdida de remisión. Se debe reiniciar el tratamiento con nilotinib a una dosis de 300 mg o 400 mg dos veces al día. Los pacientes que reinicien el tratamiento con nilotinib deben realizarse el seguimiento de los niveles de transcritos BCR-ABL mensualmente hasta recuperar la RMM o el nivel RM4, y posteriormente cada 12 semanas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Ajuste o modificación de la dosis

Puede ser necesario suspender temporalmente el tratamiento con nilotinib y/o reducir la dosis del medicamento ante la aparición de toxicidad hematológica (neutropenia y trombocitopenia) no relacionada con la propia leucemia.

Ajuste de la dosis en caso de neutropenia y trombocitopenia

1ANC – cantidad absoluta de neutrófilos.

Si se produce una toxicidad no hematológica moderada o grave clínicamente significativa, el tratamiento con el medicamento debe interrumpirse. Se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento adecuado. Si la dosis previa era de 300 mg dos veces al día en pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica o de 400 mg dos veces al día en pacientes con LMC en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, tras la normalización del estado se puede reiniciar el tratamiento con una dosis de 400 mg una vez al día. Si la dosis previa era de 400 mg una vez al día, el tratamiento debe suspenderse. Si clínicamente es apropiado, se puede intentar aumentar nuevamente la dosis a 300 mg (LMC Ph+ recién diagnosticada en fase crónica) o a 400 mg (LMC Ph+ en fase crónica o fase acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento con imatinib) dos veces al día.

Aumento de la lipasa sérica. Si el nivel de lipasa aumenta a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el uso del medicamento. El nivel de lipasa sérica debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas (ver sección «Instrucciones de uso»).

Aumento de bilirrubina y transaminasas hepáticas. Si el nivel de bilirrubina o de transaminasas hepáticas aumenta a grado 3-4, se debe reducir la dosis a 400 mg una vez al día o suspender el uso del medicamento. El nivel de bilirrubina y de transaminasas hepáticas debe controlarse mensualmente o según indicaciones clínicas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Aproximadamente el 12 % de los participantes en los estudios clínicos de fase III con pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica, y aproximadamente el 30 % de los participantes en los estudios clínicos de fase II con pacientes con LMC en fase crónica y fase acelerada con resistencia o intolerancia a imatinib, tenían 65 años o más. No se observaron diferencias significativas en la eficacia ni en la seguridad del uso del medicamento en pacientes de 65 años o más en comparación con adultos entre 18 y 65 años.

Pacientes con alteración de la función renal

No se han realizado estudios clínicos con pacientes que tengan alteración de la función renal. En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con concentración de creatinina en suero superior a 1,5 veces el límite superior normal.

Dado que nilotinib y sus metabolitos no se excretan por los riñones, no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes con alteración de la función hepática

El efecto de la alteración de la función hepática sobre la farmacocinética de nilotinib es leve. Se considera que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática, aunque el tratamiento de estos pacientes debe realizarse con precaución.

Enfermedades cardíacas

En los estudios clínicos se excluyeron pacientes con enfermedades cardíacas no controladas o graves, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa. El medicamento debe usarse con precaución en pacientes con enfermedades cardíacas graves (ver sección «Instrucciones de uso»).

Se han notificado casos de aumento del colesterol sérico durante el tratamiento con nilotinib (ver sección «Instrucciones de uso»). Los perfiles lipídicos deben determinarse antes de iniciar la terapia con nilotinib, evaluarse a los 3 y 6 meses tras el inicio del tratamiento y al menos una vez al año durante la terapia prolongada.

Durante el tratamiento con nilotinib se ha registrado aumento de la glucosa en sangre (ver sección «Instrucciones de uso»). El nivel de glucosa en sangre debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con nilotinib y monitorizarse durante el curso del tratamiento.

Modo de administración

El medicamento Tasigna debe administrarse dos veces al día con un intervalo de aproximadamente 12 horas; no debe tomarse durante las comidas. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua. No se debe comer al menos 2 horas antes ni durante al menos 1 hora después de tomar el medicamento.

Para pacientes que no puedan tragar la cápsula, el contenido de una cápsula puede mezclarse con una cucharadita de puré de manzana y tomarse inmediatamente. No debe usarse más de una cucharadita de puré de manzana ni otro alimento (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacológicas»).

Pediátricos.

La seguridad y eficacia del medicamento en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas.

Sobredosis.

Se han recibido informes aislados de casos de sobredosis intencional de nilotinib, en los que se ingirieron cantidades no especificadas de cápsulas de nilotinib junto con alcohol y otros medicamentos. Las reacciones observadas en estos casos incluyeron neutropenia, vómitos y somnolencia. No se notificaron alteraciones en el ECG ni signos de hepatotoxicidad. Las reacciones observadas tras la sobredosis fueron reversibles.

En caso de sobredosis, se debe examinar al paciente y administrar el tratamiento de soporte adecuado.

Reacciones adversas.

El perfil de seguridad se ha establecido a partir de datos combinados de 3422 pacientes que recibieron Tasigna en 13 estudios clínicos realizados según las indicaciones aprobadas: adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica recién diagnosticada (5 estudios clínicos con participación de 2414 pacientes) y adultos con LMC positiva para el cromosoma Filadelfia en fase crónica o acelerada con resistencia o intolerancia al tratamiento previo, incluyendo imatinib (6 estudios clínicos con participación de 939 pacientes).

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 15 %), según los datos combinados de seguridad, fueron: erupción cutánea (26,4 %), infecciones de las vías respiratorias superiores, incluyendo faringitis, nasofaringitis y rinitis (24,8 %), cefalea (21,9 %), hiperbilirrubinemia, incluyendo aumento de los niveles sanguíneos de bilirrubina (18,6 %), artralgia (15,8 %), fatiga (15,4 %), náuseas (16,8 %), prurito (16,7 %) y trombocitopenia (16,4 %).

Lista de reacciones adversas en forma de tabla

Las reacciones adversas identificadas en estudios clínicos y durante la experiencia poscomercialización (véase la tabla siguiente «Reacciones adversas al medicamento») se presentan clasificadas por órganos y sistemas, según la clasificación del Diccionario Médico para Regulación (MedDRA), y por frecuencia. La frecuencia de las reacciones adversas se define como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas al medicamento

Descripción de reacciones adversas individuales

Muerte súbita

Durante los estudios clínicos con nilotinib se han recibido informes de casos raros (entre el 0,1 y el 1 %) de muerte súbita en pacientes con LMC en fase crónica o LMC en fase acelerada resistentes o intolerantes a imatinib, que tenían antecedentes de enfermedad cardíaca o factores de riesgo significativos para enfermedades cardíacas.

Reactivación de la hepatitis B

Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B en pacientes tras la administración de un inhibidor de tirosina quinasa BCR-ABL (ITK). En algunos casos, esto provocó insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante, que condujo a la necesidad de trasplante hepático o a resultados fatales.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 ºC, en el envase original, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 cápsulas en blíster, 7 blísteres en caja de cartón embalado (para cápsulas de 150 mg).

14 cápsulas en blíster, 2 blísteres en caja de cartón embalado. Envase calendario. 4 cápsulas en blíster, 7 blísteres en caja de cartón embalado (para cápsulas de 200 mg).

Categoría de dispensación. Mediante receta médica.

Fabricantes.

1. Novartis Pharma Stein AG, Suiza / Novartis Pharma Stein AG.
2. Lek Pharmaceuticals d.d., unidad de producción Lendava / Lek Pharmaceuticals d.d., PE Proizvodnja Lendava.

Direcciones de los fabricantes y lugares de actividad.

1. Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.
2. Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Eslovenia / Trimlini 2d, Lendava/lendva, 9220, Slovenia.