ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE TARKA® (TARKA®)

Composizione:

Principi attivi: trandolapril e cloridrato di verapamile;

1 compressa contiene trandolapril 2 mg e cloridrato di verapamile 180 mg oppure

1 compressa contiene trandolapril 4 mg e cloridrato di verapamile 240 mg;

Eccipienti: amido di mais, lattosio monoidrato, povidone, ipromellosa, stearilfumarato di sodio, cellulosa microcristallina, alginato di sodio, magnesio stearato, acqua depurata, idrossipropilcellulosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, biossido di silicio colloidale anidro, docusato di sodio, diossido di titanio (E 171), ossidi e idrossidi di ferro (ossido di ferro rosso, ossido di ferro giallo, ossido di ferro nero) (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio modificato, rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

2 mg/180 mg: compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore rosa, con impresso il logo della ditta Knoll e il codice «182» su un lato;

4 mg/240 mg: compresse rivestite con film, di forma ovale, di colore rosso-brunastro, con impresso il logo della ditta Knoll e il codice «244» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Inibitori dell'ACE in associazione con antagonisti del calcio. Trandolapril e verapamile. Codice ATC C09B B10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale è una combinazione fissa di un antagonista del calcio, il verapamile, e di un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), il trandolapril.

Verapamile

L'azione farmacologica del verapamile è dovuta all'inibizione del flusso degli ioni calcio attraverso i canali del calcio lenti della membrana cellulare delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule del miocardio.

Il meccanismo d'azione del verapamile determina i seguenti effetti.

Vasodilatazione arteriosa.

Il verapamile riduce la pressione arteriosa sia a riposo che durante sforzo fisico, grazie alla dilatazione delle arteriole periferiche.

La riduzione della resistenza vascolare periferica totale (postcarico) porta a una riduzione del fabbisogno miocardico di ossigeno e di energia.

Riduzione della contrattilità miocardica.

L'effetto negativo inotropo del verapamile è compensato dalla riduzione della resistenza periferica totale. L'indice cardiaco non si riduce, tranne nei pazienti con disfunzione del ventricolo sinistro.

Il verapamile non influenza la regolazione simpatica del cuore, poiché non blocca i recettori beta-adrenergici. Pertanto, la bronchite ostruttiva e condizioni simili non costituiscono controindicazioni all'uso del verapamile.

Trandolapril

Il trandolapril blocca il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) plasmatico. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione dei livelli di angiotensina II nel plasma sanguigno e porta a una riduzione dell'attività vasopressoria e della secrezione di aldosterone. Nonostante questa riduzione sia modesta, può verificarsi un lieve aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico, accompagnato da perdita di sodio e di liquidi. L'inibizione dell'effetto negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina determina un aumento dell'attività della renina nel plasma. Ciò favorisce la vasodilatazione periferica grazie all'attivazione del sistema delle prostaglandine. Questo meccanismo potrebbe contribuire agli effetti ipotensivi degli inibitori dell'ECA ed essere responsabile di alcune reazioni avverse. Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'uso degli inibitori dell'ECA determina una riduzione della pressione arteriosa sia in posizione supina che eretta, in modo pressoché uguale, senza aumento compensatorio della frequenza cardiaca. La resistenza arteriosa periferica si riduce senza variazione o con un aumento dell'output cardiaco.

Viene osservato un aumento del flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare generalmente rimane invariata. Il raggiungimento di una riduzione ottimale della pressione arteriosa in alcuni pazienti può richiedere diverse settimane di terapia. Gli effetti antipertensivi si mantengono durante un trattamento prolungato. L'interruzione improvvisa della terapia non è associata a un rapido aumento della pressione arteriosa.

L'effetto antipertensivo del trandolapril si manifesta entro 1 ora dall'assunzione della dose e dura per almeno 24 ore, senza alterare il ritmo circadiano della pressione arteriosa.

Efficacia e sicurezza clinica

Tarka®

Gli studi non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche o del sistema RAAS tra verapamile e trandolapril. Pertanto, l'attività sinergica osservata tra queste due sostanze attive è dovuta alle loro azioni farmacodinamiche complementari.

Negli studi clinici, il medicinale Tarka® si è dimostrato più efficace nel ridurre l'ipertensione arteriosa rispetto a ciascuna delle sue sostanze attive assunte singolarmente.

Ulteriori studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Effetti osservati nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia ischemica

In uno studio randomizzato, aperto e in cieco, INVEST (INternational VErapamil SR/trandolapril STudy), è stata valutata la mortalità e la morbosità con una terapia a base di verapamile SR rispetto a una terapia con atenololo in 22576 pazienti di età superiore ai 50 anni con ipertensione e cardiopatia ischemica (CAD). Ai pazienti di entrambi i gruppi poteva essere adattata la dose fino al massimo tollerabile e/o poteva essere prescritto un ulteriore agente antipertensivo non incluso nel protocollo dello studio. Il trandolapril è stato raccomandato a tutti i pazienti con insufficienza renale, diabete o insufficienza cardiaca, indipendentemente dal gruppo di trattamento. Il periodo di osservazione è stato in media di 2,7 anni. La strategia terapeutica basata sul verapamile SR si è dimostrata equivalente alla strategia terapeutica basata sull'atenololo nella prevenzione della mortalità per tutte le cause, infarto miocardico o ictus nei pazienti con ipertensione arteriosa e CAD. I risultati del controllo della pressione arteriosa a due anni sono stati simili tra i gruppi. Più dell'80% dei pazienti ha richiesto l'uso di due o più farmaci per raggiungere il livello di pressione arteriosa obiettivo. Il trandolapril è stato usato contemporaneamente al verapamile nel 63% dei pazienti e contemporaneamente all'atenololo nel 52%. Oltre il 70% dei pazienti nello studio INVEST ha raggiunto il livello obiettivo di pressione arteriosa (< 140/90 mmHg). I pazienti con ipertensione arteriosa ad alto rischio, ad esempio con diabete o malattia renale, dovevano raggiungere una riduzione ancora maggiore della pressione arteriosa per considerare il loro stato controllato. Nel complesso, l'esperienza di eventi avversi è stata minima e la frequenza di insorgenza simile con entrambe le strategie terapeutiche. Nei pazienti che al momento dell'inclusione nello studio non avevano diabete mellito, l'incidenza di diabete mellito di nuova diagnosi è risultata inferiore nel gruppo verapamile SR rispetto al gruppo atenololo (7,0% contro 8,2%, rapporto di rischio 0,85, p < 0,01).

Studi per pazienti con ipertensione arteriosa e nefropatia diabetica

In due grandi studi randomizzati controllati, ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), è stato studiato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II (BRA). Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare, o con diabete mellito di tipo II associato a segni di danno d'organo. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia diabetica. Questi studi non hanno evidenziato un beneficio significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Questi risultati si applicano anche ad altri inibitori dell'ECA e BRA, considerando le loro simili proprietà farmacodinamiche. Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i BRA non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Studi per pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II o insufficienza renale (con velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²)

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ha valutato i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o BRA in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattia renale cronica concomitante o malattia cardiovascolare, o con entrambe le condizioni associate. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di esiti sfavorevoli. Nel gruppo aliskiren si sono verificati più spesso esiti letali cardiovascolari e ictus rispetto al gruppo placebo, nonché un maggior numero di segnalazioni di reazioni avverse e reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e disfunzione renale).

Farmacocinetica.

Tarka®

Poiché non è stata dimostrata un'interazione cinetica tra verapamile e trandolapril o trandolaprilato, per questo medicinale combinato si applicano i parametri cinetici individuali delle due sostanze attive.

Le compresse del medicinale sono a doppio strato: uno strato è progettato per il rilascio prolungato del cloridrato di verapamile, l'altro per il rilascio immediato del trandolapril.

Verapamile

Il cloridrato di verapamile è una miscela racemica costituita da parti uguali di enantiomero R ed enantiomero S. Il verapamile è ampiamente metabolizzato. Il norverapamile è uno dei 12 metaboliti identificati nell'urina, possiede il 10-20% dell'attività farmacologica del verapamile ed è escretato per il 6% della dose somministrata. Le concentrazioni di equilibrio del norverapamile e del verapamile nel plasma sono simili. La concentrazione di equilibrio si raggiunge dopo 3-4 giorni di somministrazione ripetuta una volta al giorno.

Assorbimento

Oltre il 90% del verapamile viene rapidamente assorbito nell'intestino tenue. A causa del marcato metabolismo al primo passaggio epatico, la biodisponibilità media del verapamile in forma invariata dopo una singola dose è del 22% e mostra una grande variabilità (10-35%). La biodisponibilità media dopo somministrazione ripetuta può aumentare fino al 30%. Il tempo medio per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è compreso tra 4 e 15* ore. La concentrazione plasmatica massima del norverapamile si raggiunge 5-15* ore dopo la dose. Il cibo non influenza la biodisponibilità del verapamile (* – compresse rivestite con film).

Distribuzione

Il verapamile si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei; nei volontari sani il volume di distribuzione varia da 1,8 a 6,8 l/kg. Il legame del verapamile alle proteine plasmatiche è di circa il 90%.

Metabolismo

Il verapamile è ampiamente metabolizzato. Negli studi in vitro sul metabolismo si è dimostrato che il verapamile viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Dopo somministrazione orale in volontari sani di sesso maschile, il cloridrato di verapamile subisce un intenso metabolismo epatico con formazione di 12 metaboliti, la maggior parte dei quali in quantità traccia. I principali metaboliti sono stati identificati come diversi prodotti N- e O-dealchilati del verapamile. Tra questi metaboliti, solo il norverapamile ha attività farmacologica (circa il 20% del composto originale), come dimostrato in studi su cani.

Eliminazione

La semivita media dopo somministrazione ripetuta è di 8 ore. Circa il 50% della dose somministrata viene escreto dai reni entro 24 ore, il 70% entro 5 giorni. Fino al 16% della dose viene escreto con le feci. Circa il 3-4% del farmaco escreto dai reni viene eliminato in forma invariata. Il clearance totale del verapamile è quasi pari al flusso ematico epatico ed è di circa 1 l/ora/kg (intervallo 0,7-1,3 l/ora/kg).

Popolazioni particolari

Bambini. I dati sulla farmacocinetica del verapamile nei bambini sono limitati. Dopo somministrazione endovenosa, la semivita media del verapamile è di 9,17 ore, il clearance medio è di 30 l/ora, mentre negli adulti con peso corporeo di 70 kg è di circa 70 l/ora. Dopo somministrazione orale, le concentrazioni di equilibrio nel plasma sono leggermente inferiori nei bambini rispetto agli adulti.

Anziani. L'età può influenzare la farmacocinetica del verapamile nei pazienti con ipertensione arteriosa. La semivita può essere prolungata nei pazienti anziani. Si è dimostrato che l'effetto antipertensivo del verapamile non dipende dall'età.

Differenze etniche. Negli individui di razza nera gli inibitori dell'ECA sono meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa rispetto ai pazienti di razza caucasica.

Pazienti con insufficienza renale. La compromissione della funzione renale non influenza la farmacocinetica del verapamile, come dimostrato in studi comparativi tra pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e soggetti con funzione renale normale. Il verapamile e il norverapamile sono eliminati in misura trascurabile con l'emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica. La biodisponibilità e la semivita del verapamile aumentano nei pazienti con cirrosi epatica. Tuttavia, la cinetica del verapamile non cambia nei pazienti con disfunzione epatica compensata.

Trandolapril

Il trandolapril appartiene ai pro-farmaci e viene idrolizzato dalle esterasi al suo metabolita attivo diacido, il trandolaprilato, un inibitore specifico dell'ECA. Lo stato di concentrazione di equilibrio del trandolaprilato si raggiunge dopo circa 4 giorni di somministrazione ripetuta di trandolapril, sia in volontari sani che in pazienti giovani o anziani con ipertensione arteriosa.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il trandolapril viene rapidamente assorbito. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima è di circa 1 ora. La biodisponibilità assoluta del trandolapril è di circa il 10%.

Il tempo medio per raggiungere i valori massimi di concentrazione plasmatica del trandolaprilato è compreso tra 3 e 8 ore. Dopo somministrazione di trandolapril, la biodisponibilità assoluta del trandolaprilato è di circa il 13%. Il cibo non influenza la Cmax e l'AUC del trandolaprilato.

Distribuzione

Il legame del trandolapril alle proteine plasmatiche è di circa l'80% e non dipende dalla concentrazione. Il volume di distribuzione del trandolapril è di circa 18 litri. Il legame del trandolaprilato alle proteine plasmatiche dipende dalla concentrazione e varia dal 65% a una concentrazione di 1000 ng/ml al 94% a 0,1 ng/ml, indicando una saturazione del legame con l'aumentare della concentrazione.

Metabolismo

Il trandolapril viene idrolizzato dalle esterasi al suo metabolita attivo diacido, il trandolaprilato.

Eliminazione

Nei volontari sani, il trandolapril viene rapidamente eliminato dal plasma, con una semivita media inferiore a 1 ora. Con la somministrazione ripetuta di trandolapril, lo stato di concentrazione di equilibrio del trandolaprilato si raggiunge dopo circa 4 giorni sia in volontari sani che in pazienti giovani o anziani con ipertensione arteriosa. Nello stato di concentrazione di equilibrio, la semivita effettiva del trandolaprilato varia da 15 a 23 ore, con il coinvolgimento di una piccola frazione del farmaco somministrato, che probabilmente riflette il legame alle proteine plasmatiche e all'ECA tissutale.

Dopo somministrazione orale di trandolapril marcato radioattivamente in soggetti di sesso maschile, il 33% della radioattività viene ritrovato nell'urina e il 66% nelle feci. Circa il 9-14% della dose somministrata di trandolapril viene escreta nelle urine come trandolaprilato. Una quantità trascurabile di trandolapril viene escreta nelle urine in forma invariata (< 0,5%). Il clearance plasmatico totale del trandolapril e del trandolaprilato dopo somministrazione di dosi da 2 mg endovena è di circa 52 l/ora e 7 l/ora, rispettivamente. Il clearance renale del trandolaprilato varia da 0,15 a 4 l/ora a seconda della dose.

Popolazioni particolari

Bambini. La farmacocinetica del trandolapril non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Anziani, sesso. La farmacocinetica del trandolapril è stata studiata in pazienti anziani (> 65 anni) e in pazienti di entrambi i sessi. Le concentrazioni plasmatiche di trandolapril aumentano nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa, ma le concentrazioni di trandolaprilato e l'inibizione dell'attività dell'ECA nei pazienti anziani e più giovani con ipertensione arteriosa sono simili. La farmacocinetica del trandolapril e del trandolaprilato e l'inibizione dell'attività dell'ECA non differiscono tra pazienti di entrambi i sessi con ipertensione arteriosa.

Razza. Le differenze nella farmacocinetica tra diverse razze non sono state studiate.

Pazienti con insufficienza renale. Rispetto ai pazienti senza alterazione della funzione renale, nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e nei pazienti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilato sono circa il doppio più elevate e il clearance renale è ridotto di circa l'85%. Nei pazienti con compromissione della funzione renale si raccomanda un aggiustamento della dose.

Pazienti con insufficienza epatica. Le concentrazioni plasmatiche di trandolapril e trandolaprilato nei pazienti con cirrosi epatica di grado lieve e moderato sono rispettivamente 9 e 2 volte superiori rispetto ai volontari sani, ma l'inibizione dell'attività dell'ECA non è alterata. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda una riduzione della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale in pazienti in cui la pressione arteriosa è controllata con trandolapril e verapamil somministrati separatamente alle stesse dosi, oppure in caso di insufficiente controllo della pressione arteriosa con uno solo dei componenti attivi del medicinale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Uso nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni).
Somministrazione endovenosa concomitante di beta-bloccanti (tranne in caso di terapia intensiva).

Controindicazioni legate alla presenza di verapamil cloridrato nel medicinale Tarka®.

Shock cardiogeno.
Blocco atrioventricolare di II o III grado (tranne nei pazienti con pacemaker funzionante).
Sindrome da bradicardia sinusale (tranne nei pazienti con pacemaker funzionante).
Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta al di sotto del 35 % e/o pressione di incuneamento polmonare superiore a 20 mmHg.
Fibrillazione/Flutter atriale in presenza di vie accessorie (ad esempio, sindrome di Wolff-Parkinson-White, sindrome di Lown-Ganong-Levine). In questi pazienti, l’uso di verapamil cloridrato comporta un rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la fibrillazione ventricolare.
Uso in combinazione con ivabradina (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Controindicazioni legate alla presenza di trandolapril nel medicinale Tarka®.

Angioedema associato al trattamento con inibitori dell’ACE in anamnesi.
Angioedema ereditario o idiopatico.
Somministrazione concomitante con inibitori della NEP come sacubitril o racecadotril (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Gravidanza o donne in età fertile che pianificano una gravidanza (vedi «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Uso in gravidanza e allattamento»).
Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).
Dialisi.
Somministrazione concomitante di medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o insufficienza renale (con velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»).
Cirrosi epatica con ascite.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Potenziali interazioni legate alla presenza di verapamil nel medicinale Tarka®.

Gli studi in vitro sul metabolismo del verapamil cloridrato hanno dimostrato che esso viene metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C18. Il verapamil agisce come inibitore degli enzimi CYP3A4 e della glicoproteina-P (P-gp). Sono stati riportati casi di interazioni clinicamente rilevanti con inibitori del CYP3A4, che hanno determinato un aumento dei livelli plasmatici di verapamil, mentre gli induttori del CYP3A4 hanno causato una riduzione dei livelli plasmatici di verapamil; pertanto è necessario monitorare le possibili interazioni con altri medicinali. La somministrazione concomitante di verapamil/trandolapril e di medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A4 o substrati della P-gp può determinare un aumento delle concentrazioni di questi ultimi, potenziando o prolungando sia gli effetti terapeutici che quelli indesiderati del medicinale concomitante.

Prazosin: aumento della Cmax di prazosin (~40 %) senza variazione del tempo di dimezzamento. Effetto ipotensivo additivo.

Terazosin: aumento dell’AUC (~24 %) e della Cmax (~25 %) di terazosin. Effetto ipotensivo additivo.

Flecainide: minimo effetto sul clearance plasmatico di flecainide (<~10 %); assenza di effetto sul clearance plasmatico di verapamil (vedi anche «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» (antiaritmici, beta-bloccanti)).

Chinidina: riduzione del clearance orale di chinidina (~35 %). Possibile ipotensione arteriosa. Possibile edema polmonare in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Gli effetti elettrofisiologici di chinidina e verapamil sulla conduzione atrioventricolare sono stati studiati in 8 pazienti. Il verapamil ha significativamente interferito con l’effetto della chinidina sulla conduzione atrioventricolare. Sono stati riportati aumenti dei livelli di chinidina durante terapia con verapamil.

Teofillina: riduzione del clearance orale e sistemico di circa il 20 %, nell’8 % nei fumatori.

Carbamazepina: aumento dell’AUC di carbamazepina (~46 %) in pazienti con epilessia parziale refrattaria. Aumento dei livelli di carbamazepina, che può causare effetti indesiderati come diplopia, cefalea, atassia o vertigini.

Fenitoina: riduzione delle concentrazioni plasmatiche di verapamil.

Imipramina: aumento dell’AUC di imipramina (~15 %) senza effetto sul livello del suo metabolita attivo desipramina.

Gliburide: aumento della Cmax (~28 %) e dell’AUC (~26 %) di gliburide.

Metformina: la somministrazione concomitante di verapamil e metformina può ridurre l’efficacia di quest’ultima.

Colchicina: aumento dell’AUC (circa 2 volte) e della Cmax (circa 1,3 volte) di colchicina. La dose di colchicina deve essere ridotta (vedi foglio illustrativo della colchicina).

Antimicrobici

Claritromicina, eritromicina, telitromicina: possibile aumento dei livelli di verapamil.

Rifampicina: riduzione dell’AUC (~97 %), della Cmax (~94 %) e della biodisponibilità dopo somministrazione orale (~92 %) di verapamil, con possibile riduzione dell’effetto ipotensivo.

Doxorubicina: con la somministrazione concomitante di doxorubicina e verapamil, si osserva un aumento dell’AUC (104 %) e della Cmax (61 %) di doxorubicina nel plasma in pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule.

Fenobarbital: aumento del clearance orale di verapamil (circa 5 volte).

Buspirona: aumento dell’AUC e della Cmax di buspirona di circa 3,4 volte.

Midazolam: aumento dell’AUC di midazolam di circa 3 volte e della Cmax di circa 2 volte.

Metoprololo: aumento dell’AUC (~32,5 %) e della Cmax (~41 %) di metoprololo in pazienti con angina (vedi anche «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» (antiaritmici, beta-bloccanti)).

Propranololo: aumento dell’AUC (~65 %) e della Cmax (~94 %) di propranololo in pazienti con angina (vedi anche «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» (antiaritmici, beta-bloccanti)).

Digossina: riduzione del clearance totale di digossina (~27 %) e del clearance extrarenale (~29 %).

Digoxina: aumento della Cmax (~44 %), della C12h (~53 %), della Css (~44 %) e dell’AUC (~50 %) di digoxina in volontari sani. È necessario ridurre la dose di digoxina (vedi anche «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Cimetidina: aumento dell’AUC di R-verapamil (~25 %) e di S-verapamil (~40 %) con corrispondente riduzione del clearance di R- e S-verapamil.

Ciclosporina: aumento dell’AUC, della Css e della Cmax di ciclosporina di circa il 45 %.

Everolimus: aumento dell’AUC (circa 3,5 volte) e della Cmax (circa 2,3 volte) di everolimus, aumento della Ctrough (circa 2,3 volte) di verapamil. Potrebbe essere necessario monitorare le concentrazioni e aggiustare la dose di everolimus.

Sirolimus: aumento dell’AUC (circa 2,2 volte) di sirolimus, aumento dell’AUC (circa 1,5 volte) di S-verapamil. Potrebbe essere necessario monitorare le concentrazioni e aggiustare la dose di sirolimus.

Tacrolimus: possibile aumento dei livelli plasmatici di questo medicinale.

Farmaci ipolipemizzanti (inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine))

Atorvastatina: possibile aumento dei livelli di atorvastatina. L’atorvastatina aumenta l’AUC di verapamil di circa il 43 %.

Lovastatina: possibile aumento dei livelli di lovastatina. Aumento dell’AUC (~63 %) e della Cmax (~32 %) di verapamil.

Simvastatina: aumento dell’AUC di simvastatina di circa 2,6 volte, della Cmax di simvastatina di 4,6 volte.

Inibitori dell’HMG-CoA reduttasi («statine»)

Il trattamento con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (come simvastatina, atorvastatina o lovastatina) in pazienti che assumono verapamil deve iniziare con la dose minima possibile e aumentare gradualmente. Sono stati riportati casi in cui la somministrazione concomitante di verapamil e alte dosi di simvastatina ha aumentato il rischio di miopatia/rabdomiolisi. Se il trattamento con verapamil viene prescritto a pazienti già in terapia con un inibitore dell’HMG-CoA reduttasi (simvastatina, atorvastatina o lovastatina), la dose della statina deve essere ridotta e adattata in base ai livelli sierici di colesterolo.

Fluvastatina, pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzate dal citocromo CYP3A4 e hanno una minore probabilità di interagire con verapamil.

Almotriptano: aumento dell’AUC (~20 %) e della Cmax (~24 %) di almotriptano.

Sulfipirazone: aumento del clearance orale di verapamil di circa 3 volte, riduzione della biodisponibilità di circa il 60 %. Può verificarsi una riduzione dell’effetto ipotensivo.

Dabigatran: aumento della Cmax (fino al 90 %) e dell’AUC (fino al 70 %) di dabigatran. Può aumentare il rischio di emorragia. Nella somministrazione concomitante con verapamil orale potrebbe essere necessario ridurre la dose di dabigatran (vedi foglio illustrativo di dabigatran per le raccomandazioni posologiche).

Altri anticoagulanti orali diretti (DOAC):

L’aumentata assorbimento dei DOAC, poiché sono substrati della P-gp, e, se applicabile, la ridotta eliminazione dei DOAC metabolizzati dal CYP3A4, possono aumentare la biodisponibilità sistemica dei DOAC.

Alcuni dati suggeriscono un possibile aumento del rischio di emorragia, specialmente in pazienti con ulteriori fattori di rischio. Potrebbe essere necessario ridurre la dose dei DOAC quando somministrati con verapamil orale (vedi foglio illustrativo dei DOAC per le raccomandazioni posologiche).

Ivabradina: la somministrazione concomitante con ivabradina è controindicata a causa dell’effetto additivo sulla riduzione della frequenza cardiaca di verapamil rispetto a ivabradina (vedi «Controindicazioni»).

Succo di pompelmo: aumento dell’AUC di R- (~49 %) e S-verapamil (~37 %), aumento della Cmax di R- (~75 %) e S-verapamil (~51 %), senza effetto sul tempo di dimezzamento e sul clearance renale. Non assumere succo di pompelmo insieme al medicinale Tarka®.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): riduzione dell’AUC di R- (~78 %) e S-verapamil (~80 %) con corrispondente riduzione della Cmax.

Farmaci antipertensivi, diuretici, vasodilatatori potenziano l’effetto ipotensivo del medicinale.

Farmaci antivirali (HIV): a causa della capacità di alcuni farmaci antivirali (HIV), come ritonavir, di inibire il metabolismo, le concentrazioni plasmatiche di verapamil possono aumentare. È necessario prestare cautela o ridurre la dose di verapamil.

Litio: sono stati riportati casi di aumentata neurotossicità del litio con somministrazione concomitante di verapamil cloridrato e litio, con o senza aumento dei livelli sierici di litio. Tuttavia, in pazienti che assumevano regolarmente la stessa dose orale di litio, l’aggiunta di verapamil cloridrato ha determinato una riduzione dei livelli sierici di litio. I pazienti che assumono entrambi i medicinali devono essere attentamente monitorati.

Beta-bloccanti endovenosi: i beta-bloccanti endovenosi non devono essere somministrati durante il trattamento con Tarka® (vedi «Controindicazioni»). La combinazione di verapamil con beta-bloccanti può provocare un grave disturbo della conduzione atrioventricolare, che in alcuni casi può portare a bradicardia grave; può inoltre verificarsi un grave depressione della funzione cardiaca.

Bloccanti neuromuscolari: possibile potenziamento degli effetti dei bloccanti neuromuscolari. Dati clinici e studi sugli animali indicano che il verapamil cloridrato può potenziare l’attività dei bloccanti neuromuscolari (di tipo curariforme e depolarizzante).

Acido acetilsalicilico: la somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico con verapamil può aumentare il profilo degli effetti indesiderati dell’acido acetilsalicilico (aumentato rischio di emorragia).

Etanolo (alcol): aumento dei livelli plasmatici di etanolo. L’etanolo aumenta il rischio di ipotensione arteriosa.

Fosfato di disopiramide: non sono disponibili dati sulla possibile interazione tra verapamil e fosfato di disopiramide. Pertanto, il disopiramide non deve essere somministrato entro 48 ore prima o entro 24 ore dopo la somministrazione di verapamil.

Anestetici inalatori: nella somministrazione concomitante di anestetici inalatori e antagonisti del calcio come il verapamil cloridrato, entrambi devono essere attentamente titolati per evitare una depressione eccessiva del sistema cardiovascolare.

Potenziali interazioni legate alla presenza di trandolapril nel medicinale Tarka®

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

Inibitori della NEP: la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della NEP, come sacubitril (disponibile in dose fissa in combinazione con valsartan) e racecadotril, è controindicata poiché la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e di neprilisina (endopeptidasi neutrale, NEP) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori mTOR o vildagliptin: la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene i livelli di potassio nel siero siano generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti trattati con trandolapril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare un aumento significativo dei livelli sierici di potassio. È necessario prestare cautela anche nella somministrazione concomitante di trandolapril con altri medicinali che aumentano i livelli sierici di potassio, come trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, come l’amiloride. Pertanto, la combinazione di trandolapril con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se esiste un’indicazione alla somministrazione concomitante, questa deve essere effettuata con cautela e con un monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio.

Ciclosporina: l’iperkaliemia può verificarsi durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Eparina: l’iperkaliemia può verificarsi durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con eparina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di potassio.

Terapia con diuretici o altri farmaci antipertensivi: la combinazione con diuretici o con altri farmaci antipertensivi può potenziare l’effetto antipertensivo di trandolapril. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente con alterato equilibrio idro-salino, all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La probabilità di effetti ipotensivi potenziati con Tarka® può essere minimizzata sospendendo la terapia con diuretici prima dell’inizio del trattamento. Se la sospensione della terapia con diuretici non è possibile, la dose iniziale di Tarka® deve essere ridotta.

Trandolapril può attenuare la perdita di potassio indotta dai diuretici tiazidici.

Combinazione con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II (ARA-II) o aliskiren: dati di studi clinici hanno dimostrato che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con ARA-II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto alla somministrazione di un singolo agente che agisce sul RAAS (vedi «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», «Farmacodinamica»).

Farmaci antidiabetici: come con altri inibitori dell’ACE, la somministrazione concomitante di farmaci antidiabetici (insulina o ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con aumento del rischio di ipoglicemia.

Litio: trandolapril può ridurre l’eliminazione del litio. È necessario monitorare frequentemente le concentrazioni plasmatiche di litio.

Farmaci a base di oro: raramente sono state riportate reazioni nitroidi (sintomi che includono afflusso di sangue al viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) in pazienti in trattamento con farmaci iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) contemporaneamente a un inibitore dell’ACE, incluso Tarka®.

Emodialisi: sono state riportate reazioni anafilattoidi con membrane di poliacrilonitrile ad alto flusso utilizzate per emodialisi in pazienti trattati con inibitori dell’ACE. Come con altri farmaci antipertensivi di questa classe chimica, l’uso di inibitori dell’ACE deve essere evitato nei pazienti sottoposti a dialisi renale.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS): come con tutti i farmaci antipertensivi, l’uso di FANS (incluso acido acetilsalicilico a dosi elevate come antiinfiammatorio, ad esempio per il sollievo del dolore) può ridurre l’effetto ipotensivo di trandolapril. È necessario intensificare il controllo della pressione arteriosa nei pazienti in trattamento con trandolapril quando si aggiunge o si sospende un FANS. Inoltre, è stato descritto che FANS e inibitori dell’ACE hanno un effetto additivo nell’aumentare i livelli sierici di potassio, mentre la funzione renale può essere compromessa. Questi effetti sono reversibili e si verificano generalmente in pazienti con funzione renale compromessa.

È necessario evitare l’uso di FANS, inclusi acido acetilsalicilico (tranne nei casi in cui viene usato a basse dosi come antiaggregante), insieme agli inibitori dell’ACE in pazienti con insufficienza cardiaca.

Anestetici inalatori: gli inibitori dell’ACE possono potenziare l’effetto ipotensivo di alcuni anestetici inalatori.

Allopurinolo, citostatici o immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide possono aumentare il rischio di leucopenia con somministrazione concomitante con inibitori dell’ACE.

Antiacidi possono ridurre la biodisponibilità degli inibitori dell’ACE.

I simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli inibitori dell’ACE. È necessario monitorare attentamente i pazienti.

Neurolettici, antidepressivi triciclici: come con tutti i farmaci antipertensivi, esiste un rischio aumentato di ipotensione ortostatica con l’associazione del medicinale a neurolettici o antidepressivi triciclici.

La somministrazione concomitante di fluorochinoloni e inibitori dell’ACE può causare insufficienza renale acuta.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze relative alla presenza di trandolapril nel medicinale Tarka®

Angioedema

Il trandolapril può causare angioedema, inclusi edema del viso, degli arti, della lingua, della glottide e/o della laringe. Nei pazienti di razza nera è stato riportato un aumento dell'incidenza di angioedema con l'uso di inibitori dell'ACE rispetto ai pazienti di origine europea. Il rischio di sviluppare angioedema può essere aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

Poiché l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e di inibitori della neprilisina (endopeptidasi neutrale, NEP) può aumentare il rischio di angioedema, l'associazione di inibitori dell'ACE e inibitori della NEP (come sacubitril e racecadotril) è controindicata (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di trandolapril. Il trattamento con trandolapril non deve essere iniziato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

È stato anche riportato edema intestinale in pazienti trattati con inibitori dell'ACE. Tale reazione deve essere considerata in pazienti con sintomi di dolore addominale (con o senza nausea o vomito).

Nei pazienti in cui si verifica angioedema, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione fino alla scomparsa dell'edema. L'angioedema del viso di solito si risolve spontaneamente. L'edema che si estende oltre il viso, coinvolgendo la glottide, può essere potenzialmente letale a causa del rischio di ostruzione delle vie aeree. L'angioedema della lingua, della glottide o della laringe richiede l'immediata somministrazione sottocutanea di 0,3-0,5 ml di adrenalina (1:1000), insieme ad altre misure terapeutiche se necessario.

Livello di potassio nel siero

L'uso di inibitori dell'ACE può causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con funzione renale normale. Tuttavia, nei pazienti con compromissione della funzione renale e/o nei pazienti che assumono integratori di potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio, trimetoprim o co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), e in particolare antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina, può svilupparsi iperkaliemia. L'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina deve essere effettuato con cautela nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE e deve essere effettuato un monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

I fattori di rischio per lo sviluppo di iperkaliemia includono l'uso concomitante di farmaci per il trattamento dell'ipokaliemia, diabete mellito e/o disfunzione del ventricolo sinistro dopo infarto miocardico.

Pazienti con ipertensione renovascolare

Gli inibitori dell'ACE possono essere utilizzati finché non viene effettuato un trattamento definitivo dell'ipertensione renovascolare o quando tale procedura non è applicabile. Nei pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, l'uso di inibitori dell'ACE aumenta il rischio di grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale. I diuretici possono aumentare ulteriormente questo rischio. Alterazioni della funzione renale possono manifestarsi anche con lievi variazioni della creatininemia, anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale. In tali pazienti, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero sotto stretta sorveglianza medica, con dosi basse e un'accurata titolazione della dose. L'uso di diuretici deve essere sospeso e nei primi settimane di trattamento deve essere effettuato un monitoraggio della funzione renale e del livello di potassio nel siero.

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di trandolapril. La valutazione dei pazienti con ipertensione arteriosa deve sempre includere una valutazione della funzione renale.

Nei pazienti con insufficienza renale, insufficienza cardiaca cronica o stenosi bilaterale dell'arteria renale, o stenosi unilaterale dell'arteria renale con un solo rene funzionante (ad esempio nei pazienti con rene trapiantato) esiste il rischio di peggioramento della funzione renale. In alcuni pazienti senza evidente malattia renale, l'uso concomitante di trandolapril e diuretici può aumentare i livelli ematici di azotemia e creatininemia.

L'uso concomitante di fluorochinoloni e inibitori dell'ACE può causare insufficienza renale acuta, specialmente nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato o grave e nei pazienti anziani. La funzione renale deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e monitorata durante il trattamento con fluorochinoloni e inibitori dell'ACE.

Proteinuria

La proteinuria può verificarsi, in particolare nei pazienti con alterata funzione renale preesistente o con l'uso di dosi relativamente elevate di inibitori dell'ACE.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA) o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e peggioramento della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di questi medicinali non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni», «Farmacodinamica»). Se la terapia con blocco doppio è strettamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto stretta supervisione specialistica e con frequente monitoraggio della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e i BRA non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Tosse

Durante il trattamento con inibitori dell'ACE può insorgere tosse secca non produttiva, che scompare alla sospensione del farmaco.

Gravidanza

L'assunzione di inibitori dell'ACE non deve essere iniziata durante la gravidanza. Alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere sostituita questa terapia con un trattamento antipertensivo alternativo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. In caso di diagnosi di gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedi «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Allattamento

Il trandolapril/verapamil non è raccomandato nelle donne che allattano (vedi «Uso in gravidanza o allattamento»).

Ipotensione arteriosa sintomatica

È stata osservata ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata dopo l'assunzione della dose iniziale di trandolapril o dopo un aumento della dose. Il rischio di sviluppare questo stato aumenta in caso di alterazione dell'equilibrio idrosalino dovuta all'uso di diuretici, dieta povera di sale, dialisi, disidratazione, diarrea o vomito. A tali pazienti, prima dell'inizio del trattamento, deve essere sospeso l'uso di diuretici e deve essere ripristinato il volume ematico circolante (VEC) e il livello di sali. Se la sospensione dei diuretici non è possibile, la dose iniziale di Tarka® deve essere ridotta.

Agranulocitosi/inibizione dell'attività del midollo osseo

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE sono stati osservati agranulocitosi e inibizione dell'attività del midollo osseo. Si ritiene che il rischio di neutropenia sia correlato alla dose e al tipo di farmaco assunto e dipenda dallo stato clinico del paziente. Queste reazioni si verificano più frequentemente nei pazienti con insufficienza renale, specialmente in presenza di malattie vascolari collagene. Per questo motivo, nei pazienti con malattie vascolari collagene (ad esempio lupus eritematoso sistemico, sclerodermia), specialmente se associate a disfunzione renale e terapia concomitante (inclusi corticosteroidi e antimetaboliti), deve essere effettuato un monitoraggio regolare del numero di leucociti e dei livelli di proteine nelle urine. Tali effetti sono reversibili alla sospensione dell'inibitore dell'ACE.

Stenosi aortica/ostruzione del tratto di efflusso ventricolare

Il trandolapril non deve essere utilizzato in caso di stenosi aortica o ostruzione del tratto di efflusso ventricolare.

Alterazione della funzione epatica

Poiché il trandolapril viene metabolizzato nel suo metabolita attivo nel fegato, pazienti con alterata funzione epatica richiedono particolare attenzione e monitoraggio accurato.

Intervento chirurgico/anestesia

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il trandolapril può inibire la formazione di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina.

Desensibilizzazione

Possono verificarsi reazioni anafilattoidi (in alcuni casi potenzialmente letali) con l'uso di inibitori dell'ACE durante desensibilizzazione a tossine di origine animale.

Aferesi LDL

Sono state riportate reazioni anafilattoidi potenzialmente letali in pazienti sottoposti ad aferesi LDL e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell'ACE.

Avvertenze relative alla presenza di verapamil nel medicinale Tarka®

Infarto miocardico acuto

A causa della presenza di verapamil nel medicinale, deve essere usato con cautela nei pazienti con infarto miocardico acuto complicato da bradicardia, grave ipotensione arteriosa o disfunzione del ventricolo sinistro.

Blocco cardiaco/blocco AV di I grado/bradicardia/asistolia

Il cloridrato di verapamil agisce sui nodi atrioventricolare e sinoatriale e prolunga il tempo di conduzione atrioventricolare. Deve essere usato con cautela poiché lo sviluppo di blocco atrioventricolare di II o III grado (controindicazione) o blocco di branca del fascio di His (monofascicolare, bifascicolare o trifascicolare) richiede l'interruzione delle successive somministrazioni di cloridrato di verapamil e, se necessario, l'instaurazione di una terapia specifica.

Il cloridrato di verapamil agisce sui nodi atrioventricolare e sinoatriale e può molto raramente indurre blocco atrioventricolare di II o III grado, bradicardia e, estremamente raramente, asistolia. Tali sintomi sono più probabili nei pazienti con sindrome da bradicardia sinusale (malattia del nodo del seno), che si verifica più frequentemente negli anziani.

L'asistolia in pazienti senza sindrome da bradicardia sinusale è di solito transitoria (pochi secondi o meno), con ripristino spontaneo del ritmo nodale atrioventricolare o sinusale normale. Se questo fenomeno non è transitorio, deve essere immediatamente iniziata una terapia specifica (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Agenti antiaritmici, beta-bloccanti

Potenziamento reciproco dell'effetto cardiovascolare (aumento del grado di blocco atrioventricolare, marcata riduzione della frequenza cardiaca, insorgenza di insufficienza cardiaca, marcato abbassamento della pressione arteriosa). È stata osservata bradicardia asintomatica (36 bpm) con ritmo di scappamento atriale in pazienti in trattamento concomitante con colliri a base di timololo (beta-bloccante) durante l'assunzione orale di cloridrato di verapamil.

Digossina

Quando il verapamil viene somministrato contemporaneamente alla digossina, la dose di digossina deve essere ridotta (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni»).

Insufficienza cardiaca

A causa della presenza di verapamil nel medicinale, prima di iniziare il trattamento con Tarka® deve essere compensata l'insufficienza cardiaca nei pazienti con frazione di eiezione superiore al 35% e deve essere adeguatamente controllata per tutta la durata del trattamento.

Ipotensione arteriosa

In alcuni pazienti in trattamento con diuretici, specialmente se il trattamento è stato recentemente iniziato, l'assunzione iniziale di trandolapril può causare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa.

Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (statine) – vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre interazioni».

Malattie che interessano la trasmissione neuromuscolare

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con trasmissione neuromuscolare compromessa (miastenia gravis, sindrome di Lambert-Eaton, distrofia muscolare progressiva di Duchenne).

Cardiomiopatia ipertrofica

In 120 pazienti con cardiomiopatia ipertrofica (la maggior parte dei quali resistente o intollerante al propranololo) in trattamento con verapamil a dosi fino a 720 mg/die, sono stati osservati effetti indesiderati gravi. In tre pazienti si è verificato esito fatale per edema polmonare; questi pazienti presentavano grave ostruzione del flusso ventricolare sinistro e successiva disfunzione del ventricolo sinistro. In altri otto pazienti si è verificato edema polmonare e/o grave ipotensione arteriosa; nella maggior parte di questi pazienti si osservava una pressione di occlusione capillare polmonare anormalmente elevata (oltre 20 mmHg) e grave ostruzione del flusso ventricolare sinistro. Nell'11% dei pazienti si è verificata bradicardia sinusale, nel 4% blocco AV di II grado e nel 2% arresto del nodo del seno. Va considerato che questo gruppo di pazienti aveva una malattia grave con elevato coefficiente di mortalità. La maggior parte degli effetti indesiderati è scomparsa con la riduzione della dose, e solo raramente è stato necessario interrompere il verapamil.

Altro

Insufficienza renale

Sebbene dati di studi comparativi confermati indichino che l'insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica del verapamil nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, sono stati riportati alcuni casi che suggeriscono di usare il verapamil con cautela e sotto stretto monitoraggio nei pazienti con insufficienza renale. Il verapamil non viene eliminato con l'emodialisi.

Insufficienza epatica

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio (1 compressa da 2 mg/180 mg contiene fino a 108,625 mg di lattosio, 1 compressa da 4 mg/240 mg contiene fino a 110,37 mg di lattosio sotto forma di lattosio monoidrato).

Sodio

Questo medicinale contiene 1,12 mmol (o 25,71 mg) di sodio per dose (compressa da 2 mg/180 mg) oppure 1,49 mmol (o 34,3 mg) di sodio per dose (compressa da 4 mg/240 mg). È necessario prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta controllata di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. Il medicinale non deve essere somministrato alle donne in gravidanza o a quelle che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento con questo medicinale viene confermata una gravidanza, l'uso deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. Alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere sostituito questo medicinale con un altro agente antipertensivo con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza (vedi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

L'uso sicuro del medicinale in gravidanza non è stato confermato, ma sono stati riportati casi isolati di ipoplasia polmonare neonatale, ritardo della crescita intrauterina, dotto arterioso pervio e ipoplasia cranica come effetti degli inibitori dell'ACE sul feto.

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità indotta dagli inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso.

È noto che l'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza può causare fetotossicità nell'uomo (peggioramento della funzione renale, oligoidramnios, ritardo dell'ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se viene rilevato l'uso di trandolapril durante il II trimestre di gravidanza, deve essere effettuata un'ecografia per valutare la funzione renale e l'ossificazione cranica. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per rilevare ipotensione arteriosa.

Il verapamil può inibire la contrattilità quando somministrato alla fine della gravidanza. Inoltre, sulla base delle sue proprietà farmacologiche, non può essere esclusa l'insorgenza di bradicardia e ipotensione arteriosa nel feto.

Allattamento. Il cloridrato di verapamil passa in piccole quantità nel latte materno. Non esistono dati sull'uso di trandolapril durante l'allattamento.

Durante l'allattamento l'uso del medicinale non è raccomandato e si preferisce l'uso di medicinali con profili di sicurezza meglio definiti, specialmente durante la cura di neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

A seconda della sensibilità individuale del paziente, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa, specialmente all'inizio del trattamento. Si deve considerare la possibilità di effetti indesiderati come vertigini e affaticamento. Il medicinale può aumentare il livello ematico di alcol e rallentare la sua eliminazione, pertanto gli effetti dell'alcol possono essere potenziati.

Modalità e posologia di somministrazione.

Negli adulti assumere 1 compressa una volta al giorno, al mattino, indipendentemente dai pasti. La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare, accompagnata da acqua.

Pazienti anziani. In alcuni pazienti anziani può manifestarsi un effetto più pronunciato di riduzione della pressione arteriosa a causa di una maggiore biodisponibilità sistemica rispetto ai pazienti più giovani con ipertensione arteriosa.

Bambini.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) a causa della mancanza di studi clinici in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

La dose più elevata utilizzata negli studi clinici è stata di 16 mg di trandolapril, senza che si manifestassero segni o sintomi di intolleranza.

In caso di sovradosaggio del medicinale possono manifestarsi i seguenti sintomi clinici dovuti al verapamil: marcata ipotensione arteriosa, bradicardia, alterazioni della conduzione cardiaca (ad esempio ritmo idioventricolare con dissociazione atrioventricolare e blocco atrioventricolare di alto grado, inclusa l'asistolia), effetto inotropo negativo (ad esempio scompenso cardiaco) e sindrome da distress respiratorio acuto. Sono stati riportati casi fatali in seguito a sovradosaggio. Altri sintomi legati all'ipoperfusione possono includere acidosi metabolica, iperglicemia, iperkaliemia, disfunzione renale e convulsioni.

In caso di sovradosaggio del medicinale possono manifestarsi i seguenti segni e sintomi dovuti al trandolapril: grave ipotensione arteriosa, shock, stato confusionale, bradicardia, alterazioni elettrolitiche, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, vertigini, ansia e tosse.

Trattamento. Dopo un sovradosaggio con compresse di trandolapril/verapamil è necessario effettuare un completo lavaggio intestinale. Per prevenire l'ulteriore assorbimento del verapamil nel tratto gastrointestinale è necessario praticare il lavaggio gastrico, somministrare un assorbente (carbone attivo) e un lassativo.

Oltre alle misure generali (mantenimento di un adeguato volume ematico circolante mediante somministrazione di plasma o sostituti del plasma), destinate a correggere una grave ipotensione (ad esempio shock), può essere indicato l'uso di supporto inotropo con dopamina, dobutamina o isoprenalina.

Il trattamento del sovradosaggio deve essere principalmente di tipo di supporto. Il trattamento del sovradosaggio da verapamil cloridrato comprende la somministrazione parenterale di sali di calcio, stimolazione beta-adrenergica e lavaggio del tratto gastrointestinale. A causa della possibile assunzione ritardata del verapamil dovuta al rilascio prolungato, i pazienti potrebbero richiedere un monitoraggio medico e il ricovero ospedaliero per un periodo fino a 48 ore. Il verapamil cloridrato non viene eliminato mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio da trandolapril, si raccomanda l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione antishock. Se possibile, si può inoltre prendere in considerazione l'infusione di angiotensina II e/o la somministrazione endovenosa di catecolammine. Se l'assunzione è avvenuta di recente, è necessario adottare misure per rimuovere il trandolapril (ad esempio provocare il vomito, lavaggio gastrico, assunzione di assorbenti e solfato di sodio). Non è noto se il trandolapril (o il suo metabolita attivo, il trandolaprilato) possa essere eliminato mediante emodialisi. In caso di bradicardia resistente alla terapia farmacologica, è indicato l'uso di un pacemaker cardiaco. È necessario effettuare un controllo frequente dei parametri vitali, degli elettroliti sierici e dei livelli di creatinina.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici, durante l'uso post-marketing o nella fase IV degli studi clinici. Per ciascun apparato o sistema, gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro – herpes simplex; molto raro – bronchite; non noto – infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite*, rinite*, glossite*, infezione delle vie urinarie.

Sistema emolinfopoietico: molto raro – leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia; non noto – agranulocitosi, riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito, anemia emolitica*.

Sistema immunitario: non comune – ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: non comune – iperlipidemia; raro – anoressia; non noto – aumento dell'appetito, iperkaliemia, ipercolesterolemia, iperglicemia, iponatriemia, iperuricemia, gotta, alterazioni enzimatiche.

Sistema nervoso psichico: molto raro – aggressività, ansia, depressione, irritabilità; non noto – insonnia, disturbi del sonno*, allucinazioni, riduzione del libido, confusione mentale*.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; non comune – tremore, sonnolenza; raro – sincope; molto raro – emorragia cerebrale, perdita di coscienza, insonnia, alterazione dell'equilibrio, iperestesia, parestesia, disgeusia (alterazione del senso del gusto); non noto – attacchi ischemici transitori*, evento cerebrovascolare, mioclonia, emicrania, disturbi extrapiramidali, paralisi (tetraparesi).

Organi della vista: molto raro – alterazione/ridotta chiarezza visiva; non noto – blefarite, edema congiuntivale, disturbi degli occhi.

Sistema dell'udito e del labirinto: comune – vertigini; non noto – tinnito.

Cuore: comune – blocco atrioventricolare di I grado; non comune – palpitazioni; molto raro – angina pectoris, fibrillazione atriale, bradicardia, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, tachicardia; non noto – infarto miocardico, blocco atrioventricolare di II o III grado, bradicardia sinusale, arresto del nodo del seno, asistolia, aritmia, tachicardia ventricolare, ischemia miocardica, alterazioni all'elettrocardiogramma.

Vasi sanguigni: comune – ipotensione, ipotensione ortostatica, shock, iperemia, vampate; molto raro – fluttuazioni della pressione arteriosa; non noto – ipertensione, angioapatia, disturbi vascolari periferici, varici venose, ipotensione arteriosa sintomatica o grave.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – tosse; molto raro – asma, dispnea, congestione sinusale; non noto – broncospasmo, infiammazione delle vie respiratorie superiori, congestione delle vie respiratorie superiori, tosse produttiva, infiammazione della faringe, dolore orofaringeo, epistassi, disturbi respiratori.

Apparato gastrointestinale: comune – costipazione; non comune – dolore addominale, diarrea, disturbi gastrointestinali, nausea; molto raro – secchezza orale/golare, pancreatite, vomito; non noto – disagio addominale, dispepsia, gastrite, meteorismo, iperplasia gengivale, ematemesi, ostruzione intestinale, edema intestinale*.

Sistema epatobiliare: non comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica; raro – iperbilirubinemia; molto raro – colestasi, epatite, ittero; non noto – ittero colestatico*.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: non comune – edema del viso, prurito, eruzione cutanea, sudorazione aumentata; raro – alopecia, disturbi cutanei non specificati; molto raro – angioedema, eritema multiforme, dermatite, psoriasi, orticaria; non noto – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, porpora, eczema, acne, secchezza della pelle.

Apparato muscoloscheletrico: molto raro – artralgia, mialgia, debolezza muscolare; non noto – dolore alla schiena, dolore agli arti, dolore osseo, osteoartrite, spasmo muscolare.

Renali e sistema urinario: non comune – poliuria; raro – azotemia; molto raro – insufficienza renale acuta*; non noto – polakiuria.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia, disfunzione erettile; non noto – galattorrea.

Disturbi generali: non comune – dolore al torace; molto raro – affaticamento, astenia, edema, edema periferico; non noto – ipertermia, malessere generale, malessere.

Esami di laboratorio: molto raro – aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, potassio, transaminasi, lattato deidrogenasi, lipasi, immunoglobulina, γ-glutammil transferasi; non noto – aumento dei livelli di urea, creatinina, prolattina nel plasma.

* Effetti indesiderati tipici della classe degli inibitori dell'ACE.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germania / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.