Tarka®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO TARKA® (TARkA®)

Composición:

Principios activos: trandolapril y clorhidrato de verapamilo;

1 comprimido contiene trandolapril 2 mg y clorhidrato de verapamilo 180 mg, o bien

1 comprimido contiene trandolapril 4 mg y clorhidrato de verapamilo 240 mg;

Excipientes: almidón de maíz, monohidrato de lactosa, povidona, hipromelosa, estearilfumarato sódico, celulosa microcristalina, alginato sódico, estearato magnésico, agua purificada, hidroxipropilcelulosa, macrogol 400, macrogol 6000, talco, dióxido de silicio coloidal anhidro, docusato sódico, dióxido de titanio (E 171), óxidos e hidróxidos de hierro (óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro negro) (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos de liberación modificada recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

2 mg/180 mg: comprimidos recubiertos con película, de forma ovalada, de color rosa, con el logotipo de la empresa Knoll y «182» grabado en un lado;

4 mg/240 mg: comprimidos recubiertos con película, de forma ovalada, de color rojo-marrón, con el logotipo de la empresa Knoll y «244» grabado en un lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema renina-angiotensina. Inhibidores de la ECA en combinación con antagonistas del calcio. Trandolapril y verapamilo. Código ATC C09BB10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento es una combinación fija del antagonista del calcio verapamilo y del inhibidor de la ECA trandolapril.

Verapamilo

La acción farmacológica del verapamilo se debe a la inhibición del flujo de iones de calcio a través de los canales lentos de calcio en la membrana celular de las células musculares lisas vasculares y de las células del miocardio.

El mecanismo de acción del verapamilo proporciona los siguientes efectos.

1. Vasodilatación arterial.

El verapamilo reduce la presión arterial tanto en reposo como durante el ejercicio físico, gracias a la dilatación de las arteriolas periféricas.

La disminución de la resistencia vascular periférica total (postcarga) conduce a una reducción del consumo de oxígeno y energía del miocardio.

2. Disminución de la contractilidad miocárdica.

El efecto negativo inotrópico del verapamilo se compensa con la disminución de la resistencia vascular periférica total. El índice cardíaco no disminuye, excepto en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo.

El verapamilo no afecta la regulación simpática del corazón, ya que no bloquea los receptores beta-adrenérgicos. Por lo tanto, la bronquitis obstructiva y estados similares no son contraindicaciones para el uso de verapamilo.

Trandolapril

El trandolapril bloquea el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) plasmático. La inhibición de la ECA provoca una disminución de los niveles de angiotensina II en el plasma sanguíneo y conduce a una reducción de la actividad vasoconstrictora y de la secreción de aldosterona. Aunque esta última disminución es leve, puede producirse un ligero aumento de la concentración de potasio en el suero sanguíneo junto con la pérdida de sodio y líquido. La inhibición del efecto negativo de la angiotensina II sobre la secreción de renina provoca un aumento de la actividad de la renina en el plasma. Esto favorece la vasodilatación periférica mediante la activación del sistema de prostaglandinas. Posiblemente, este mecanismo participe en los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA y sea responsable de ciertas reacciones adversas. En pacientes con hipertensión arterial, el uso de inhibidores de la ECA provoca una disminución de la presión arterial tanto en posición supina como en posición erecta, aproximadamente por igual, sin aumento compensador de la frecuencia cardíaca. La resistencia arterial periférica disminuye sin cambios o con un aumento del gasto cardíaco.

Se observa un aumento del flujo sanguíneo renal, y la velocidad de filtración glomerular generalmente permanece sin cambios. La obtención de una reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de terapia en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante el tratamiento prolongado. La suspensión repentina del tratamiento no se asocia con un aumento rápido de la presión arterial.

El efecto antihipertensivo del trandolapril se alcanza 1 hora después de la administración de la dosis y dura al menos 24 horas sin afectar el ritmo circadiano de la presión arterial.

Eficacia y seguridad clínicas

Tarka®

Los estudios no revelaron interacciones farmacocinéticas ni interacciones con el SRAA entre el verapamilo y el trandolapril. Por lo tanto, la actividad sinérgica observada de estas dos sustancias activas se debe a sus acciones farmacodinámicas complementarias.

En estudios clínicos, el medicamento Tarka® fue más eficaz en la reducción de la presión arterial elevada que cada una de sus sustancias activas por separado.

Estudios adicionales en pacientes con hipertensión arterial

Efectos observados en pacientes con hipertensión arterial e isquemia cardíaca

En un estudio aleatorizado, abierto y enmascarado, INVEST (Estudio Internacional de Verapamilo SR/Trandolapril STudy), se evaluó la mortalidad y morbilidad con la terapia que utiliza verapamilo SR en comparación con la terapia que utiliza atenolol en 22576 pacientes de 50 años o más con hipertensión arterial e isquemia cardíaca (IC). A los pacientes de ambos grupos se les permitió ajustar la dosis hasta la máxima tolerada y/o administrar un medicamento antihipertensivo adicional no incluido en el protocolo del estudio. El trandolapril se recomendó a todos los pacientes con insuficiencia renal, diabetes o insuficiencia cardíaca, independientemente del grupo de tratamiento. El período de observación fue en promedio de 2,7 años. La estrategia de tratamiento con verapamilo fue equivalente a la estrategia terapéutica con atenolol en la prevención de la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes con hipertensión arterial e IC. Los resultados del control de la presión arterial durante dos años fueron similares entre los grupos. Más del 80 % de los pacientes necesitaron el uso de dos o más medicamentos para alcanzar el nivel objetivo de presión arterial. El trandolapril se utilizó simultáneamente con verapamilo en el 63 % de los pacientes y en el 52 % de los pacientes simultáneamente con atenolol. Más del 70 % de los pacientes en el estudio INVEST alcanzaron el nivel objetivo de presión arterial (< 140/90 mm Hg). Los pacientes con hipertensión arterial de alto riesgo, por ejemplo, con diabetes o enfermedad renal, debían alcanzar una reducción aún mayor del nivel de presión arterial para que su estado se considerara controlado. En general, la experiencia con eventos adversos fue mínima, y la frecuencia de su aparición fue similar con ambas estrategias de tratamiento. En pacientes que no tenían diabetes al momento de la inclusión en el estudio, la frecuencia de aparición de diabetes fue menor en el grupo de verapamilo SR en comparación con el grupo de atenolol (7,0 % frente a 8,2 %, relación de riesgos – 0,85, p < 0,01).

Estudios para pacientes con hipertensión arterial y nefropatía diabética

En dos grandes estudios aleatorizados y controlados, ONTARGET (Ensayo Global de Telmisartán en Monoterapia y en Combinación con Ramipril) y VA NEPHRON-D (Nefropatía en la Diabetes del Departamento de Asuntos de Veteranos), se estudió el uso de una combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador de los receptores de angiotensina II (BRA). El estudio ONTARGET se realizó con pacientes con enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o con diabetes tipo II acompañada de signos de daño en órganos diana. El estudio VA NEPHRON-D se realizó con pacientes con diabetes tipo II y nefropatía diabética. Estos estudios no revelaron un beneficio significativo en los resultados renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un mayor riesgo de hiperkalemia, lesión renal aguda y/o hipotensión arterial en comparación con la monoterapia. Estos resultados también se aplican a otros inhibidores de la ECA y BRA, teniendo en cuenta sus propiedades farmacodinámicas similares. Por lo tanto, los inhibidores de la ECA y los BRA no deben administrarse simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Estudios para pacientes con hipertensión arterial y diabetes tipo II o insuficiencia renal (con velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²)

El estudio ALTITUDE (Ensayo de Aliskiren en Diabetes tipo II con Enfermedad Cardiovascular y Renal como Puntos Finales) consistió en evaluar las ventajas de incluir aliskiren a la terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un BRA en pacientes con diabetes tipo II y enfermedad renal crónica asociada o enfermedad cardiovascular asociada, o con ambas enfermedades asociadas. El estudio se interrumpió prematuramente debido al mayor riesgo de resultados adversos. En el grupo de aliskiren, se produjeron con mayor frecuencia eventos cardiovasculares fatales e ictus, así como reacciones adversas y reacciones adversas graves (hiperkalemia, hipotensión arterial y disfunción renal) en comparación con el grupo placebo.

Farmacocinética.

Tarka®

Dado que no se ha establecido una interacción cinética entre el verapamilo y el trandolapril o el trandolaprilato, para este medicamento combinado se aplican los parámetros cinéticos individuales de estos dos fármacos.

Las tabletas del medicamento son bicapa: una capa está diseñada para la liberación prolongada del clorhidrato de verapamilo, y la otra para la liberación inmediata del trandolapril.

Verapamilo

El clorhidrato de verapamilo es una mezcla racémica que consta de partes iguales de los enantiómeros R y S. El verapamilo se metaboliza activamente. El norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, tiene del 10 al 20 % de la actividad farmacológica del verapamilo y representa el 6 % del fármaco excretado. Las concentraciones plasmáticas en equilibrio del norverapamilo y el verapamilo son similares. La concentración en equilibrio se alcanza 3-4 días después de la administración múltiple del fármaco una vez al día.

Absorción

Más del 90 % del verapamilo se absorbe rápidamente en el intestino delgado. Debido al extenso metabolismo en el primer paso hepático, la biodisponibilidad media del verapamilo sin cambios después de una dosis única es del 22 % y muestra una gran variabilidad (10-35 %). La biodisponibilidad media después de la administración múltiple puede aumentar hasta el 30 %. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima en plasma es de 4 a 15* horas. La concentración máxima de norverapamilo en plasma se alcanza entre 5 y 15* horas después de la administración de la dosis. La comida no afecta la biodisponibilidad del verapamilo (* – tabletas recubiertas con película).

Distribución

El verapamilo se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo; en voluntarios sanos, el volumen de distribución oscila entre 1,8 y 6,8 l/kg. La unión del verapamilo a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 90 %.

Metabolismo

El verapamilo se metaboliza extensamente. En estudios de metabolismo in vitro, se ha demostrado que el verapamilo se metaboliza mediante el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. Se ha establecido que, tras la administración oral del fármaco en voluntarios sanos del sexo masculino, el clorhidrato de verapamilo sufre un metabolismo intensivo en el hígado, formando 12 metabolitos, la mayoría de los cuales se detectaron en cantidades traza. Los principales metabolitos se identificaron como diferentes productos de desalquilación N y O del verapamilo. Entre estos metabolitos, solo el norverapamilo produce actividad farmacológica (aproximadamente el 20 % del compuesto original), como se determinó en estudios en perros.

Eliminación

La semivida media después de la administración múltiple es de 8 horas. Aproximadamente el 50 % de la dosis administrada se excreta por los riñones en 24 horas, el 70 % en 5 días. Hasta el 16 % de la dosis se excreta en las heces. Aproximadamente el 3-4 % del fármaco excretado por los riñones se elimina sin cambios. El aclaramiento total del verapamilo es casi tan alto como el flujo sanguíneo hepático y es de aproximadamente 1 l/h/kg (rango: 0,7-1,3 l/h/kg).

Grupos especiales de pacientes

Pacientes pediátricos. Los datos sobre la farmacocinética del verapamilo en niños son limitados. Tras la administración intravenosa, la semivida media del verapamilo fue de 9,17 horas, y el aclaramiento medio fue de 30 l/h, mientras que en adultos con un peso corporal de 70 kg fue de aproximadamente 70 l/h. Tras la administración oral del fármaco, las concentraciones en equilibrio en plasma son ligeramente menores en niños en comparación con adultos.

Pacientes de edad avanzada. La edad puede influir en la farmacocinética del verapamilo en pacientes con hipertensión arterial. La semivida puede prolongarse en pacientes de edad avanzada. Se ha establecido que el efecto antihipertensivo del verapamilo no depende de la edad.

Diferencias étnicas. En pacientes de raza negra, los inhibidores de la ECA son menos eficaces para reducir la presión arterial en comparación con pacientes de raza caucásica.

Pacientes con insuficiencia renal. La disfunción renal no afecta la farmacocinética del verapamilo, como se demostró en estudios comparativos en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal y personas con función renal normal. El verapamilo y el norverapamilo se eliminan ligeramente mediante hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática. La biodisponibilidad y la semivida del verapamilo aumentan en pacientes con cirrosis hepática. Sin embargo, la cinética del verapamilo no cambia en pacientes con disfunción hepática compensada.

Trandolapril

El trandolapril pertenece a los profármacos y se hidroliza mediante esterasas al metabolito diácido activo – trandolaprilato – un inhibidor específico de la ECA. El estado de concentraciones en equilibrio del trandolaprilato se alcanza aproximadamente a los 4 días con la administración múltiple de trandolapril tanto en voluntarios sanos como en pacientes jóvenes o de edad avanzada con hipertensión arterial.

Absorción

Tras la administración oral, el trandolapril se absorbe muy rápidamente. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma es de aproximadamente 1 hora. La biodisponibilidad absoluta del trandolapril es de aproximadamente el 10 %.

El tiempo para alcanzar los valores medios de la concentración máxima de trandolaprilato en plasma es de 3 a 8 horas. Tras la administración de una dosis de trandolapril, la biodisponibilidad absoluta del trandolaprilato es de aproximadamente el 13 %. La comida no afecta la Cmax ni el AUC del trandolaprilato.

Distribución

La unión del trandolapril a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 80 % y no depende de la concentración. El volumen de distribución del trandolapril es de aproximadamente 18 litros. La unión del trandolaprilato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración y varía del 65 % a una concentración de 1000 ng/ml al 94 % a 0,1 ng/ml, lo que indica una saturación del enlace con el aumento de la concentr游戏副本

Características clínicas.

Indicaciones.

Hipertensión esencial en pacientes en los que la presión arterial se normaliza con tratamiento con trandolapril y verapamilo por separado en las mismas dosis, o cuando no se logra un control adecuado de la presión arterial con uno solo de los componentes activos del medicamento.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes.
• Uso en niños y adolescentes (< 18 años).
• Administración intravenosa concomitante de bloqueadores beta-adrenérgicos (excepto durante terapia intensiva).

Contraindicaciones relacionadas con la presencia de clorhidrato de verapamilo en el medicamento Tarka®.

• Shock cardiogénico.
• Bloqueo auriculoventricular de grado II o III (excepto en pacientes con marcapasos artificial funcionante).
• Síndrome del seno enfermo (excepto en pacientes con marcapasos artificial funcionante).
• Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida inferior al 35 % y/o presión de enclavamiento pulmonar superior a 20 mmHg.
• Fibrilación/trémolo auricular en presencia de vías accesorias de conducción (por ejemplo, síndrome de Wolff-Parkinson-White, síndrome de Lown-Ganong-Levine). En estos pacientes, el uso de clorhidrato de verapamilo conlleva riesgo de taquiarritmias ventriculares, incluyendo fibrilación ventricular.
• Uso en combinación con ivabradina (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Contraindicaciones relacionadas con la presencia de trandolapril en el medicamento Tarka®.

• Angioedema asociado previamente al tratamiento con inhibidores de la ECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Uso concomitante con inhibidores de la NEP como sacubitrilo y racecadotril (ver secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
• Embarazo o mujeres que planean quedar embarazadas (ver «Precauciones de uso», «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
• Diálisis.
• Uso concomitante de fármacos que contienen aliskirén en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (con velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»).
• Cirrosis hepática con ascitis.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones potenciales relacionadas con la presencia de verapamilo en el medicamento Tarka®.

Los estudios in vitro sobre el metabolismo del clorhidrato de verapamilo han demostrado que es metabolizado por el citocromo P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18. El verapamilo actúa como inhibidor de las enzimas CYP3A4 y de la glucoproteína P (P-gp). Se han reportado interacciones clínicamente relevantes con inhibidores de CYP3A4 que provocan un aumento de los niveles plasmáticos de verapamilo, mientras que los inductores de CYP3A4 provocan una disminución de estos niveles, por lo que se requiere monitoreo de posibles interacciones con otros medicamentos. La administración conjunta de verapamilo/trandolapril con fármacos que son principalmente metabolizados por CYP3A4 o que son sustratos de P-gp puede aumentar las concentraciones de estos fármacos, lo que podría potenciar o prolongar tanto sus efectos terapéuticos como sus efectos adversos.

Prazosina: aumento de la Cmax de prazosina (~40 %) sin cambios en el periodo de semivida. Efecto hipotensor aditivo.

Terazosina: aumento del AUC (~24 %) y de la Cmax (~25 %) de terazosina. Efecto hipotensor aditivo.

Flecainida: influencia mínima sobre el aclaramiento plasmático de flecainida (<~10 %); ausencia de efecto sobre el aclaramiento plasmático de verapamilo (ver también «Precauciones de uso» (antiarrítmicos, bloqueadores beta-adrenérgicos)).

Quinidina: disminución del aclaramiento oral de quinidina (~35 %). Posible hipotensión arterial. Posible edema pulmonar en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva. Se estudiaron los efectos electrofisiológicos de la quinidina y el verapamilo sobre la conducción auriculoventricular en 8 pacientes. El verapamilo interfirió significativamente con el efecto de la quinidina sobre la conducción auriculoventricular. Se han reportado aumentos de los niveles de quinidina durante el tratamiento con verapamilo.

Teofilina: disminución del aclaramiento oral y sistémico en aproximadamente un 20 %, y del 11 % en fumadores.

Carbamazepina: aumento del AUC de carbamazepina (~46 %) en pacientes con epilepsia parcial refractaria. Aumento de los niveles de carbamazepina que puede provocar efectos adversos como diplopía, cefalea, ataxia o vértigo.

Fenitoína: disminución de las concentraciones plasmáticas de verapamilo.

Imipramina: aumento del AUC de imipramina (~15 %) sin afectar los niveles de su metabolito activo desipramina.

Gliburida: aumento de la Cmax (~28 %) y del AUC (~26 %) de gliburida.

Metformina: la administración concomitante de verapamilo con metformina puede reducir la eficacia de esta última.

Colchicina: aumento del AUC (aproximadamente el doble) y de la Cmax (aproximadamente 1,3 veces) de colchicina. La dosis de colchicina debe reducirse (ver prospecto de colchicina para uso médico).

Agentes antimicrobianos

Claritromicina, eritromicina, telitromicina: posible aumento de los niveles de verapamilo.

Rifampicina: disminución del AUC (~97 %), de la Cmax (~94 %) y de la biodisponibilidad tras administración oral (~92 %) de verapamilo, lo que puede reducir su efecto hipotensor.

Doxorrubicina: al administrar doxorrubicina y verapamilo simultáneamente, se incrementa el AUC (104 %) y la Cmax (61 %) de doxorrubicina en plasma en pacientes con carcinoma microcítico de pulmón.

Fenobarbital: aumento del aclaramiento oral de verapamilo (aproximadamente 5 veces).

Buspirona: aumento del AUC y de la Cmax de buspirona aproximadamente 3,4 veces.

Midazolam: aumento del AUC de midazolam aproximadamente 3 veces y de la Cmax aproximadamente 2 veces.

Metoprolol: aumento del AUC (~32,5 %) y de la Cmax (~41 %) de metoprolol en pacientes con angina de pecho (ver también «Precauciones de uso» (antiarrítmicos, bloqueadores beta-adrenérgicos)).

Propranolol: aumento del AUC (~65 %) y de la Cmax (~94 %) de propranolol en pacientes con angina de pecho (ver también «Precauciones de uso» (antiarrítmicos, bloqueadores beta-adrenérgicos)).

Digitoquina: disminución del aclaramiento total (~27 %) y del aclaramiento extrarrenal (~29 %) de digitoquina.

Digoxina: aumento de la Cmax (~44 %), de la C12h (~53 %), de la Css (~44 %) y del AUC (~50 %) de digoxina en voluntarios sanos. Se debe reducir la dosis de digoxina (ver también «Precauciones de uso»).

Cimetidina: aumento del AUC de R-verapamilo (~25 %) y de S-verapamilo (~40 %), con disminución correspondiente del aclaramiento de R- y S-verapamilo.

Ciclosporina: aumento del AUC, Css y Cmax de ciclosporina aproximadamente un 45 %.

Everolimus: aumento del AUC (aproximadamente 3,5 veces) y de la Cmax (aproximadamente 2,3 veces) de everolimus, y aumento de la Ctrough (aproximadamente 2,3 veces) de verapamilo. Puede ser necesario determinar concentraciones y ajustar la dosis de everolimus.

Sirolimus: aumento del AUC (aproximadamente 2,2 veces) de sirolimus y del AUC (aproximadamente 1,5 veces) de S-verapamilo. Puede ser necesario determinar concentraciones y ajustar la dosis de sirolimus.

Tacrolimus: posible aumento de los niveles plasmáticos de este fármaco.

Agentes reductores de lípidos (inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas))

Atorvastatina: posible aumento de los niveles de atorvastatina. La atorvastatina aumenta el AUC de verapamilo aproximadamente un 43 %.

Lovastatina: posible aumento de los niveles de lovastatina. Aumento del AUC (~63 %) y de la Cmax (~32 %) de verapamilo.

Simvastatina: aumento del AUC de simvastatina aproximadamente 2,6 veces y de la Cmax 4,6 veces.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa («estatinas»)

El tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa (como simvastatina, atorvastatina o lovastatina) en pacientes que reciben verapamilo debe iniciarse con la dosis más baja posible y ajustarse progresivamente. Se han reportado casos en los que la administración concomitante de verapamilo y altas dosis de simvastatina aumentó el riesgo de miopatía/rabdomiólisis. Si el tratamiento con verapamilo se inicia en pacientes que ya toman un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (simvastatina, atorvastatina o lovastatina), se debe reducir la dosis del estatin y ajustarla según los niveles séricos de colesterol.

Fluvastatina, pravastatina y rosuvastatina no son metabolizadas por el citocromo CYP3A4 y tienen menor probabilidad de interacción con verapamilo.

Almotriptán: aumento del AUC (~20 %) y de la Cmax (~24 %) de almotriptán.

Sulfonpirazona: aumento del aclaramiento oral de verapamilo aproximadamente 3 veces, disminución de la biodisponibilidad en aproximadamente un 60 %. Puede observarse reducción del efecto hipotensor.

Dalteparina: aumento de la Cmax (hasta un 90 %) y del AUC (hasta un 70 %) de dalteparina. Puede aumentar el riesgo de hemorragia. Cuando se administre concomitantemente con verapamilo oral, puede ser necesario reducir la dosis de dalteparina (ver prospecto de dalteparina para uso médico sobre recomendaciones de dosificación).

Otros anticoagulantes orales de acción directa (NOAC):

El aumento de la absorción de NOAC, ya que son sustratos de P-gp, y, si procede, también la disminución de la eliminación de NOAC metabolizados por CYP3A4, puede aumentar la biodisponibilidad sistémica de los NOAC.

Algunos datos sugieren un posible aumento del riesgo de hemorragia, especialmente en pacientes con factores de riesgo adicionales. Puede ser necesario reducir la dosis de NOAC al administrarlos con verapamilo oral (ver prospecto de NOAC para recomendaciones de dosificación).

Ivabradina: la administración concomitante con ivabradina está contraindicada debido al efecto aditivo de reducción de la frecuencia cardíaca del verapamilo respecto al efecto de ivabradina (ver «Contraindicaciones»).

Zumo de pomelo: aumento del AUC de R- (~49 %) y S-verapamilo (~37 %), y de la Cmax de R- (~75 %) y S-verapilo (~51 %), sin afectar el periodo de semivida ni el aclaramiento renal. No se debe consumir zumo de pomelo junto con el medicamento Tarka®.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum): disminución del AUC de R- (~78 %) y de S-verapamilo (~80 %), con disminución correspondiente de la Cmax.

Agentes antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: potencian el efecto hipotensor del medicamento.

Agentes antivirales (VIH): debido a la capacidad de algunos antivirales (VIH), como el ritonavir, de inhibir el metabolismo, las concentraciones plasmáticas de verapamilo pueden aumentar. Se debe tener precaución o reducir la dosis de verapamilo.

Litio: se han reportado casos de neurotoxicidad aumentada con el litio al administrar conjuntamente clorhidrato de verapamilo y litio, con o sin aumento de los niveles séricos de litio. Sin embargo, en pacientes que recibían una dosis constante de litio por vía oral, la adición de clorhidrato de verapamilo provocó disminución de los niveles séricos de litio. Los pacientes que reciben ambos medicamentos deben estar bajo estrecha vigilancia.

Betabloqueantes intravenosos: no deben administrarse betabloqueantes intravenosos durante el tratamiento con Tarka® (ver «Contraindicaciones»). La combinación de verapamilo con betabloqueantes puede provocar alteraciones graves de la conducción auriculoventricular, que en algunos casos pueden llevar a bradicardia grave, así como depresión miocárdica grave.

Bloqueadores neuromusculares: posible potenciación de los efectos de los bloqueadores neuromusculares. Datos clínicos y estudios en animales indican que el clorhidrato de verapamilo puede potenciar la actividad de los bloqueadores neuromusculares (tipo curare y despolarizantes).

Ácido acetilsalicílico: la administración concomitante de ácido acetilsalicílico con verapamilo puede aumentar el perfil de efectos adversos del ácido acetilsalicílico (mayor riesgo de hemorragia).

Etanol (alcohol): aumento de los niveles plasmáticos de etanol. El etanol incrementa el riesgo de hipotensión arterial.

Fosfato de disopiramina: no existen datos sobre posible interacción entre verapamilo y fosfato de disopiramina. Por tanto, no debe administrarse disopiramina 48 horas antes o 24 horas después de la administración de verapamilo.

Anestésicos inhalados: al administrar anestésicos inhalados y antagonistas del calcio como el clorhidrato de verapamilo simultáneamente, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de cada uno para evitar una depresión cardiovascular excesiva.

Interacciones potenciales relacionadas con la presencia de trandolapril en el medicamento Tarka®.

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema

Inhibidores de la NEP: la administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la NEP, como sacubitrilo (disponible en dosis fija en combinación con valsartán) y racecadotril, está contraindicada, ya que la administración conjunta de inhibidores de la ECA y de neprilisina (endopeptidasa neutra, NEP) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada porque aumenta el riesgo de angioedema (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de mTOR o vildagliptina: la administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (como sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos salinos con potasio

Aunque los niveles séricos de potasio generalmente permanecen dentro de los límites normales, algunos pacientes tratados con trandolapril pueden desarrollar hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), los suplementos de potasio o los sustitutos salinos con potasio pueden provocar un aumento significativo de los niveles séricos de potasio. También debe tenerse precaución al administrar trandolapril con otros medicamentos que aumentan el potasio sérico, como trimetoprim y cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que se sabe que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio, al igual que la amilorida. Por tanto, no se recomienda la combinación de trandolapril con los medicamentos mencionados. Si existe una indicación para su uso concomitante, debe administrarse con precaución y con monitoreo frecuente de los niveles séricos de potasio.

Ciclosporina: puede ocurrir hiperpotasemia durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA con ciclosporina. Se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de potasio.

Heparina: puede ocurrir hiperpotasemia durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA con heparina. Se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de potasio.

Terapia con diuréticos u otros agentes antihipertensivos: la combinación con diuréticos u otros agentes antihipertensivos puede potenciar el efecto antihipertensivo del trandolapril. En pacientes que reciben diuréticos, especialmente con desequilibrio hidroelectrolítico, al inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»). La probabilidad de efectos hipotensores potenciados con Tarka® puede minimizarse suspendiendo el uso de diuréticos antes de iniciar el tratamiento. Si no es posible suspender el diurético, debe reducirse la dosis inicial de Tarka®.

El trandolapril puede reducir la pérdida de potasio provocada por diuréticos tiazídicos.

Combinación con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) o aliskirén: los datos de estudios clínicos han demostrado que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante la combinación de inhibidores de la ECA con BRA o aliskirén se asocia con mayor frecuencia de efectos adversos, como hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (ver «Contraindicaciones», «Precauciones de uso», «Farmacodinámica»).

Agentes antidiabéticos: como con otros inhibidores de la ECA, la administración concomitante de agentes antidiabéticos (insulina o agentes hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto de reducción de la glucosa en sangre, aumentando el riesgo de hipoglucemia.

Litio: el trandolapril puede retrasar la eliminación de litio del organismo. Se debe controlar frecuentemente las concentraciones plasmáticas de litio.

Preparados de oro: rara vez se han reportado reacciones nitroides (síntomas que incluyen rubor facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial) en pacientes que reciben inyecciones de preparados de oro (tiomalato de sodio auro) simultáneamente con un inhibidor de la ECA, incluyendo Tarka®.

Hemodiálisis: se han reportado reacciones anafilactoides con membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo utilizadas en hemodiálisis en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Como con otros antihipertensivos de esta clase química, debe evitarse el uso de inhibidores de la ECA en pacientes sometidos a diálisis renal.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): como con todos los antihipertensivos, el uso de AINE (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis altas como antiinflamatorio, por ejemplo para aliviar el dolor) puede provocar una reducción del efecto hipotensor del trandolapril. Al añadir o suspender un AINE, debe intensificarse el control de la presión arterial en pacientes que toman trandolapril. Además, se ha descrito que los AINE y los inhibidores de la ECA tienen un efecto aditivo en el aumento del potasio sérico, mientras que la función renal puede verse comprometida. Estos efectos son reversibles y generalmente ocurren en pacientes con función renal alterada.

Debe evitarse el uso de AINE, incluyendo ácido acetilsalicílico (excepto cuando se use en dosis bajas como antiagregante), junto con inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Anestésicos inhalados: los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensor de algunos anestésicos inhalados.

Allopurinol, citostáticos o inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida pueden aumentar el riesgo de leucopenia cuando se administran concomitantemente con inhibidores de la ECA.

Antiácidos pueden reducir la biodisponibilidad de los inhibidores de la ECA.

Simpatomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. Debe observarse cuidadosamente al paciente.

Neurolépticos, antidepresivos tricíclicos: como con todos los antihipertensivos, existe un mayor riesgo de hipotensión ortostática cuando se combina el medicamento con neurolépticos o antidepresivos tricíclicos.

La administración concomitante de fluoroquinolonas e inhibidores de la ECA puede provocar insuficiencia renal aguda.

Características de uso.

Advertencias relacionadas con la presencia de trandolapril en el medicamento Tarka®

Angioedema

El trandolapril puede provocar angioedema, incluyendo edema de cara, extremidades, lengua, glotis y/o laringe. En pacientes de raza negra se ha notificado una mayor frecuencia de angioedema con los inhibidores de la ECA en comparación con los europeos. Existe un riesgo aumentado de angioedema en pacientes que reciben terapia concomitante con inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dado que la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la neprilisina (enzima endopeptidasa neutral, EEN) puede aumentar el riesgo de angioedema, la administración concomitante de inhibidores de la ECA e inhibidores de la EEN (como sacubitrilo y racecadotril) está contraindicada (ver secciones «Contraindicaciones», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se debe iniciar la terapia con sacubitrilo/valsartán antes de 36 horas tras la administración de la última dosis de trandolapril. No se debe iniciar el tratamiento con trandolapril antes de 36 horas tras la administración de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

También se han notificado casos de edema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Esta reacción debe considerarse en pacientes con síntomas de dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos).

Los pacientes que desarrollen angioedema deben suspender inmediatamente el tratamiento y permanecer bajo observación hasta la desaparición del edema. El angioedema de la cara generalmente desaparece espontáneamente. El edema que afecta no solo la cara, sino también la glotis, puede ser potencialmente mortal debido al riesgo de obstrucción de las vías respiratorias. El angioedema de lengua, glotis o laringe requiere la administración inmediata de 0,3-0,5 ml de adrenalina (1:1000) por vía subcutánea, junto con otras medidas terapéuticas si fuera necesario.

Niveles de potasio en suero

La administración de inhibidores de la ECA puede provocar hiperpotasemia, ya que estos inhiben la liberación de aldosterona. Este efecto generalmente es leve en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con disfunción renal y/o pacientes que toman suplementos de potasio (incluyendo sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim o co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina, puede desarrollarse hiperpotasemia. Debe tenerse precaución al administrar diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina a pacientes que reciben inhibidores de la ECA, y debe monitorizarse el nivel de potasio en suero y la función renal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los factores de riesgo de hiperpotasemia incluyen la administración concomitante de medicamentos para tratar la hipopotasemia, diabetes mellitus y/o disfunción del ventrículo izquierdo tras infarto de miocardio.

Pacientes con hipertensión renovascular

Los inhibidores de la ECA pueden usarse mientras no se haya realizado un tratamiento definitivo de la hipertensión renovascular, o cuando dicho procedimiento no pueda aplicarse. En pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral, el uso de inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial grave e insuficiencia renal. Los diuréticos pueden aumentar aún más este riesgo. Pueden presentarse alteraciones de la función renal, incluso solo un ligero cambio en los niveles séricos de creatinina, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal. En estos pacientes, el tratamiento debe iniciarse en el hospital bajo estricta supervisión médica, con dosis bajas y ajuste cuidadoso de la dosis. Debe suspenderse el uso de diuréticos, y durante las primeras semanas de tratamiento debe monitorizarse la función renal y el nivel de potasio en suero.

Alteración de la función renal

En pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min puede ser necesario reducir la dosis de trandolapril. La evaluación de pacientes con hipertensión arterial debe incluir siempre una valoración de la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca crónica o estenosis bilateral de la arteria renal, o estenosis unilateral de la arteria renal con un solo riñón funcional (por ejemplo, pacientes con trasplante renal), existe riesgo de deterioro de la función renal. En algunos pacientes sin enfermedad renal evidente, la administración concomitante de trandolapril con diuréticos puede aumentar los niveles de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica.

La administración concomitante de fluorquinolonas e inhibidores de la ECA puede provocar insuficiencia renal aguda, especialmente en pacientes con insuficiencia renal de grado moderado a severo y en pacientes de edad avanzada. Debe evaluarse la función renal antes de iniciar el tratamiento y monitorizarse durante el tratamiento con fluorquinolonas e inhibidores de la ECA.

Proteinuria

La proteinuria puede presentarse, especialmente en pacientes con alteración preexistente de la función renal o al administrar dosis relativamente altas de inhibidores de la ECA.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existen evidencias de que la administración concomitante de inhibidores de la ECA con bloqueadores de los receptores de angiotensina II (BRA) o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperpotasemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, el bloqueo dual del SRAA mediante la combinación de estos medicamentos no se recomienda (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción», «Farmacodinamia»). Si la terapia con bloqueo dual es absolutamente necesaria, debe aplicarse únicamente bajo supervisión estricta de un especialista y con monitorización frecuente de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial.

No se deben administrar inhibidores de la ECA y BRA simultáneamente a pacientes con nefropatía diabética.

Tos

Durante el tratamiento con inhibidores de la ECA puede aparecer una tos seca no productiva, que desaparece tras la suspensión del medicamento.

Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con inhibidores de la ECA durante el embarazo. A las pacientes que planeen quedar embarazadas se les debe sustituir este tratamiento por una terapia antihipertensiva alternativa con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo. Si se diagnostica un embarazo, el tratamiento con inhibidores de la ECA debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, iniciarse una terapia alternativa (ver «Contraindicaciones» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Lactancia

No se recomienda administrar trandolapril/verapamilo a mujeres que estén en período de lactancia (ver «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Hipotensión arterial sintomática

Se ha observado hipotensión arterial sintomática en pacientes con hipertensión arterial no complicada tras la administración de la dosis inicial de trandolapril o tras su aumento. El riesgo de este estado aumenta con alteraciones del equilibrio hidrosalino provocadas por el uso de diuréticos, dietas bajas en sal, diálisis, deshidratación, diarrea o vómitos. A estos pacientes se les debe suspender el tratamiento con diuréticos y restablecer el volumen circulante (VCC) y los niveles de sales antes de iniciar el tratamiento. Si no es posible suspender el tratamiento con diuréticos, debe reducirse la dosis inicial de Tarka®.

Agranulocitosis/inhibición de la médula ósea

Se han observado agranulocitosis e inhibición de la médula ósea en pacientes que toman inhibidores de la ECA. Se considera que el riesgo de neutropenia está relacionado con la dosis y el tipo de fármaco administrado, así como con el estado clínico del paciente. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, especialmente con enfermedades vasculares colágenas. Por ello, debe realizarse un monitoreo regular del recuento de leucocitos y niveles de proteína en orina en pacientes con enfermedades vasculares colágenas (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia), especialmente si están asociadas con alteración de la función renal y tratamiento concomitante, incluyendo corticosteroides y antimetabólicos. Estos efectos son reversibles tras la suspensión del inhibidor de la ECA.

Estenosis aórtica/obstrucción del tracto de salida ventricular

El trandolapril no debe administrarse en casos de estenosis aórtica u obstrucción del tracto de salida ventricular.

Alteración de la función hepática

Dado que el trandolapril se metaboliza en su metabolito activo en el hígado, los pacientes con alteración de la función hepática requieren especial atención y monitoreo cuidadoso.

Cirugía/anestesia

En pacientes sometidos a cirugía o durante anestesia con agentes que provocan hipotensión arterial, el trandolapril puede bloquear la formación de angiotensina II en respuesta a la liberación compensadora de renina.

Desensibilización

Pueden producirse reacciones anafilactoides (en algunos casos potencialmente mortales) al administrar inhibidores de la ECA junto con desensibilización a venenos de origen animal.

Aférasis de Lp(a)

Se han notificado reacciones anafilactoides potencialmente mortales en pacientes que reciben aférasis de Lp(a) y que toman simultáneamente inhibidores de la ECA.

Advertencias relacionadas con la presencia de verapamilo en el medicamento Tarka®

Infarto agudo de miocardio

Debido al contenido de verapamilo, debe administrarse con precaución a pacientes con infarto agudo de miocardio complicado con bradicardia, hipotensión arterial severa o disfunción del ventrículo izquierdo.

Bloqueo cardíaco/bloqueo AV de primer grado/bradicardia/asistolía

El clorhidrato de verapamilo afecta al nódulo atrioventricular y al nódulo sinoatrial, y prolonga el tiempo de conducción atrioventricular. Debe administrarse con precaución, ya que el desarrollo de bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado (que constituye una contraindicación) o bloqueo de rama del haz de His (unifascicular, bifascicular o trifascicular) requiere la suspensión de las siguientes dosis de clorhidrato de verapamilo, así como el inicio de terapia adecuada si fuera necesario.

El clorhidrato de verapamilo afecta al nódulo atrioventricular y al nódulo sinoatrial y puede provocar raramente bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado, bradicardia y, muy raramente, asistolía. Es más probable que estos síntomas se observen en pacientes con síndrome del seno enfermo (enfermedad del nódulo sinoatrial), que ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada.

La asistolía en pacientes sin síndrome del seno enfermo es generalmente breve (unos segundos o menos), con recuperación espontánea hacia un ritmo nodal atrioventricular o sinusal normal. Si este fenómeno no es transitorio, debe iniciarse inmediatamente la terapia adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

Fármacos antiarrítmicos, betabloqueantes

Puede producirse potenciación cardiovascular mutua (aumento del grado de bloqueo atrioventricular, disminución significativa de la frecuencia cardíaca, aparición de insuficiencia cardíaca, disminución marcada de la presión arterial). Se ha observado bradicardia asintomática (36 latidos/min) con marcapasos de escape auricular en pacientes que recibían tratamiento concomitante con colirios de timolol (betabloqueante) mientras tomaban verapamilo clorhidrato por vía oral.

Digitalis

Al administrar verapamilo concomitantemente con digoxina, debe reducirse la dosis de digoxina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Insuficiencia cardíaca

Debido al contenido de verapamilo, antes de iniciar el tratamiento con Tarka® debe corregirse la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección superior al 35 % y mantenerse un control adecuado durante todo el período de tratamiento.

Hipotensión arterial

En algunos pacientes que reciben diuréticos, especialmente si este tratamiento se ha iniciado recientemente, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial al comenzar el tratamiento con trandolapril.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) – ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Enfermedades que afectan la transmisión neuromuscular

Debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la transmisión neuromuscular (miastenia gravis, síndrome de Lambert- Eaton, distrofia muscular progresiva de Duchenne).

Cardiomiopatía hipertrófica

En 120 pacientes con cardiomiopatía hipertrófica (la mayoría resistentes o intolerantes al propranolol) que recibieron tratamiento con verapamilo en dosis de hasta 720 mg/día, se observaron efectos adversos graves. Tres pacientes fallecieron por edema pulmonar; todos presentaban obstrucción grave del flujo sanguíneo del ventrículo izquierdo y posterior disfunción del ventrículo izquierdo. Otros ocho pacientes presentaron edema pulmonar y/o hipotensión arterial grave; la mayoría de ellos tenían una presión de enclavamiento en capilares pulmonares anormalmente alta (más de 20 mmHg) y obstrucción marcada del flujo sanguíneo del ventrículo izquierdo. El 11 % de los pacientes presentó bradicardia sinusal, el 4 % bloqueo AV de segundo grado y el 2 % paro del nódulo sinusal. Debe tenerse en cuenta que este grupo de pacientes tenía una enfermedad grave con un alto coeficiente de mortalidad. La mayoría de los efectos adversos desaparecieron tras la reducción de la dosis, y solo en casos raros fue necesario suspender el verapamilo.

Otros

Insuficiencia renal

Aunque los datos de estudios comparativos confirmados indican que la insuficiencia renal no afecta la farmacocinética del verapamilo en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal, existen algunos informes que sugieren que debe administrarse con precaución y bajo estricta vigilancia en pacientes con insuficiencia renal. El verapamilo no se elimina mediante hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

Debe administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Lactosa

El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con formas hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa (1 comprimido de 2 mg/180 mg contiene hasta 108,625 mg de lactosa, 1 comprimido de 4 mg/240 mg contiene hasta 110,37 mg de lactosa en forma de monohidrato de lactosa).

Sodio

Este medicamento contiene 1,12 mmol (o 25,71 mg) de sodio por dosis (comprimido de 2 mg/180 mg) o 1,49 mmol (o 34,3 mg) de sodio por dosis (comprimido de 4 mg/240 mg). Debe tenerse precaución en pacientes que siguen una dieta baja en sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No debe administrarse este medicamento a mujeres embarazadas ni a mujeres que planeen quedar embarazadas. Si se confirma un embarazo durante el tratamiento con este medicamento, debe suspenderse inmediatamente y, si es necesario, sustituirse por otro medicamento permitido durante el embarazo. A las pacientes que planeen quedar embarazadas debe cambiárseles a otro medicamento antihipertensivo con un perfil de seguridad establecido durante el embarazo (ver «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

No se ha confirmado la seguridad de este medicamento durante el embarazo, aunque se han notificado casos aislados de hipoplasia pulmonar neonatal, retardo del crecimiento intrauterino, persistencia del conducto arterioso y hipoplasia craneal como consecuencia del efecto de los inhibidores de la ECA sobre el feto.

Los datos epidemiológicos sobre el riesgo de teratogenicidad provocada por los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no son concluyentes; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento del riesgo.

Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede provocar toxicidad fetal (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperpotasemia). Si se detecta el uso de trandolapril durante el segundo trimestre del embarazo, debe realizarse una ecografía para evaluar la función renal y la osificación craneal. Los recién nacidos cuyas madres tomaron inhibidores de la ECA deben examinarse cuidadosamente para detectar hipotensión arterial.

El verapamilo puede inhibir la contractilidad cuando se administra al final del embarazo. Además, por sus propiedades farmacológicas, no puede descartarse la aparición de bradicardia e hipotensión arterial en el feto.

Lactancia. El clorhidrato de verapamilo penetra en pequeñas cantidades en la leche materna. No existe información sobre el uso de trandolapril durante la lactancia.

Durante la lactancia, no se recomienda el uso de este medicamento, y es preferible utilizar medicamentos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente durante el cuidado de recién nacidos o prematuros.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos u operar maquinaria.

Dependiendo de la sensibilidad individual del paciente, la capacidad para conducir vehículos u operar maquinaria puede verse afectada, especialmente al inicio del tratamiento. Debe considerarse la posibilidad de efectos adversos como mareo y fatiga. El medicamento puede aumentar los niveles de alcohol en sangre y ralentizar su eliminación, por lo que los efectos del alcohol pueden potenciarse.

Vía de administración y dosis.

Los adultos deben tomar 1 tableta una vez al día, por la mañana, independientemente de la ingestión de alimentos. La tableta debe tragarse entera, sin masticar, con un poco de agua.

Pacientes de edad avanzada. En algunos pacientes de edad avanzada puede observarse un efecto más pronunciado de reducción de la presión arterial debido a una mayor biodisponibilidad sistémica en comparación con pacientes más jóvenes con hipertensión arterial.

Niños.

El medicamento no debe administrarse a niños ni adolescentes (< 18 años) debido a la falta de estudios clínicos en este grupo de edad.

Sobredosis.

La dosis más alta utilizada en estudios clínicos fue de 16 mg de trandolapril, lo que no provocó signos ni síntomas de intolerancia.

En caso de sobredosis del medicamento, pueden presentarse manifestaciones clínicas provocadas por el verapamilo: hipotensión arterial marcada, bradicardia, alteraciones de la conducción cardíaca (por ejemplo, ritmo idioventricular con disociación auriculoventricular y bloqueo auriculoventricular de alto grado, incluyendo asistolia), efecto inotrópico negativo (por ejemplo, insuficiencia cardíaca) y síndrome de dificultad respiratoria aguda. Se han registrado casos mortales tras sobredosis. Otros síntomas relacionados con hipoperfusión que podrían indicar sobredosis incluyen acidosis metabólica, hiperglucemia, hiperkalemia, disfunción renal y convulsiones.

En caso de sobredosis del medicamento, pueden presentarse signos y síntomas provocados por el trandolapril: hipotensión arterial grave, shock, estupor, bradicardia, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, mareo, ansiedad y tos.

Tratamiento. Tras una sobredosis con tabletas de trandolapril/verapamilo, es necesario realizar una lavado intestinal completo. Para prevenir la absorción adicional de verapamilo en el tracto gastrointestinal, se debe realizar lavado gástrico, administración de un agente absorbente (carbón activado) y un laxante.

Además de las medidas generales (mantenimiento de un volumen circulante adecuado mediante la administración de plasma o sustitutos del plasma) destinadas a corregir la hipotensión grave (por ejemplo, shock), también puede emplearse soporte inotrópico con dopamina, dobutamina o isoproterenol.

El tratamiento de la sobredosis debe ser principalmente de soporte. El tratamiento de la sobredosis de clorhidrato de verapamilo incluye la administración parenteral de preparaciones de calcio, estimulación beta-adrenérgica y lavado del tracto gastrointestinal. Debido a la posible absorción retardada del verapamilo como consecuencia de la liberación prolongada, los pacientes podrían requerir observación médica y hospitalización durante un período de hasta 48 horas. El clorhidrato de verapamilo no se elimina mediante hemodiálisis.

En caso de sobredosis con trandolapril, se recomienda la infusión intravenosa de solución fisiológica. Si se produce hipotensión, el paciente debe colocarse en posición antishock. Si es posible, también puede considerarse la administración de infusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la ingestión fue reciente, deben tomarse medidas para eliminar el trandolapril (por ejemplo, provocar el vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato de sodio). No se sabe si es posible eliminar el trandolapril (o su metabolito activo, el trandolaprilato) mediante hemodiálisis. En caso de bradicardia resistente al tratamiento medicamentoso, está indicado el uso de un marcapasos cardíaco. Es necesario realizar un control frecuente de los signos vitales, electrolitos séricos y concentraciones de creatinina.

Reacciones adversas.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas durante estudios clínicos, uso poscomercialización o estudios clínicos de Fase IV. Para cada sistema orgánico, las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) e desconocidas (la frecuencia no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: raras – herpes simple; muy raras – bronquitis; desconocidas – infección de las vías respiratorias superiores, faringitis, sinusitis*, rinitis*, glossitis*, infección del tracto urinario.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: muy raras – leucopenia, pancitopenia, trombocitopenia; desconocidas – agranulocitosis, disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito, anemia hemolítica*.

Trastornos del sistema inmunitario: poco frecuentes – hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: poco frecuentes – hiperlipidemia; raras – anorexia; desconocidas – aumento del apetito, hiperkalemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, hiponatremia, hiperuricemia, gota, alteraciones enzimáticas.

Trastornos psiquiátricos: muy raras – agresividad, ansiedad, depresión, irritabilidad; desconocidas – insomnio, trastornos del sueño*, alucinaciones, disminución del libido, confusión*.

Trastornos del sistema nervioso: frecuentes – cefalea, mareo; poco frecuentes – temblor, somnolencia; raras – síncope; muy raras – hemorragia cerebral, pérdida de conciencia, insomnio, alteración del equilibrio, hiperestesia, paréste­sia, disgeusia (alteración del gusto); desconocidas – ataques isquémicos transitorios*, evento cerebrovascular, mioclonía, migraña, trastornos extrapiramidales, parálisis (tetraparesia).

Trastornos oculares: muy raras – alteración/visión borrosa; desconocidas – blefaritis, edema conjuntival, trastornos oculares.

Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes – vértigo; desconocidas – acúfeno.

Trastornos cardíacos: frecuentes – bloqueo auriculoventricular de primer grado; poco frecuentes – palpitaciones; muy raras – angina de pecho, fibrilación auricular, bradicardia, paro cardíaco, insuficiencia cardíaca, taquicardia; desconocidas – infarto de miocardio, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, bradicardia sinusal, paro del nódulo sinusal, asistolía, arritmia, taquicardia ventricular, isquemia miocárdica, alteración en el electrocardiograma.

Trastornos vasculares: frecuentes – hipotensión, hipotensión ortostática, shock, hiperemia, sofocos; muy raras – fluctuaciones de la presión arterial; desconocidas – hipertensión, angiopatía, trastornos vasculares periféricos, enfermedad venosa varicosa, hipotensión arterial sintomática o grave.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes – tos; muy raras – asma, disnea, congestión sinusal; desconocidas – broncoespasmo, inflamación de las vías respiratorias superiores, congestión de las vías respiratorias superiores, tos productiva, faringitis, dolor orofaríngeo, epistaxis, trastornos respiratorios.

Trastornos gastrointestinales: frecuentes – estreñimiento; poco frecuentes – dolor abdominal, diarrea, trastornos gastrointestinales, náuseas; muy raras – sequedad de boca/garganta, pancreatitis, vómitos; desconocidas – molestias abdominales, dispepsia, gastritis, flatulencia, hiperplasia gingival, hematemesis, obstrucción intestinal, edema intestinal*.

Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes – alteraciones en los parámetros de las pruebas funcionales hepáticas; raras – hiperbilirrubinemia; muy raras – colestasis, hepatitis, ictericia; desconocidas – ictericia colestásica*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuentes – edema facial, prurito, erupción cutánea, sudoración aumentada; raras – alopecia, trastornos cutáneos inespecíficos; muy raras – angioedema, eritema multiforme, dermatitis, psoriasis, urticaria; desconocidas – síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, púrpura, eccema, acné, sequedad de la piel.

Trastornos del sistema osteomuscular y del tejido conectivo: muy raras – artralgia, mialgia, debilidad muscular; desconocidas – dolor de espalda, dolor en las extremidades, dolor óseo, osteoartritis, espasmo muscular.

Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes – poliuria; raras – azotemia; muy raras – insuficiencia renal aguda*; desconocidas – polaquiuria.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy raras – ginecomastia, disfunción eréctil; desconocidas – galactorrea.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: poco frecuentes – dolor torácico; muy raras – fatiga, astenia, edema, edema periférico; desconocidas – hipertermia, malestar general, indisposición.

Alteraciones en pruebas analíticas: muy raras – aumento de los niveles de fosfatasa alcalina, potasio, transaminasas, lactato deshidrogenasa, lipasa, inmunoglobulina, gamma-glutamil transferasa; desconocidas – aumento de urea, creatinina y prolactina en plasma.

* Reacciones adversas características de la clase de inhibidores de la ECA.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 25 °C.

Envase.

14 comprimidos en blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Alemania / AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germany.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.