Sulbactomax

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE SULBACTOMAX (SULBACTOMAX)

Composizione:

Principi attivi: ceftriaxone, sulbactam;

1 flaconcino da 20 ml contiene: ceftriaxone sodico corrispondente a ceftriaxone 1000 mg, sulbactam sodico corrispondente a sulbactam 500 mg;

1 flaconcino da 10 ml contiene: ceftriaxone sodico corrispondente a ceftriaxone 500 mg, sulbactam sodico corrispondente a sulbactam 250 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina bianca o giallo pallido/crema, leggermente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Ceftriaxone, combinazioni. Cefalosporine di terza generazione. Codice ATC J01D D54.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Sulbactomax è un medicinale combinato che contiene:

− ceftriaxone (una cefalosporina di terza generazione), dotato di ampio spettro d'azione nei confronti dei microrganismi sensibili in fase di attiva moltiplicazione, inibendo la biosintesi del mureopeptide della membrana cellulare;

− sulbactam − è un inibitore irreversibile della maggior parte delle principali beta-lattamasi prodotte da microrganismi resistenti alle penicilline. Esso esercita un'azione antibatterica significativa soltanto nei confronti di Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis, Pseudomonas cepacia. Il sulbactam agisce sinergicamente con penicilline e cefalosporine e si lega ad alcuni enzimi che inattivano la penicillina, pertanto alcuni ceppi sensibili mostrano un aumento della sensibilità alla combinazione rispetto al singolo antibiotico beta-lattamico.

Il sulbactam è attivo nei confronti di (inclusi ceppi resistenti produttori di beta-lattamasi):

− gram-positivi (aerobi): Staphylococcus aureus (ceppi sensibili alla meticillina), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (beta-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (beta-emolitico, gruppo B), streptococchi beta-emolitici (esclusi gruppi A e B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Si deve considerare che i ceppi di Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina, nonché Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes sono resistenti alle cefalosporine, compresa la ceftriaxone;

− gram-negativi (aerobi): Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Citrobacter diversus (inclusi C. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (altri), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (altri), Providencia rettgeri, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidei), Serratia marcescens, Serratia spp. (altri), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

Sulbactomax, come la ceftriaxone, è utilizzato nel trattamento della gonorrea e della sifilide, poiché Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sperimentali sugli animali, e i test clinici dimostrano che la ceftriaxone è altamente efficace contro la sifilide primaria e secondaria;

− anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (esclusi C. difficile), Fusobacterium spp. (esclusi F. mortiferum e F. varium), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp. produttori di beta-lattamasi, in particolare B. fragilis, così come Clostridium difficile, sono resistenti alla ceftriaxone.

Poiché il principio attivo principale del medicinale è la ceftriaxone, la sensibilità al Sulbactomax è determinata dalla sensibilità alla ceftriaxone, che può essere valutata mediante il metodo di diffusione su disco

oppure mediante metodo delle diluizioni seriali su agar o brodo.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della ceftriaxone ha un andamento non lineare.

Tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione del tempo di dimezzamento (T1/2), sono dipendenti dalla dose. Assorbimento: dopo somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima viene raggiunta entro 2-3 ore. La biodisponibilità del medicinale dopo somministrazione intramuscolare è del 100% (rispetto alla ceftriaxone).

Dopo somministrazione di dosi da 1-2 g, la ceftriaxone penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei. Dopo somministrazione endovenosa, la ceftriaxone penetra rapidamente nel liquido cerebrospinale, dove si raggiungono concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili che si mantengono per 24 ore.

La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina. A causa della minore concentrazione di albumina nel liquido tissutale, la frazione di ceftriaxone libero in questo è più elevata rispetto a quella nel plasma sanguigno. La concentrazione massima (Cmax) nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione endovenosa e raggiunge in media 18 mg/l. In caso di meningite batterica, la concentrazione media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale è pari al 17% di quella nel plasma sanguigno, mentre in caso di meningite asettica è di circa il 4%. Nei pazienti adulti con meningite, 2-24 ore dopo la somministrazione di una dose di 50 mg/kg di peso corporeo, le concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale superano di molte volte le concentrazioni inibitorie minime per i microrganismi più comuni responsabili della meningite.

La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e penetra in piccole concentrazioni nel latte materno.

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato con le urine e il 40-50% inalterato con la bile. Il tempo di dimezzamento della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore. Il clearance totale nel plasma è di 10-22 ml/min, mentre il clearance renale è di 5-12 ml/min. Nei neonati, circa il 70% della dose viene escreto dai reni. Nei lattanti nei primi 8 giorni di vita e nelle persone anziane (oltre i 75 anni), il tempo di dimezzamento è mediamente 2 volte più lungo. Nei pazienti con alterata funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica del medicinale cambia in modo trascurabile, con un lieve aumento soltanto del tempo di dimezzamento. In caso di sola alterazione della funzione renale aumenta la frazione di ceftriaxone escreta con la bile, mentre in caso di sola alterazione della funzione epatica aumenta la frazione escreta dai reni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Infezioni delle basse vie respiratorie;
• otite media batterica acuta;
• infezioni dei tessuti molli e della cute;
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni di ossa e articolazioni;
• setticemia;
• infezioni addominali (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• meningite;
• gonorrea;
• profilassi delle infezioni in chirurgia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al ceftazidime o a qualsiasi altro farmaco cefalosporinico. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi); insufficienza renale e/o epatica; anamnesi di patologie gastrointestinali, in particolare colite ulcerosa non specifica, enterite o colite associata all’uso di antibiotici.

Il ceftazidime è controindicato:

Nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale)*

Nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame della bilirubina è probabilmente alterato*
• che necessitano (o si prevede che necessiteranno) di somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o di infusioni con soluzioni contenenti calcio, poiché esiste il rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftazidime (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftazidime può spostare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente possibile rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftazidime, è necessario escludere con certezza eventuali controindicazioni all’uso della lidocaina, se utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni.

Le soluzioni di ceftazidime contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftazidime in flaconi o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, a causa della probabilità di formazione di precipitati di sali calcici del ceftazidime. La formazione di precipitati di sali calcici del ceftazidime può verificarsi anche quando il ceftazidime viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione endovenosa. Il ceftazidime non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio destinate a infusioni prolungate, come quelle per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, il ceftazidime e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato che i neonati sono esposti a un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale calcico del ceftazidime (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto antagonista della vitamina K e aumentare il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto internazionale normalizzato (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftazidime (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli sierici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Il ceftazidime non deve essere miscelato con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non sono stati osservati disturbi della funzione renale con l’uso concomitante di alte dosi di ceftazidime e di potenti diuretici come il furosemide.

Non sono stati osservati effetti tipo disulfiram (tipo tetram) immediatamente dopo l’assunzione di alcol contemporaneamente al ceftazidime.

Il ceftazidime contiene un gruppo N-metiltiotetrazolico che potrebbe causare intolleranza all’etanolo, nonché emorragie, tipiche di alcuni altri cefalosporini.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftazidime. L’importanza clinica di questi dati non è nota.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftazidime e prodotti orali contenenti calcio, né interazioni tra ceftazidime somministrato per via intramuscolare e prodotti contenenti calcio (per via endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftazidime, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Il ceftazidime, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, nei test per la ricerca del glucosio nelle urine effettuati con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftazidime, si raccomanda di determinare il glucosio nelle urine con metodi enzimatici.

Gli agenti batteriostatici possono interferire con l’azione battericida delle cefalosporine.

Il ceftazidime può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Per tale motivo, si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la fine dello stesso.

Il probenecid non influenza l’eliminazione del ceftazidime.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire verso il sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può portare a infarto miocardico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, il trattamento con ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario accertare se il paziente abbia avuto in precedenza gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri agenti beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

La probabilità di reazioni anafilattiche aumenta nei pazienti con anamnesi di anafilassi e in coloro che soffrono di reazioni di ipersensibilità a diversi allergeni; pertanto, va utilizzato con cautela nei pazienti con predisposizione ad atopia allergica.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee [sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell/necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)], associate al trattamento con ceftriaxone, che possono essere potenzialmente letali o fatali, anche se la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), in particolare in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o con disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetta encefalopatia associata all’uso di ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve valutare l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezione da spirochete, può verificarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer subito dopo l’inizio della terapia con ceftriaxone. Questa reazione è generalmente autolimitante o può essere trattata con terapia sintomatica. In caso di comparsa di tale reazione, non è necessario interrompere l’antibiotico.

Il farmaco può aumentare il tempo di protrombina. Per questo motivo, in caso di sospetto deficit di vitamina K, è necessario determinare il tempo di protrombina.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Durante il trattamento con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi ceftriaxone e sulbactam, può svilupparsi diarrea associata a Clostridium difficile, da lieve a colite con esito fatale. Gli agenti antibatterici alterano la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Clostridium difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea associata a Clostridium difficile. I ceppi di Clostridium difficile iperproduttori di tossine determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti agli agenti antimicrobici e richiedere colectomia. È necessario escludere la diarrea associata a Clostridium difficile in tutti i pazienti che ricevono antibiotici. È importante raccogliere un’anamnesi dettagliata, poiché la diarrea associata a Clostridium difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la sospensione degli agenti antibatterici. Si deve considerare l’interruzione della terapia con ceftriaxone e l’uso di agenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

In base alle indicazioni cliniche, si deve somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti, integratori proteici, terapia antibiotica efficace contro Clostridium difficile e valutare l’esame chirurgico.

Durante un trattamento prolungato con ceftriaxone, può risultare difficile controllare i microrganismi non sensibili. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio del paziente. In caso di superinfezione, si devono adottare le opportune misure.

Spettro di attività antibatterica.

Il ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e può non essere adatto per la monoterapia in alcuni tipi di infezione, salvo che il patogeno sia già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospettati vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l’uso di antibiotici aggiuntivi.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibile formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone. Sono state osservate aree di ombreggiamento ecografico alla colecisti, erroneamente interpretate come calcoli biliari, la cui frequenza aumenta con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell’uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l’interruzione della terapia con ceftriaxone.

In rari casi, la formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico, e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati descritti casi isolati di pancreatite, probabilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari. La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all’uso di Sulbactomax possa essere un fattore iniziale o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve eseguire un’ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Bambini.

Il ceftriaxone, componente del farmaco, può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica. Per questo motivo, l’uso di ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Grave insufficienza renale ed epatica.

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa ma funzionalità epatica normale, non è necessario ridurre la dose di Sulbactomax. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa ma funzionalità renale conservata, non è necessario ridurre la dose di Sulbactomax.

Nei casi di grave compromissione concomitante di fegato e reni, è necessario monitorare regolarmente la concentrazione plasmatica di ceftriaxone. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura.

Si deve prestare cautela nell’uso di ceftriaxone in pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

In neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni con esito fatale. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee di infusione endovenosa. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitati intravasali, eccetto nei neonati a cui sono stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati hanno un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d’età.

Nell’uso di ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il farmaco non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per infusione endovenosa contenente calcio, neppure utilizzando diverse linee di infusione o somministrando i farmaci in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l’altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti diversi del corpo o che si sostituisca o si lavi accuratamente la linea di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Ai pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale sanitario può considerare l’uso di agenti antibatterici alternativi che non comportino tale rischio di precipitati. Se l’uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti che richiedono nutrizione continua, le soluzioni per NPT e il ceftriaxone possono essere somministrati contemporaneamente, pur attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l’infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l’infusione di ceftriaxone, e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con agenti antibatterici della classe delle cefalosporine, inclusa la ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di grave anemia emolitica, inclusi esiti fatali, sia in adulti che in bambini.

In caso di comparsa di anemia durante il trattamento con ceftriaxone, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all’uso di cefalosporine e interrompere il trattamento con ceftriaxone fino all’identificazione dell’eziologia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, si deve monitorare regolarmente l’emocromo.

Sodio.

Il sale sodico di ceftriaxone e il sale sodico di sulbactam contengono sodio, che deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con Sulbactomax, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il ceftriaxone può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono ottenersi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Sulbactomax, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso della lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Smaltimento del medicinale.

L’immissione del medicinale nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale raggiunga il sistema fognario o i rifiuti domestici. Qualsiasi quantità non utilizzata di medicinale dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituita al fornitore (medico o farmacista) nell’imballaggio originale per lo smaltimento appropriato. Per lo smaltimento, si deve utilizzare, se disponibile, il cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull’uso di ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull’embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il ceftriaxone può essere utilizzato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui lattanti allattati al seno. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibile sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all’interruzione dell’allattamento al seno o all’interruzione/astensione dal trattamento con ceftriaxone, considerando il beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. Tuttavia, a causa della possibile comparsa di effetti indesiderati come vertigini, Sulbactomax può influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Somministrare per via endovenosa o intramuscolare. Prima dell’applicazione, effettuare test cutanei per verificare la sensibilità all’antibiotico e alla lidocaina.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni: 1-2 g (in termini di ceftriaxone) una volta al giorno (ogni 24 ore). In casi gravi o in presenza di infezioni causate da microrganismi con sensibilità ridotta alla ceftriaxone, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g (in termini di ceftriaxone).

Nati e bambini di età inferiore a 12 anni.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per una somministrazione giornaliera.

Nati (fino a 14 giorni). Dosi calcolate in base alla ceftriaxone: 20-50 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. La dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Non vi sono differenze nel dosaggio tra neonati a termine e pretermine.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati di età ≤ 28 giorni quando è necessario (o si prevede la necessità) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusa l’infusione continua endovenosa contenente calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

Neonati di età superiore a 15 giorni e bambini di età inferiore a 12 anni. Dosi calcolate in base alla ceftriaxone: 20-80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi previste per gli adulti.

La dose giornaliera totale nei bambini non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).

Le somministrazioni endovenose di dosi superiori a 50 mg/kg (in termini di ceftriaxone) devono essere effettuate per infusione lenta (in 30-60 minuti).

Pazienti anziani. Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti anziani.

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Dopo la normalizzazione della temperatura corporea e la conferma analitica dell’assenza di microrganismi patogeni, il trattamento deve proseguire per almeno ulteriori 48-72 ore.

Terapia combinata.

Considerando i dati sull’effetto sinergico dell’associazione tra ceftriaxone e aminoglicosidi contro molti microrganismi Gram-negativi, questi possono essere utilizzati in caso di infezioni gravi e potenzialmente letali causate da Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, si deve considerare che l’efficacia potenziata di queste combinazioni non è sempre prevedibile. A causa dell’incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente alle dosi raccomandate.

Dosi in casi particolari.

Meningite.

Nel trattamento della meningite batterica nei neonati e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, iniziare con una dose di 100 mg/kg (ma non superiore a 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno. Non appena il microrganismo responsabile viene identificato e la sua sensibilità determinata, la dose può essere ridotta di conseguenza. I risultati ottimali sono stati ottenuti con le seguenti durate di trattamento:

Neisseria meningitidis 4 giorni

Streptococcus pneumoniae 7 giorni

Haemophilus influenzae 6 giorni

Enterobacteriaceae sensibili 10-14 giorni.

Borrelia di Lyme: adulti e bambini – 50 mg/kg (dose giornaliera massima: 2 g) una volta al giorno per 14 giorni.

Gonorrea causata da ceppi produttori o non produttori di penicillinasii: somministrazione intramuscolare singola di 250 mg del farmaco.

Prevenzione delle infezioni postoperatorie. Dosi calcolate in base alla ceftriaxone. A seconda del livello di rischio di infezione, somministrare singolarmente 1-2 g (in termini di ceftriaxone) 30-90 minuti prima dell’intervento chirurgico. Nelle operazioni al colon e al retto, somministrare contemporaneamente (ma separatamente) un farmaco appartenente ai 5-nitroimidazoli (ad esempio ornidazolo).

Alterazione della funzionalità renale. Non è necessaria una riduzione della dose se la funzionalità epatica rimane normale. Solo nei casi di insufficienza renale in fase preterminale con clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, la dose giornaliera non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).

Nei pazienti sottoposti a dialisi, non è necessaria una somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi, ma è necessario monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero (e correggere la dose se necessario), poiché la velocità di eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.

La dose giornaliera di Sulbactomax nei pazienti in dialisi non deve superare i 2 g.

Alterazione della funzionalità epatica. Non è necessaria una riduzione della dose se la funzionalità renale rimane normale.

Insufficienza renale o epatica grave.

È necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma e correggere la dose del farmaco se necessario, poiché l’eliminazione in questi pazienti può essere ridotta.

Modalità di ricostituzione e somministrazione. Regola generale: la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. La soluzione mantiene la propria stabilità fisica e chimica per 6 ore a temperatura ambiente o per 24 ore a 5 °C. A seconda della concentrazione e del tempo di conservazione, il colore della soluzione può variare dal giallo pallido all’ambra. Questa variazione di colore non influisce sull’efficacia o sulla tollerabilità del farmaco.

Per iniezioni intramuscolari ricostituire il contenuto del flaconcino con 3,5 ml di soluzione al 1% di lidocaina o con 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili; iniettare nel centro del muscolo grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un’unica sede.

Se la lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L’uso della lidocaina richiede preliminarmente un test di sensibilità individuale al farmaco.

Per iniezioni endovenose ricostituire il contenuto del flaconcino con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili; somministrare lentamente per via endovenosa (in 2-4 minuti).

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione, ricostituire il contenuto del flaconcino con 40 ml di una delle seguenti soluzioni infusionali prive di ioni calcio:

− soluzione al 5% di glucosio;

− soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio;

− soluzione al 5% di glucosio + soluzione allo 0,225% di cloruro di sodio;

− soluzione al 5% di glucosio + soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio;

− acqua per preparazioni iniettabili.

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire Sulbactomax nei flaconcini o per diluire la soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando Sulbactomax con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Sulbactomax non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale con calcio. Tuttavia, ad eccezione dei neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, purché il sistema di infusione venga accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le infusioni (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini.

Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica.

È controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando è necessario (o si prevede la necessità) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali calcici della ceftriaxone (vedi «Modalità e dosaggio di somministrazione»).

Nei neonati e nei bambini pretermine sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni, con esiti letali, in seguito alla somministrazione contemporanea di ceftriaxone e farmaci a base di calcio. In alcuni di questi casi, veniva utilizzato lo stesso sistema di infusione endovenosa sia per la ceftriaxone che per le soluzioni contenenti calcio, e in alcuni sistemi di infusione sono stati osservati precipitati.

Sovradosaggio.

Sintomi: informazioni limitate sui casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, possono manifestarsi reazioni avverse potenziate. Nausea, vomito e diarrea possono verificarsi in caso di sovradosaggio.

Trattamento: emodialisi o dialisi peritoneale non sono efficaci. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: candidosi, micosi genitali, infezioni fungine secondarie e infezioni causate da microrganismi resistenti, colite pseudomembranosa, superinfezioni.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, neutropenia, leucopenia, leucocitosi, linfopenia, granulocitopenia, anemia, compresa anemia emolitica, trombocitopenia, trombocitosi, basofilia, aumento/diminuzione del tempo di protrombina,

disturbi della coagulazione, ipoprotrombinemia, agranulocitosi. Durante un trattamento prolungato si raccomanda di controllare regolarmente l’emocromo.

Disturbi del sistema gastrointestinale: evacuazioni molli, diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stomatite, alterazioni del gusto, glossite; pancreatite sviluppatasi probabilmente a seguito di ostruzione dei dotti biliari. Non si può escludere il ruolo dei precipitati formatisi sotto l’azione della ceftriaxone nei dotti biliari nel determinare la pancreatite; sono stati segnalati casi di enterocolite pseudomembranosa.

Disturbi del sistema epatobiliare: pseudo-calcolosi della colecisti, precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti con sintomatologia corrispondente nei bambini, litiasi biliare reversibile nei bambini, aumento dell’attività delle transaminasi epatiche e della fosfatasi alcalina, iperbilirubinemia, ittero nucleare; frequenza sconosciuta – epatite1, epatite colostatica1,2.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee; dermatite allergica; prurito; orticaria; edemi, compreso edema angioneurotico; pustolosi esantematica acuta generalizzata, esantema; eritema multiforme esudativo; sindrome di Stevens-Johnson; necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS).

Disturbi renali e del sistema urinario: aumento della concentrazione di urea e creatinina nel sangue, oliguria, ematuria, glucosuria; cilindruria, nefrite interstiziale, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi neurologici: cefalea e capogiri, tremore, convulsioni; raramente – encefalopatia.

Disturbi cardiaci: aumento o diminuzione della pressione arteriosa, palpitazioni, sindrome di Coombs (frequenza sconosciuta).

Disturbi dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: dispnea, broncospasmo.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche o anafilattoidi, shock anafilattico, ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi dell’udito e dell’equilibrio: vertigini.

Disturbi generali: brividi, febbre, malattia da siero, edemi, emorragie nasali, debolezza.

Reazioni locali: in caso di somministrazione endovenosa – flebiti, dolore e indurimento lungo il decorso della vena; in caso di somministrazione intramuscolare – dolore nel sito di iniezione. L’iniezione intramuscolare senza l’uso di lidocaina è dolorosa.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Aumento del livello di creatinina nel sangue. In singoli casi, durante il trattamento con il medicinale, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs. Come per altri antibiotici, il medicinale può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia. Possono verificarsi risultati falsamente positivi anche nel dosaggio della glucosuria; pertanto, durante il trattamento con Sulbactomax, la glucosuria, se necessario, deve essere determinata esclusivamente con metodo enzimatico.

I casi di diarrea dopo l’assunzione di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati registrati rari casi di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata per via endovenosa ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo tempo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati registrati casi di formazione di precipitati nei reni, principalmente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del medicinale (≥ 80 mg/kg/die), o dosi cumulative superiori a 10 g, nonché in pazienti con ulteriori fattori di rischio (limitato apporto di liquidi, riposo a letto). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. La formazione di precipitati nei reni può essere asintomatica o manifestarsi clinicamente; può causare insufficienza renale, che regredisce dopo l’interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Sono stati registrati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti ai quali era stato somministrato il medicinale in dosi superiori alla dose raccomandata standard. In bambini, secondo dati di studi prospettici, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del medicinale è risultata variabile – in alcuni studi superiore al 30%. Con una somministrazione lenta del medicinale (in 20-30 minuti) la frequenza di formazione di precipitati risulta probabilmente inferiore. La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo l’interruzione della ceftriaxone, i precipitati regrediscono generalmente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

1Di solito di carattere reversibile all’interruzione della ceftriaxone.

2Vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso».

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve in alcun caso essere aggiunto a soluzioni per infusione contenenti calcio, ad esempio soluzione di Hartmann o di Ringer, comprese le soluzioni complete per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»), poiché possono formarsi precipitati! Non devono essere utilizzate soluzioni contenenti calcio entro 48 ore dall’ultima somministrazione di ceftriaxone. Il medicinale è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi, nonché con altri antibiotici.

Confezione.

1 flacone da 10 o 20 ml in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo dell’attività.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajri, ERIPR Phase-I (Ext.), Batoli Kalan, Baddi, distretto di Solan, Himachal Pradesh 173205, India.

oppure*

Produttore.

Swiss Parenterals Ltd.

Sede del produttore.

Block II, Plot No. 402, 412-414, zona industriale di Kerala, GIDC, vicino a Bavla, Ahmedabad, Gujarat, 382 220, India.

Richiedente.

Mili Healthcare Limited.

Sede del richiedente.

Piano 2, ufficio, 4 Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.

*Nel foglio illustrativo incluso nella confezione viene inserito esattamente il produttore responsabile della produzione del lotto e da cui avviene la fornitura.