Strikarb

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE STRICARB (STRICARB)

Composizione:

principio attivo: carboplatin;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di carboplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, da incolore a gialla chiaro.

Gruppo farmacoterapeut policlinico. Agenti antineoplastici. Composti del platino. Carboplatino.

Codice ATC L01X A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Carboplatino – agente antitumorale che rappresenta un composto complesso inorganico del platino. L'attività antitumorale del carboplatino è paragonabile a quella del cisplatino nei confronti di un ampio spettro di tumori indipendentemente dalla loro localizzazione. Il meccanismo d'azione antitumorale è associato all'inibizione della sintesi degli acidi nucleici, che porta alla morte cellulare. La capacità del farmaco di indurre regressione delle neoplasie primarie e delle metastasi è legata anche al suo effetto sul sistema immunitario dell'organismo.

Studi effettuati con il metodo di eluizione alcalina del DNA e analisi del legame al DNA hanno dimostrato una somiglianza qualitativa nei meccanismi d'azione tra carboplatino e cisplatino. Il carboplatino, come il cisplatino, induce alterazioni nella conformazione superelicoidale del DNA, associate all'effetto di accorciamento del DNA. Inoltre, induce la formazione di legami crociati intercatena e intracatena nel DNA.

Farmacocinetica.

La concentrazione di carboplatino e di platino libero nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa diminuisce secondo una cinetica bifasica. Il periodo iniziale di emivita del platino libero è di circa 1–2 ore, mentre il periodo terminale di emivita è di 3–6 ore; la platina totale presenta un periodo iniziale di emivita simile, ma un periodo terminale di emivita più lungo (circa 24 ore). Con somministrazioni ripetute della dose per quattro giorni consecutivi, non si osserva accumulo di platino nel plasma. Circa l'85 % della dose di platino nel plasma sanguigno si lega alle proteine entro 24 ore dall'infusione.

Nel plasma sanguigno, la concentrazione di platino nella molecola di carboplatino supera significativamente quella del platino libero. Il carboplatino si lega alle proteine plasmatiche ed è eliminato lentamente dall'organismo, principalmente attraverso i reni. Il 30 % della dose somministrata viene escreto in forma invariata. Nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 60 ml/min, circa il 60–80 % della dose somministrata viene escreto nelle urine entro 12 ore dalla somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici è indicato nel trattamento delle seguenti malattie:

• carcinoma ovarico epiteliale;
• carcinoma polmonare a piccole cellule.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al carboplatino o ad altri composti del platino.

Grave mielosoppressione.

Recente grave perdita di sangue.

Alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Alterazione dell'udito.

Gravidanza e allattamento.

Età pediatrica.

Somministrazione contemporanea del vaccino contro la febbre gialla.

Misure di sicurezza particolari.

Il trattamento con carboplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo, in regime ospedaliero e con la disponibilità di strumenti adeguati per il monitoraggio dello stato del paziente.

Nelle operazioni con il medicinale devono essere rispettate le norme di manipolazione dei citostatici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché nei tumori il rischio di trombosi è aumentato, spesso viene prescritta una terapia anticoagulante. Le elevate fluttuazioni intra-individuali dei parametri di coagulazione durante la malattia, nonché la possibile interazione tra anticoagulanti orali e il farmaco chemioterapico, richiedono un controllo regolare dei valori dell'INR.

L'uso contemporaneo con il vaccino contro la febbre gialla è controindicato, poiché esiste il rischio di sviluppare un'infezione generalizzata letale.

L'uso in combinazione con vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino contro la febbre gialla) non è raccomandato a causa del rischio di sviluppare una malattia sistemica, probabilmente letale. Tale rischio è maggiore nei pazienti con immunosoppressione dovuta alla malattia di base. Si raccomandano vaccini inattivati, se disponibili (ad esempio, poliomielite).

Nel trattamento combinato con carboplatino e altri farmaci mielosoppressori, l'inibizione della funzione del midollo osseo si intensifica.

L'uso contemporaneo di carboplatino e diuretici dell'ansa può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale e dell'udito.

Quando il carboplatino viene associato ad altre sostanze che sopprimono il midollo osseo, l'effetto mielosoppressivo del carboplatino e/o dei farmaci aggiuntivi può essere potenziato. L'uso concomitante con altri agenti nefrotossici può causare una mielotossicità grave e prolungata, dovuta alla riduzione del clearance renale del carboplatino.

Nel caso di somministrazione contemporanea di carboplatino e warfarin, occorre prestare particolare cautela, poiché sono stati osservati casi di aumento dei valori dell'INR.

Non è raccomandato l'uso concomitante con fenitoina e fosfenitoina a causa del rischio di convulsioni, poiché i farmaci citotossici riducono l'assorbimento della fenitoina nel tratto gastrointestinale, e a causa del rischio di aumento della tossicità o perdita di efficacia dei farmaci citotossici, dovuto all'aumento del metabolismo epatico della fenitoina.

Il carboplatino non deve essere somministrato contemporaneamente a farmaci contenenti gruppi chelanti, poiché teoricamente potrebbero ridurre l'effetto antitumorale del carboplatino. Tuttavia studi sperimentali e clinici hanno dimostrato che il dietilditiocarbammato non influenza l'effetto antitumorale del carboplatino.

L'uso concomitante di ciclosporina, così come di tacrolimus e sirolimus, può portare allo sviluppo di malattie linfoproliferative a causa di un'immunosoppressione potenziata.

Studi sperimentali hanno dimostrato che il carboplatino agisce in modo sinergico con etoposide e vindesina.

Il carboplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato di colore nero. Pertanto, nell'uso del medicinale Strikarb, sia durante la preparazione della soluzione che durante la sua somministrazione, si deve evitare l'impiego di aghi, siringhe, cateteri e sistemi di infusione contenenti alluminio.

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze.

Il trattamento con carboplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto. Per la somministrazione della terapia e la prevenzione di complicanze, in ospedale devono essere disponibili strumenti diagnostici per monitorare lo stato del paziente.

È necessario effettuare regolarmente analisi del sangue, nonché test funzionali per valutare l'attività renale ed epatica; in caso di rilevazione di un significativo soppressione della funzione del midollo spinale o di alterazioni della funzionalità renale o epatica, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

I pazienti precedentemente sottoposti a trattamenti intensivi (in particolare con cisplatino), i pazienti in cattive condizioni generali o con età superiore a 65 anni, o i pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci nefrotossici, possono, come i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, sviluppare una mielosoppressione grave o prolungata.

Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta come segue (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

È necessario effettuare regolarmente esami ematici per monitorare gli effetti dell'interazione del carboplatino. L'azione mielosoppressiva del carboplatino è strettamente correlata al clearance renale. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa è necessario monitorare i parametri renali prima dell'inizio e durante il trattamento. La terapia deve essere interrotta in caso di significative alterazioni dei parametri del midollo osseo o di funzionalità renale o epatica anomala.

Di norma, l'intervallo tra i cicli di terapia non deve essere inferiore a 4 settimane. L'amministrazione di carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia e anemia.

Toxicità ematologica. È stata riportata anemia emolitica con presenza di anticorpi emolitici indotti dal farmaco in pazienti trattati con carboplatino. L'insorgenza di tale reazione può portare a esito letale.

Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono dose-dipendenti e rappresentano il fattore dose-limitante nel trattamento. Durante e dopo il trattamento con carboplatino è necessario un controllo frequente dei parametri ematici periferici e, in caso di tossicità, il trattamento con carboplatino deve essere interrotto fino alla normalizzazione dei valori. Nei pazienti che ricevono iniezioni di carboplatino in monoterapia, la riduzione massima dei livelli di neutrofili si verifica generalmente al giorno 21, mentre nei pazienti sottoposti a terapia combinata al giorno 15. Durante e dopo il trattamento con carboplatino è necessario un controllo frequente dei parametri ematici periferici. In generale, non si deve iniziare un nuovo ciclo di trattamento con carboplatino finché i valori di leucociti e piastrine non siano tornati alla normalità. In tal caso, si applicano i seguenti valori di riferimento: per i leucociti – 2000 leucociti/mm³, per le piastrine – 100000 piastrine/mm³.

L'anemia può essere cumulativa e in alcuni casi può essere necessaria una trasfusione di sangue.

Gli effetti mielosoppressivi possono avere carattere cumulativo in caso di chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono a rischio elevato di complicanze infettive, anche letali. In caso di comparsa di tali effetti, la terapia con carboplatino deve essere immediatamente interrotta.

Per minimizzare gli effetti additivi, è necessario pianificare con grande attenzione una terapia combinata che includa carboplatino e altre sostanze mielosoppressive, in particolare dosaggio e programma terapeutico. Ai pazienti con grave soppressione della funzione del midollo osseo può essere necessaria una terapia trasfusionale di supporto.

Sono stati riportati casi di leucemia promielocitica acuta e di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) diversi anni dopo il trattamento con carboplatino e altri agenti antineoplastici.

La sindrome emolitico-uremica (HUS) è un effetto indesiderato potenzialmente letale. Il carboplatino deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell'emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'azoto ureico nel sangue o dell'LDH. L'insufficienza renale può essere irreversibile anche dopo l'interruzione della terapia e può richiedere dialisi.

Reazioni allergiche. Nel corso del trattamento con carboplatino si possono verificare occasionalmente reazioni allergiche, come eritema, febbre senza causa evidente e prurito. In alcuni casi si sono verificate anafilassi, angioedema di Quincke e reazioni anafilattoidi, compresi broncospasmo, orticaria e gonfiore del viso; molto raramente il trattamento si è concluso con esito letale. È necessario interrompere immediatamente la terapia e avviare le opportune misure terapeutiche. Le reazioni sono simili a quelle osservate con altri farmaci contenenti composti del platino e possono manifestarsi pochi minuti dopo la somministrazione. La frequenza delle reazioni allergiche può aumentare in seguito a precedenti esposizioni a farmaci contenenti composti del platino, anche se tali reazioni si sono verificate solo dopo la somministrazione di carboplatino. È necessario monitorare attentamente i pazienti per possibili reazioni allergiche e fornire un trattamento di supporto, compresa la somministrazione di antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi.

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che hanno evoluto nel sindromo di Kounis (spasmo arterioso coronarico allergico acuto, che può portare a infarto miocardico; vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Toxicità renale e impatto sulla funzionalità epatica. Il carboplatino può causare alterazioni della funzionalità renale ed epatica. Dosi molto elevate di carboplatino (superiori di cinque volte rispetto alla dose raccomandata in monoterapia) hanno causato gravi anomalie della funzionalità epatica e renale. Al momento non è chiaro se un'adeguata idratazione possa contrastare questo effetto sulla funzione renale. In caso di alterazioni della funzionalità renale o epatica di grado moderato o grave, è necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa già prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, l'effetto nefrotossico può verificarsi più frequentemente e in forma più grave. Inoltre, il rischio di alterazioni della funzionalità renale è maggiore nei pazienti che hanno precedentemente sviluppato nefrotossicità con il cisplatino. Sebbene attualmente non esistano dati clinici che dimostrino un potenziamento dell'effetto nefrotossico, non è raccomandata la combinazione di carboplatino con aminoglicosidi o altre sostanze nefrotossiche.

Malattia veno-occlusiva epatica. Sono stati riportati casi di ostruzione delle vene epatiche (sindrome da ostruzione sinusoidale epatica), alcuni con esito letale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di alterazione della funzionalità epatica o di ipertensione portale, che probabilmente non sono dovuti a metastasi epatiche.

Toxicità neurologica. È necessario effettuare regolarmente esami neurologici e controlli dell'udito, soprattutto nei pazienti che ricevono alte dosi di carboplatino. Talvolta si verificano manifestazioni di neurotossicità come parestesie, riduzione dei riflessi tendinei profondi e ototossicità, generalmente di lieve entità. L'insorgenza di questi sintomi è più probabile nei pazienti con età superiore a 65 anni o in quelli precedentemente trattati con farmaci contenenti composti del platino o con altri medicinali che influiscono negativamente sull'udito. Sono stati riportati disturbi visivi, inclusa perdita della vista, con alte dosi di carboplatino. Dopo la fine del trattamento con alte dosi del farmaco, la vista si è generalmente ripristinata entro alcune settimane, completamente o con lievi limitazioni.

Casi di sindrome di encefalopatia posteriore reversibile (RPLS) sono stati riportati in pazienti trattati con carboplatino in chemioterapia combinata. La RPLS è una rara malattia neurologica reversibile dopo l'interruzione del trattamento, che si sviluppa rapidamente e può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di RPLS è confermata dagli esami del cervello, principalmente mediante risonanza magnetica (MRI).

Sindrome da lisi tumorale (TLS). In seguito all'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale in pazienti trattati con carboplatino in monoterapia o in combinazione con altri agenti chemioterapici. È necessario monitorare i pazienti ad alto rischio di sviluppare TLS, ovvero quelli con tumori caratterizzati da alta proliferazione cellulare, elevata massa tumorale e alta sensibilità agli agenti citotossici, e adottare le opportune misure preventive.

Studi sulla terapia combinata con carboplatino e ciclofosfamide hanno mostrato che la trombocitopenia si sviluppa più frequentemente nei pazienti anziani rispetto ai più giovani. Poiché nei pazienti anziani la funzionalità renale è spesso ridotta, tale fattore deve essere considerato nel determinare la dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

L'uso di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso durante la chemioterapia, compresa quella con carboplatino, può portare allo sviluppo di infezioni gravi o letali. Per tale motivo, si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con carboplatino. I vaccini inattivati o non vivi possono essere utilizzati, ma la risposta a tali vaccini può essere ridotta (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il potenziale cancerogeno del carboplatino non è stato studiato, ma composti con meccanismo d'azione e mutagenicità simili sono noti come cancerogeni. Neoplasie secondarie sono state riportate in associazione con terapie farmacologiche multiple.

L'efficacia e la sicurezza dell'uso del carboplatino nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Il carboplatino può causare nausea e vomito. Secondo le segnalazioni, la premedicazione con agenti antiemetici può ridurre la frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati.

Nella preparazione e somministrazione del carboplatino non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio (vedere la sezione «Incompatibilità»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento a causa della sua elevata tossicità. Le pazienti devono adottare misure per prevenire la gravidanza durante il trattamento con carboplatino e devono informare immediatamente il medico in caso di possibile gravidanza. Durante la terapia con il medicinale Strikarb si deve interrompere l'allattamento al seno.

Fertilità. Durante il trattamento con carboplatino e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia, le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi affidabili per prevenire la gravidanza. Alle donne in gravidanza o che rimangono incinte durante il trattamento si raccomanda di consultare un genetista.

Il carboplatino è genotossico. Ai pazienti di sesso maschile si raccomanda di non concepire figli durante il trattamento con carboplatino e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda di consultare un medico riguardo alla conservazione dello sperma, poiché il trattamento con carboplatino può causare infertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Considerando che in pazienti sensibili durante il trattamento con il medicinale possono manifestarsi effetti indesiderati (allucinazioni, alterazioni della funzione del midollo osseo), tali pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari che richiedono concentrazione durante il periodo di assunzione del farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione.

Solo per somministrazione endovenosa.

Strikarb può essere utilizzato in combinazione con altri agenti antineoplastici.

Nei pazienti adulti precedentemente non trattati con questo medicinale, in caso di normale funzionalità renale, il carboplatino viene somministrato alla dose di 400 mg/m2 di superficie corporea mediante infusioni endovenose rapide (della durata di 15-60 minuti).

Le dosi possono anche essere calcolate mediante la formula di Calvert basata sulla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) del paziente e sull'area desiderata sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC). Si deve prestare attenzione al fatto che le dosi calcolate secondo la formula di Calvert sono espresse in milligrammi, e non in milligrammi per m2.

Dose (mg) = AUC desiderata (mg/ml × ore) × [VFG (ml/min) + 25]

Tabella 1

I cicli di terapia possono essere ripetuti a intervalli di 4 settimane e/o quando il conteggio dei neutrofili è di almeno 2.000/mm³ e delle piastrine di almeno 100.000/mm³.

Ai pazienti appartenenti al gruppo a rischio (sottoposti in precedenza a farmaci con attività mielosoppressiva attiva e/o radioterapia, nonché ai pazienti con generale cattivo stato di salute) si raccomanda una dose iniziale di carboplatino pari a 300–320 mg/m² di superficie corporea.

In caso di alterazioni della funzionalità renale nei pazienti, le dosi di carboplatino devono essere ridotte in base alla velocità di filtrazione glomerulare, secondo le raccomandazioni riportate nella Tabella 2.

Tabella 2

Nei pazienti anziani le dosi di carboplatino devono essere adattate in base alle condizioni generali di salute del paziente.

Preparazione delle soluzioni

Le soluzioni devono essere preparate immediatamente prima dell'uso.

Prima dell'infusione, il medicinale deve essere diluito con soluzione glucosata al 5 % o con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio, fino a una concentrazione di 0,4 mg/ml.

Le soluzioni frescamente preparate sono stabili dal punto di vista fisico e chimico per 24 ore se conservate in frigorifero (2–8 °C).

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente.

Strikarb non deve essere somministrato attraverso sistemi per infusione contenenti alluminio o aghi contenenti alluminio (potrebbe formarsi un precipitato).

Prima dell'infusione, la soluzione di Strikarb deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle estranee o variazioni di colore; in caso di rilevamento, il medicinale non deve essere utilizzato.

Il prelievo della soluzione dal flacone deve avvenire immediatamente prima dell'uso.

È consentito un solo prelievo dal flacone.

Nelle operazioni con il medicinale devono essere rispettate le norme di sicurezza per la manipolazione dei citostatici.

Bambini.

Controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi da sovradosaggio. Nelle prime fasi di studio, il carboplatino è stato somministrato a dosi fino a 1600 mg/m² per ciclo. A queste dosi sono state osservate reazioni avverse ematologiche gravi e potenzialmente letali, come granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. I valori più bassi di granulociti, piastrine ed emoglobina sono stati registrati tra il 9° e il 25° giorno (in media al 12°-17° giorno). I granulociti hanno raggiunto nuovamente il valore ≥ 500/µl dopo 8-14 giorni (in media dopo 11 giorni), le piastrine hanno raggiunto nuovamente il valore ≥ 25.000/µl dopo 3-8 giorni (in media dopo 7 giorni).

Inoltre, sono state osservate le seguenti reazioni avverse non ematologiche: alterazione della funzione renale con riduzione del 50 % della velocità di filtrazione glomerulare, neuropatie, ototossicità, perdita della vista, alopecia, iperbilirubinemia, mucosite, diarrea, nausea e vomito con cefalea, eritema e infezioni gravi. I disturbi dell'udito sono stati nella maggior parte dei casi transitori e reversibili.

Trattamento del sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio da carboplatino. Le complicazioni possibili in caso di sovradosaggio possono includere soppressione della funzione del midollo osseo, nonché alterazioni della funzione epatica e renale. Nel trattamento delle reazioni avverse ematologiche, possono essere efficaci il trapianto di midollo osseo e le trasfusioni (piastrine, sangue).

Effetti indesiderati.

La maggior parte degli effetti indesiderati è dovuta all'azione terapeutica del farmaco, che non è selettivo nei confronti delle cellule maligne e colpisce tutte le cellule che si dividono rapidamente. Di conseguenza, è possibile prevedere lo sviluppo di effetti indesiderati in quei tessuti e organi in cui la divisione cellulare normale avviene a un ritmo sufficientemente rapido, ad esempio nel midollo osseo, nel tessuto linforeticolare, nella mucosa del tratto gastrointestinale, nella pelle, nelle gonadi e nel feto. Gli effetti indesiderati possono non manifestarsi per giorni o addirittura settimane, a seconda dei farmaci utilizzati e della velocità di divisione cellulare in un determinato tessuto, e possono avere un carattere cumulativo. L'effetto indesiderato più grave, che inoltre limita la possibilità di proseguire la terapia, si manifesta come mielosoppressione. La terapia con Strikarb deve essere condotta in centri specializzati con personale qualificato.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non è possibile calcolare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni. Frequente: infezioni*. Frequenza non nota: polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi). Non frequente: sono stati osservati sviluppi di tumori ricorrenti (incluso leucemia promielocitica, sviluppatasi 6 anni dopo la monoterapia con carboplatino e una precedente radioterapia) dopo la fine della monoterapia con carboplatino, nonché dopo terapia combinata (non è stato stabilito un rapporto causale).

Apparato emolinfopoietico. Molto frequente: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia; il fattore limitante la dose nel trattamento con carboplatino è la funzionalità ridotta del midollo osseo. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, dopo una precedente radioterapia, con cattivo stato generale di salute e di età superiore ai 65 anni, la mielosoppressione può manifestarsi in forma più grave e prolungata. Inoltre, l'inibizione del midollo osseo si intensifica quando il carboplatino viene associato ad altri agenti con simile azione mielosoppressiva. Se il carboplatino viene utilizzato in monoterapia e alla dose raccomandata e secondo le indicazioni per l'uso (frequenza di somministrazione del farmaco), l'inibizione del midollo osseo è di solito reversibile e non cumulativa.

Con l'uso di dosi massime tollerate di carboplatino in monoterapia, è stata osservata trombocitopenia con riduzione del numero di piastrine al valore minimo – inferiore a 50.000/mm³ in circa il 25% dei pazienti. Il valore minimo viene raggiunto solitamente tra il 14° e il 21° giorno di terapia, la normalizzazione avviene entro 35 giorni dall'inizio del trattamento. Circa nel 14% dei pazienti si è osservata leucopenia con concentrazione di leucociti > 2.000/mm³, la normalizzazione inizia dal giorno del raggiungimento del valore minimo (tra il 14° e il 28° giorno) e avviene più lentamente, di solito entro 42 giorni dall'inizio della terapia. Circa nel 18% dei pazienti si è osservata neutropenia con numero di granulociti < 1.000/mm³. Nel 15% dei pazienti con valori iniziali normali si è osservato un basso livello di emoglobina – inferiore a 8 g/dl. L'anemia si sviluppa spesso e può avere carattere cumulativo. In un numero ridotto di pazienti, leucopenia e trombocitopenia hanno causato reazioni sintomatiche come infezioni e sanguinamenti.

Frequente: emorragia*, complicanze infettive in pazienti con cattivo stato generale (< 1% con esito fatale). Frequenza non nota: disturbi ematopoietici, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica.

Apparato immunitario. Frequente: reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattoidi. Reazioni anafilattoidi, che raramente possono causare esito fatale, possono verificarsi entro pochi minuti dalla somministrazione dell'iniezione. I sintomi includono broncospasmo, prurito, orticaria, angioedema, eruzione cutanea, gonfiore e arrossamento del viso, dispnea, ipotensione, vertigini, shock anafilattico, respiro sibilante e tachicardia (vedere sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto frequente: dopo il trattamento con carboplatino sono stati registrati cali degli elettroliti nel siero (magnesio, potassio, sodio e calcio), tuttavia tali manifestazioni non sono state abbastanza gravi da causare segni o sintomi clinici. Sono stati segnalati casi di iponatriemia precoce. Raro: anoressia, iponatriemia. Frequenza non nota: disidratazione, sindrome da lisi tumorale.

Apparato nervoso. Frequente: neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei profondi, disturbi della sensibilità, disgeusia.

La frequenza di neuropatia periferica dopo il trattamento con carboplatino è del 4%. Nella maggior parte dei pazienti, la neurotossicità si limita a parestesie e riduzione dei riflessi tendinei profondi. Nei pazienti di età superiore ai 65 anni o dopo un trattamento precedente con cisplatino, la frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati aumentano. Le parestesie presenti prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, causate principalmente da una precedente terapia con cisplatino, durante il trattamento con carboplatino possono persistere o peggiorare.

In singoli casi sono stati segnalati sintomi a carico del sistema nervoso centrale, che tuttavia spesso possono essere spiegati dall'uso contemporaneo di farmaci antiemetici.

Nell'1% dei pazienti sono stati osservati disturbi della sensibilità clinicamente significativi (ad esempio disturbi visivi, alterazioni del gusto).

La frequenza degli effetti indesiderati neurologici è stata più alta nei pazienti che hanno ricevuto carboplatino in terapia combinata. Ciò può essere legato all'effetto cumulativo.

Molto raro: ictus cerebrale*. Frequenza non nota: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. Possibili allucinazioni, ansia e incubi (sogni terrificanti).

Apparato visivo. Frequente: raramente, durante il trattamento con farmaci contenenti composti di platino, sono stati registrati disturbi visivi temporanei, fino alla perdita totale della vista. Tali disturbi si verificano di solito solo con dosi elevate in pazienti con funzionalità renale compromessa. Nell'ambito di studi di monitoraggio post-marketing dopo l'immissione in commercio del farmaco sono stati registrati casi di sviluppo di neurite ottica.

Apparato dell'udito. Molto frequente: in base ad esami audiometrici, nel 15% dei pazienti dopo il trattamento con carboplatino sono stati osservati disturbi udittivi subclinici con limitazioni nell'intervallo superiore di frequenze (4000–8000 Hz). Frequente: ototossicità clinica. Solo nell'1% dei pazienti si sono verificati sintomi clinici, che si manifestavano principalmente come acufeni. Nei pazienti con ridotta acutezza uditiva a seguito del trattamento con cisplatino, i disturbi udittivi possono persistere o peggiorare.

Perdita dell'udito clinicamente significativa è stata osservata in bambini che hanno ricevuto dosi di carboplatino più elevate di quelle raccomandate, in combinazione con altri farmaci che hanno un effetto negativo sull'udito.

Apparato cardiaco. Frequente: malattie cardiovascolari*. Molto raro: sono stati segnalati casi isolati di malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), nonché malattie cerebrovascolari (ictus) (non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di carboplatino), aritmia. Sono stati registrati casi isolati di ipertensione. Frequenza non nota: sindrome di Kounis.

Apparato vascolare. Non frequente: complicanze emorragiche. Frequenza non nota: embolia*, ipertensione, ipotensione.

Apparato respiratorio, torace e mediastino. Frequente: fibrosi polmonare con dolore toracico costrittivo e dispnea, malattia polmonare interstiziale, broncospasmo; ciò deve essere tenuto in considerazione se si può escludere ipersensibilità polmonare.

Apparato gastrointestinale. Molto frequente: vomito, nausea, coliche, dolore addominale; circa nel 15% dei pazienti si è osservata nausea senza vomito. Il 65% dei pazienti ha riferito vomito, in un terzo di essi vomito grave. Nausea e vomito si verificano principalmente 6–12 ore dopo la somministrazione di carboplatino. Questi sintomi di solito regrediscono con l'uso di farmaci antiemetici e scompaiono generalmente entro le prime 24 ore dopo il trattamento. Un quarto dei pazienti non manifesta né nausea né vomito. Solo nell'1% dei pazienti si è verificato vomito non rispondente al trattamento farmacologico. Nei pazienti precedentemente trattati, specialmente con cisplatino, il vomito si verifica più frequentemente.

Il 17% dei pazienti ha riferito dolore nell'area del tratto gastrointestinale.

Frequente: diarrea (8%), costipazione (6%), mucosite, infiammazione dell'esofago. Frequenza non nota: stomatite, pancreatite.

Apparato epatobiliare. Molto frequente: sono stati segnalati cambiamenti della funzionalità epatica di lieve o moderata entità in circa un terzo dei pazienti con valori iniziali normali che ricevono trattamento con carboplatino. La fosfatasi alcalina aumenta più spesso (nel 24% dei pazienti) rispetto all'aspartato aminotransferasi sierica (nel 15% dei pazienti), all'alanina aminotransferasi nel siero o al bilirubina totale (nel 5% dei pazienti). La maggior parte delle deviazioni dalla norma si normalizza spontaneamente durante il corso del trattamento. Nella metà dei pazienti tali cambiamenti erano principalmente lievi e reversibili.

In un gruppo limitato di pazienti che hanno ricevuto alte dosi di carboplatino per iniezione e sottoposti a trapianto autologo di midollo osseo, sono stati osservati disturbi dei parametri funzionali epatici.

Frequenza non nota: gravi disturbi della funzionalità epatica (inclusi necrosi epatiche acute) si verificano dopo l'assunzione di dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Frequente: alopecia, malattie della pelle. Frequenza non nota: orticaria, eritema, prurito.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Frequente: malattie dell'apparato muscoloscheletrico, astenia.

Apparato riproduttivo. Frequenza non nota: azoospermia e amenorrea.

Apparato renale e delle vie urinarie. Frequente: nel 27% dei pazienti può verificarsi un'alterazione della funzionalità renale con clearance della creatinina < 60 ml/min. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa prima dell'inizio del trattamento con carboplatino, l'azione nefrotossica può verificarsi più frequentemente o in forma più grave.

Non è noto se tale effetto possa essere compensato con un'adeguata idratazione. In caso di alterazione della funzionalità renale di grado moderato (clearance della creatinina 41-59 ml/min) o grave (clearance della creatinina 21-40 ml/min), è necessario ridurre la dose o interrompere l'assunzione del farmaco.

Frequente: disturbi urogenitali.

Non frequente: in generale, l'effetto nefrotossico non richiede riduzione della dose o misure profilattiche, come ad esempio l'infusione di grandi volumi di liquidi o diuresi forzata.

Tuttavia, può verificarsi un aumento del livello di urea nel sangue (nel 5% dei pazienti) e del livello di azoto ureico nel sangue o della creatinina nel siero (nel 6% dei pazienti), sindrome emolitico-uremica, sono stati registrati casi di ematuria e comparsa di edemi.

In caso di significative deviazioni nei test renali, è necessario ridurre la dose o interrompere la terapia con carboplatino e procedere con un trattamento sintomatico.

Reazioni nel sito di somministrazione. Frequente: astenia. Frequenza non nota: febbre e brividi senza segni di infezione, dolore, eritema, gonfiore, orticaria e necrosi, malessere. Necrosi dovuta a extravasazione.

Disturbi generali. Frequente: brividi, orticaria, cefalea.

Esami diagnostici. Molto frequente: riduzione della clearance della creatinina, aumento dell'urea nel sangue, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dell'aspartato aminotransferasi, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, riduzione dei livelli di sodio, potassio, calcio e magnesio nel sangue. Frequente: aumento della bilirubina nel sangue, aumento della creatinina e del livello di urea nel sangue.

* Causa esito fatale in < 1% dei pazienti, malattie cardiovascolari fatali, inclusa insufficienza cardiaca, in < 1% dei pazienti, embolia e malattie cerebrovascolari.

Altri effetti indesiderati: sono stati segnalati casi di tumori maligni acuti secondari dopo terapia citostatica combinata. Sono stati osservati casi di alopecia, febbre e brividi, mucosite, astenia, malessere generale, nonché disgeusia. In singoli casi è stata registrata sindrome emolitico-uremica. Sono stati segnalati casi isolati di eventi cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), nonché casi isolati di ictus.

Sono stati registrati casi di ipertensione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il carboplatino reagisce con l'alluminio formando un precipitato di colore nero. Pertanto, durante la preparazione della soluzione e la sua somministrazione del farmaco Strikarb, si deve evitare l'uso di aghi, siringhe, cateteri e sistemi di infusione contenenti alluminio.

Non utilizzare solventi non indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Non mescolare in un unico contenitore con altri farmaci.

Confezione.

5 ml o 15 ml o 45 ml o 60 ml di prodotto in flacone di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a pressione con tappo a strappo (flip-off) che garantisce il controllo dell'apertura iniziale.

1 flacone insieme al foglietto illustrativo per l'uso medico in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

MAJLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

MYLAN LABORATORIES LIMITED (OTL)

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Plot n. 284-B, Bommasandra Jigani Link Road, Industrial Area, Anekal Taluk, Bangalore, Karnataka 560105, India

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Richiedente.

m.biotech ltd

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Sede del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

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