Statezi 10/10

Ucraina
Nome commerciale Statezi 10/10
Forma farmaceutica compresse, rivestite con film
Sostanza attiva / Dosaggio
atorvastatina · 10 mg
ezetimibe · 10 mg
Tipo di prescrizione con ricetta
Codice ATC
C10BA05
Numero di registrazione UA/9675/01/01
Produttore Mepro Farmaceuticals Private Limited

Indice

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE STATEZY 10/10

Composizione:

Principi attivi: 1 compressa rivestita contiene: atorvastatina calcica, equivalente ad atorvastatina 10 mg ed ezetimiba 10 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica, carbonato di calcio (E 170), idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, biossido di titanio (E 171), talco, propilenglicole.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipolipemizzanti, combinazioni. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri farmaci ipolipemizzanti.

Codice ATC C10BA05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Statezi 10/10 è un agente ipolipidemico combinato, il cui effetto è determinato dalle proprietà farmacologiche dell’atorvastatina e dell’ezetimibe contenuti nella formulazione.

Atorvastatina. L’atorvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’enzima 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi), enzima responsabile della conversione dell’HMG-CoA in mevalonato, precursore degli steroli (incluso il colesterolo). Colesterolo e trigliceridi circolano nel sangue come complessi lipoproteici, classificati in lipoproteine a bassissima densità (VLDL), lipoproteine a bassa densità (LDL), lipoproteine a densità intermedia (IDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL). Negli studi clinici è stato dimostrato che livelli elevati nel plasma di colesterolo totale (TC), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL) e apolipoproteina B (ApoB) (componente proteico delle LDL) favoriscono il progresso dell’aterosclerosi e rappresentano fattori di rischio per le malattie cardiovascolari e la mortalità cardiovascolare, mentre livelli elevati di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e apolipoproteina A (ApoA) (componente proteico delle HDL) sono associati a una riduzione di tale rischio. L’atorvastatina inibisce l’HMG-CoA reduttasi e la sintesi epatica di colesterolo, aumentando il numero di recettori epatici per le LDL sulla superficie cellulare, con conseguente aumento dell’assorbimento e del catabolismo delle LDL. L’atorvastatina riduce la concentrazione plasmatica di TC, C-LDL, ApoB, VLDL, trigliceridi (TG) e aumenta la concentrazione di C-HDL e ApoA in pazienti con ipercolesterolemia omozigote, eterozigote (familiare e non familiare), dislipidemia mista e ipertrigliceridemia isolata. In pazienti con disbetalipoproteinemia riduce anche la concentrazione plasmatica di C-IDL.

Nell’uomo sia l’atorvastatina che alcuni suoi metaboliti mostrano attività farmacologica. Il sito principale d’azione dell’atorvastatina è il fegato, che svolge un ruolo centrale nella sintesi del colesterolo e nella rimozione delle LDL. La riduzione del livello di C-LDL correla meglio con la dose di atorvastatina che con la sua concentrazione nell’organismo. La dose individuale di atorvastatina è basata sulla risposta terapeutica.

In ragazzi e ragazze nel periodo post-menarcale (10–17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote o ipercolesterolemia grave, l’atorvastatina alla dose di 10–20 mg una volta al giorno riduce significativamente i livelli plasmatici di TC, C-LDL, TG e ApoB. In tali pazienti non è stato osservato alcun effetto significativo sulla crescita e sullo sviluppo sessuale nei ragazzi né sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. La sicurezza e l’efficacia dell’atorvastatina in dosi superiori a 20 mg nel trattamento pediatrico non sono state studiate. L’impatto a lungo termine del trattamento con atorvastatina nell’infanzia sulla riduzione della morbilità e mortalità nell’età adulta non è stato stabilito.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari. Negli studi clinici, l’atorvastatina ha ridotto in modo significativo la frequenza di complicanze cardiovascolari letali e di infarto miocardico non letale, la frequenza totale di eventi cardiovascolari, la frequenza di ictus letali e non letali e la necessità di rivascolarizzazione miocardica. L’effetto terapeutico non dipende dal sesso, dall’età o dal livello iniziale di C-LDL.

Ezetimibe. L’ezetimibe è un inibitore selettivo dell’assorbimento di colesterolo e fitosteroli (steroidi vegetali – sitosterolo e campesterolo) nell’intestino tenue. Dopo l’ingestione, si localizza al bordo a spazzola dell’intestino tenue e riduce l’assorbimento di colesterolo e fitosteroli, determinando una diminuzione del loro passaggio dall’intestino al fegato. Dopo due settimane di trattamento con ezetimibe, l’assorbimento intestinale di colesterolo si riduce del 54% rispetto al placebo. L’ezetimibe non aumenta l’escrezione degli acidi biliari e non inibisce la sintesi epatica di colesterolo; non ha effetti clinicamente rilevanti sulla concentrazione plasmatica delle vitamine liposolubili A, D ed E e non aumenta la produzione di ormoni corticosteroidi. In pazienti con ipercolesterolemia, l’ezetimibe riduce i livelli plasmatici di TC, C-LDL, ApoB, TG e aumenta il livello di C-HDL.

Negli studi clinici è stato dimostrato che ezetimibe e gli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi (statine) esercitano un’azione sinergica, e quando somministrati contemporaneamente il loro effetto ipolipidemico è amplificato di molte volte rispetto alla monoterapia con statine. Pertanto, Statezi 10/10 aumenta in modo significativo l’efficacia del trattamento delle dislipidemie rispetto alla monoterapia con statine.

Farmacocinetica.

Atorvastatina. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione plasmatica massima entro 1–2 ore. La velocità e il grado di assorbimento dell’atorvastatina diminuiscono di circa il 25% e il 9% rispettivamente quando assunta con cibo. L’assunzione serale determina concentrazioni plasmatiche più basse, circa il 30% in meno per Cmax (concentrazione massima plasmatica) e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) rispetto all’assunzione mattutina, tuttavia cibo e orario di assunzione non influenzano in modo significativo l’effetto ipolipidemico dell’atorvastatina. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 l; più del 98% si lega alle proteine plasmatiche. Il rapporto eritrociti/plasma è di circa 0,25, indicando una scarsa penetrazione negli eritrociti. L’atorvastatina viene metabolizzata in derivati orto- e para-idrossilati e in diversi prodotti beta-ossidati. In vitro, l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi mediata dai metaboliti orto- e para-idrossilati è quasi equivalente a quella dell’atorvastatina stessa. L’effetto inibitorio sull’HMG-CoA reduttasi è realizzato per circa il 70% dall’attività dei metaboliti circolanti. Studi in vitro hanno evidenziato un ruolo importante del citocromo P450 3A4 epatico nel metabolismo dell’atorvastatina, il che può manifestarsi con un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina in seguito a somministrazione concomitante di eritromicina, inibitore di questo enzima. L’atorvastatina e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso la bile in seguito a metabolismo epatico e/o extraepatico, ma non subiscono ricircolo enterico. Il tempo medio di dimezzamento dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore, mentre il tempo di dimezzamento dell’attività inibitoria sull’HMG-CoA reduttasi, grazie ai metaboliti attivi circolanti, è compreso tra 20 e 30 ore. Meno del 2% della dose di atorvastatina somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

Ezetimibe. Dopo somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e intensamente coniugato nell’intestino tenue e nel fegato, formando il glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronide). La concentrazione plasmatica massima (Cmax) si raggiunge entro 1–2 ore per l’ezetimibe-glucuronide e tra 4–12 ore per l’ezetimibe. Non è possibile determinare la biodisponibilità assoluta dell’ezetimibe poiché questo composto è praticamente insolubile in acqua. L’assunzione contemporanea di cibo (sia ricco di grassi che povero di grassi) non influenza la biodisponibilità dell’ezetimibe per via orale. L’ezetimibe può essere assunto sia durante i pasti che tra un pasto e l’altro. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente per il 99,7% e per l’88–92%. L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato mediante coniugazione glucuronidica, con successiva eliminazione attraverso la bile. L’ezetimibe e l’ezetimibe-glucuronide sono le principali sostanze rilevate nel plasma, nei rapporti approssimativi del 10–20% e dell’80–90% rispetto al totale dell’ezetimibe plasmatico. Il tempo di dimezzamento dell’ezetimibe e dell’ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore; si verifica un ricircolo enterico. Circa il 78% e l’11% della dose totale assunta vengono eliminati entro un periodo di 10 giorni rispettivamente con le feci e nelle urine.

L’assorbimento, il metabolismo e gli altri parametri farmacocinetici dell’ezetimibe sono simili negli adolescenti di età pari o superiore a 10 anni e negli adulti; non sono disponibili dati farmacocinetici per bambini sotto i 10 anni.

Interazione con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. In uno studio condotto su soggetti adulti ipercolesterolemici sani (C-LDL 130 mg/dl), la somministrazione contemporanea di ezetimibe 10 mg una volta al giorno non ha avuto un effetto significativo sulla biodisponibilità di lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina e rosuvastatina; viceversa, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla biodisponibilità totale dell’ezetimibe e dell’ezetimibe quando somministrato contemporaneamente a lovastatina (20 mg una volta al giorno), pravastatina (20 mg una volta al giorno), atorvastatina (10 mg una volta al giorno), fluvastatina (20 mg una volta al giorno) o rosuvastatina (10 mg una volta al giorno).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dislipidemie. Statezi 10/10 deve essere somministrato come parte di una terapia combinata per il trattamento delle dislipidemie, insieme a una dieta ipocolesterolemizzante e ad altre terapie ipolipemizzanti farmacologiche e non farmacologiche (ad esempio, afèresi delle LDL), specialmente in caso di insufficiente efficacia della monoterapia con inibitori della HMG-CoA reduttasi, al fine di ridurre la concentrazione plasmatica di colesterolo totale (CT), colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (C-LDL), apolipoproteina B (ApoB), colesterolo delle lipoproteine di densità intermedia (C-LDI), trigliceridi (TG) e per aumentare la concentrazione plasmatica di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (C-HDL) e apolipoproteina A (ApoA) nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote ed eterozigote, ipercolesterolemia non ereditaria, dislipidemie miste, ipertrigliceridemia isolata e disbetalipoproteidemia.

Stoziolosi familiare omozigote. Statezi 10/10 deve essere somministrato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre i livelli elevati di sitosterolo e campesterolo nei pazienti affetti da sitosterolemia familiare omozigote.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Malattia epatica in fase acuta, aumento dei livelli di transaminasi nel siero di origine sconosciuta superiore a tre volte il valore normale. Mialgia. Il medicinale è controindicato in gravidanza e nelle donne che allattano al seno. È controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Può essere somministrato alle donne in età fertile solo qualora la possibilità di una gravidanza sia molto improbabile e la paziente sia stata informata sui potenziali effetti indesiderati per il feto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Atorvastatina.

Il rischio di sviluppare mialgia durante il trattamento con le statine aumenta quando si somministrano contemporaneamente derivati dell’acido fibrico, dosi lipidomodificanti di niacina, ciclosporina o inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, inibitori della proteasi dell’HIV e itraconazolo).

Inibitori potenti del CYP3A4. Statezi 10/10 è metabolizzato dal citocromo P450 3A4. La somministrazione contemporanea di Statezi 10/10 con inibitori potenti del CYP3A4 può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (vedere tabella e informazioni dettagliate riportate di seguito). L’entità dell’interazione e il potenziamento dell’effetto dipendono dalla variabilità dell’impatto sul CYP3A4. Si raccomanda di evitare, per quanto possibile, la somministrazione concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con l’atorvastatina, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare dosi iniziali e massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella seguente).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina. La somministrazione concomitante di eritromicina e statine è associata a un aumento del rischio di mialgia. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra farmaci per valutare l’effetto dell’amiodarone o del verapamil sull’atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono l’attività del CYP3A4; pertanto, la somministrazione concomitante di questi farmaci con l’atorvastatina può portare a un aumento dell’esposizione all’atorvastatina. Di conseguenza, quando si somministra contemporaneamente atorvastatina e questi inibitori moderati del CYP3A4, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare dosi massime più basse di atorvastatina. Si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico del paziente. Dopo l’inizio del trattamento con un inibitore o dopo un aggiustamento della sua dose, si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.

Induttori del CYP3A4. La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del CYP3A4 (ad esempio fenitoina, efavirenz, rifampicina, erba di San Giovanni) può causare una riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo d’azione doppio della rifampicina (induttore del CYP3A4 e inibitore del trasportatore epatico OATP1B1), si raccomanda la somministrazione concomitante con atorvastatina, poiché la somministrazione ritardata di atorvastatina dopo il trattamento con rifampicina è stata associata a una marcata riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Il succo di pompelmo contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e può aumentare le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina, specialmente in caso di consumo eccessivo di succo di pompelmo (oltre 1,2 litri al giorno).

Claritromicina. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina (80 mg) e claritromicina (500 mg due volte al giorno), rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola. Pertanto, nei pazienti che assumono claritromicina, si deve usare cautela nell’assunzione di atorvastatina a dosi superiori a 20 mg.

Combinazioni di inibitori della proteasi. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente Statezi 10/10 con diverse combinazioni di inibitori della proteasi dell’HIV, nonché con l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, rispetto alla somministrazione di Statezi 10/10 da solo. Pertanto, nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV tipranavir + ritonavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C telaprevir, si deve evitare la somministrazione concomitante con Statezi 10/10. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV lopinavir + ritonavir, utilizzando la dose minima necessaria. Nei pazienti che assumono inibitori della proteasi dell’HIV come saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg e si richiede cautela. Nei pazienti che assumono l’inibitore della proteasi dell’HIV nelfinavir o l’inibitore della proteasi del virus dell’epatite C boceprevir, la dose di atorvastatina non deve superare i 40 mg e si raccomanda un attento monitoraggio clinico.

Itaconazolo. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina (40 mg) e itraconazolo (200 mg). Pertanto, nei pazienti che assumono itraconazolo, si deve usare cautela se la dose di atorvastatina supera i 20 mg.

Ciclosporina. Atorvastatina e i suoi metaboliti sono substrati del trasportatore OATP1B1. Gli inibitori dell’OATP1B1 (ad esempio ciclosporina) possono aumentare la biodisponibilità dell’atorvastatina. L’AUC dell’atorvastatina aumenta significativamente quando si somministra contemporaneamente atorvastatina (10 mg) e ciclosporina (5,2 mg/kg/giorno), rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Statezi 10/10 e ciclosporina.

Le raccomandazioni mediche per l’uso di farmaci che interagiscono sono riassunte nella tabella seguente.

Medicinali interagenti

Raccomandazioni mediche per l'uso

Ciclosporina, inibitori della proteasi dell'HIV (tipranavir + ritonavir), inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (telaprevir)

Evitare l'uso di atorvastatina

Inibitore della proteasi dell'HIV (lopinavir + ritonavir)

Usare con cautela e alla dose minima necessaria

Claritromicina, itraconazolo,

inibitori della proteasi dell'HIV (saquinavir + ritonavir*, darunavir + ritonavir, fosamprenavir, fosamprenavir + ritonavir)

Non superare la dose di 20 mg di atorvastatina al giorno

Inibitore della proteasi dell'HIV (nelfinavir)

Inibitore della proteasi del virus dell'epatite C (boceprevir)

Non superare la dose di 40 mg di atorvastatina al giorno

*Utilizzare con cautela e nella dose minima necessaria.

Gemfibrozil/derivati dell'acido fibrico. Con la monoterapia a base di fibrati, in singoli casi può svilupparsi miopatia. Il rischio di miopatia indotta dall'atorvastatina può aumentare con l'uso concomitante di derivati dell'acido fibrico. Questa interazione può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina. L'uso concomitante di atorvastatina e gemfibrozil alla dose di 600 mg due volte al giorno aumenta la biodisponibilità dell'atorvastatina del 24%. A causa del rischio aumentato di miopatia/rabdomiolisi con l'associazione di inibitori della HMG-CoA reduttasi e gemfibrozil, si deve evitare l'uso concomitante del medicinale Statezi 10/10 con gemfibrozil.

Altri fibrati. Poiché è noto che il rischio di sviluppare miopatia durante il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi aumenta con l'uso concomitante di altri fibrati, Statezi 10/10 deve essere utilizzato con cautela insieme ad altri fibrati. Si raccomanda di prescrivere una dose iniziale più bassa di atorvastatina e di effettuare un adeguato monitoraggio clinico del paziente.

Niacina. Il rischio di effetti collaterali a carico dei muscoli scheletrici può aumentare con l'uso di atorvastatina in combinazione con niacina; pertanto, in tali condizioni si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio del medicinale.

Rifampicina o altri induttori del citocromo P450 3A4. L'uso concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A4 (ad esempio efavirenz, rifampicina) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina. A causa del meccanismo di doppia interazione della rifampicina, si raccomanda l'uso concomitante di atorvastatina con rifampicina, poiché è stato dimostrato che l'assunzione differita del medicinale dopo la somministrazione di rifampicina è associata ad una significativa riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina.

Cloridrato di diltiazem. L'assunzione concomitante di atorvastatina (40 mg) e diltiazem (240 mg) è accompagnata da un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Cimetidina. Non sono stati osservati effetti significativi di interazione tra questi medicinali.

Antiacidi. L'uso concomitante con una sospensione orale di antiacidi contenente idrossidi di alluminio e magnesio riduce la concentrazione plasmatica di atorvastatina di circa il 35%, tuttavia ciò non ha influenzato la riduzione del livello di colesterolo LDL.

Collestipolo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è risultata inferiore (rapporto concentrazioni di atorvastatina: 0,74) con l'assunzione concomitante di atorvastatina e coldestipolo. Tuttavia, l'effetto ipolipemizzante della combinazione di atorvastatina e coldestipolo supera l'effetto ottenuto con l'assunzione di ciascun farmaco singolarmente.

Azitromicina. La prescrizione concomitante di atorvastatina (10 mg una volta al giorno) e azitromicina (500 mg una volta al giorno) non è stata accompagnata da variazioni della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Inibitori delle proteine trasportatrici. Gli inibitori delle proteine trasportatrici (ad esempio ciclosporina) possono aumentare il livello di esposizione sistemica all'atorvastatina. L'effetto dell'inibizione delle proteine trasportatrici di accumulo sulla concentrazione di atorvastatina nelle cellule epatiche non è noto. Se non è possibile evitare la prescrizione concomitante di questi medicinali, si raccomanda una riduzione del dosaggio e un monitoraggio clinico dell'efficacia dell'atorvastatina.

Ezetimibe. L'uso concomitante aumenta il rischio di sviluppare miopatia. Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico dello stato dei pazienti durante il trattamento con il medicinale Statezi 10/10.

Acido fusidico. L'uso sistemico concomitante di acido fusidico con le statine aumenta il rischio di sviluppare miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che assumevano questa combinazione di farmaci.

Se necessario l'uso sistemico di acido fusidico, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico.

Digossina. Con l'uso concomitante di dosi ripetute di atorvastatina e digossina, le concentrazioni plasmatiche di digossina aumentano di circa il 20%. Si deve monitorare adeguatamente lo stato dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali. L'uso concomitante con contraccettivi orali contenenti noretindrone ed etinilestradiolo aumenta l'AUC di questi due farmaci di circa il 30% e il 20%. Questo effetto deve essere considerato nella scelta del contraccettivo per le donne che assumono atorvastatina.

Warfarin. Statezi 10/10 non ha esercitato effetti clinicamente significativi sul tempo di protrombina in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con warfarin.

Colchicina. Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, si deve prescrivere atorvastatina con cautela insieme alla colchicina.

Daptomicina. Sono stati riportati casi di miopatia e/o rabdomiolisi con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso»).

Amlodipina. Con l'uso concomitante di 80 mg di atorvastatina e 10 mg di amlodipina è stato osservato un aumento dell'AUC di atorvastatina del 18%.

Altri medicinali.

Negli studi clinici, l'uso concomitante di atorvastatina con farmaci antipertensivi e durante terapia sostitutiva con estrogeni non è stato associato ad effetti collaterali clinicamente significativi. Non sono stati condotti studi sull'interazione con altri farmaci.

Ezetimibe.

Antiacidi. L'uso concomitante con antiacidi riduce l'assorbimento di ezetimibe, ma non influenza la biodisponibilità di ezetimibe.

Colestiramina. L'uso concomitante di colestiramina riduce l'AUC di ezetimibe di circa il 55%. La colestiramina riduce le lipoproteine a bassa densità grazie all'aggiunta di ezetimibe.

Fenofibrato. Nei pazienti che assumono ezetimibe e fenofibrato aumenta il rischio di sviluppare calcolosi biliare e malattia da calcoli biliari.

In caso di sospetto di calcolosi biliare in pazienti che assumono ezetimibe e fenofibrato, è indicata una diagnosi ecografica della cistifellea e il trattamento deve essere interrotto.

L'uso concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta moderatamente la concentrazione di ezetimibe (circa 1,5–1,7 volte rispettivamente).

I fibrati possono aumentare l'escrezione biliare di colesterolo, portando alla formazione di calcoli biliari.

Ciclosporina. Si deve prestare cautela all'inizio dell'assunzione di ezetimibe e ciclosporina ed è necessario monitorare il livello di ezetimibe.

Anticoagulanti. Con l'assunzione concomitante di ezetimibe con warfarin, o con altri anticoagulanti di tipo cumarinico, o con fluindione, è necessario monitorare il RIN (Rapporto Internazionale Normalizzato).

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetti sui muscoli scheletrici. Atorvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, può influenzare il sistema muscolo-scheletrico causando sviluppo di mialgie, miositi e miopatie, e in caso di progressione può portare a rabdomiolisi. La rabdomiolisi è uno stato pericoloso per la vita, caratterizzato da un aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK) di 10 volte rispetto al limite superiore della norma, mioglobinemia, mioglobinuria con conseguente insufficienza renale.

Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi con insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria durante l'uso di atorvastatina e di altri farmaci di questa classe. La presenza di alterazioni della funzionalità renale in anamnesi rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi. Tali pazienti richiedono un monitoraggio più attento per individuare eventuali disturbi a carico dei muscoli scheletrici.

Atorvastatina, come altri farmaci della classe delle statine, può occasionalmente causare miopatia, definita come dolore muscolare o debolezza muscolare associata a livelli elevati di creatinfosfochinasi (CPK) superiori a 10 volte il limite superiore della norma. L'uso concomitante di dosi elevate di atorvastatina con determinati farmaci, come ciclosporina e potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio claritromicina, itraconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV), aumenta il rischio di miopatia/rabdomiolisi.

Sono stati riportati rari casi di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici (IMNM) – una miopatia autoimmune associata all'uso di statine. L'IMNM si caratterizza per: debolezza dei muscoli prossimali e livelli elevati di creatina chinasi nel siero, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; la biopsia muscolare rivela una miopatia necrotizzante senza segni di infiammazione significativa; si osserva un miglioramento con l'uso di agenti immunosoppressori.

La possibilità di sviluppare miopatia deve essere considerata in ogni paziente con mialgie diffuse, dolore o debolezza muscolare e/o un significativo aumento della CPK. Ai pazienti va raccomandato di segnalare immediatamente qualsiasi episodio di dolore muscolare, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare di origine sconosciuta, specialmente se accompagnato da malessere generale o aumento della temperatura corporea, o se i sintomi muscolari persistono dopo l'interruzione del farmaco Statezi 10/10. Se questi sintomi si manifestano durante il trattamento con atorvastatina, va determinato il livello di CPK nel siero. Se il livello di CPK è significativamente elevato (5 volte o più rispetto al limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi indicati sono gravi e causano disagio quotidiano, si deve prendere la decisione di interrompere il trattamento, anche se il livello di CPK supera di 5 volte o meno il limite superiore della norma. La necessità di interrompere il trattamento deve essere valutata anche se l'aumento della CPK è inferiore al superamento cinque volte del valore normale, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Se dopo la sospensione del farmaco i sintomi e i livelli di CPK si normalizzano, si può considerare la possibilità di riprendere la terapia con atorvastatina o un'altra statina alla dose minima, sotto stretto controllo.

Se si riscontra un aumento clinicamente significativo del livello di CPK di 10 volte rispetto al limite superiore della norma, o in caso di sospetto o conferma di rabdomiolisi, il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto.

Il rischio di miopatia durante il trattamento con farmaci di questa classe aumenta con l'uso concomitante di ciclosporina, derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, telaprevir (inibitore della proteasi del virus dell'epatite C), combinazioni di inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir e combinazione di fosamprenavir + ritonavir, nonché niacina o antifungini della classe degli azoli. I medici che considerano la terapia combinata di Statezi 10/10 con derivati dell'acido fibrico, eritromicina, claritromicina, combinazioni di saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir e combinazione di fosamprenavir + ritonavir, antifungini della classe degli azoli o dosi lipidomodificanti di niacina, devono attentamente valutare i potenziali benefici e i rischi e monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi sintomo di dolore, sensibilità dolorosa o debolezza muscolare, specialmente nei primi mesi di terapia e durante qualsiasi periodo di aggiustamento posologico di uno dei farmaci. Si deve considerare la possibilità di utilizzare dosi iniziali e di mantenimento basse di atorvastatina quando somministrata contemporaneamente a questi farmaci. In tali situazioni si raccomanda il monitoraggio periodico della CPK, anche se non vi è garanzia che tale monitoraggio possa prevenire casi di miopatia grave.

Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, atorvastatina e colchicina devono essere somministrate con cautela.

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con farmaci come telitromicina, delavirdina, stiripentolo, voriconazolo, posaconazolo. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, eritromicina, niacina aumenta anche il rischio di miopatie. Se possibile, si devono usare altri farmaci.

Il rischio di sviluppare miopatia aumenta anche con l'uso concomitante di atorvastatina ed ezetimiba. Si deve considerare la possibilità di terapie alternative con farmaci che non interagiscono con atorvastatina. Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si devono valutare i potenziali benefici e gli effetti dannosi della terapia combinata. Quando si somministrano farmaci che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel siero, si raccomanda di ridurre la dose iniziale di quest'ultima. Con l'uso concomitante di ciclosporina, claritromicina e itraconazolo, si deve ridurre la dose massima di atorvastatina e garantire un adeguato monitoraggio clinico.

La terapia con Statezi 10/10 deve essere temporaneamente o definitivamente interrotta in qualsiasi paziente con uno stato acuto e grave che indichi lo sviluppo di miopatia, o in presenza di un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale dovuta a rabdomiolisi (ad esempio infezione acuta grave, ipotensione, intervento chirurgico, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche, nonché crisi convulsive non controllate).

Effetti sul fegato. Prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia con atorvastatina, nonché in caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo di danno epatico, è necessario valutare le prove di funzionalità epatica. In caso di aumento dell'attività delle transaminasi, si deve effettuare un monitoraggio di laboratorio dei livelli degli enzimi nel sangue fino alla normalizzazione dei valori. Se l'attività degli enzimi aumenta di oltre tre volte rispetto ai valori normali, il trattamento deve essere interrotto.

Sono stati riportati casi di insufficienza epatica letale e non letale in pazienti che assumevano farmaci della classe delle statine, inclusa atorvastatina. In caso di grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero durante l'assunzione del farmaco, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Se non viene identificata un'eziologia alternativa, non si deve riprendere il trattamento con il farmaco.

Il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono alcol e/o hanno in anamnesi malattie epatiche. Statezi 10/10 è controindicato in caso di malattia epatica attiva o aumento persistente dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta.

Effetti sul sistema endocrino. Sono stati riportati aumenti dei livelli di HbA1c e della concentrazione di glucosio nel siero a digiuno con l'uso di inibitori della HMG-CoA reduttasi.

Le statine possono influenzare la sintesi del colesterolo e teoricamente potrebbero rallentare la secrezione di steroidi surrenalici e/o gonadici. Atorvastatina non riduce la concentrazione basale di cortisolo plasmatico né compromette la riserva surrenale. L'effetto delle statine sulla fertilità dello sperma non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti. Non è noto come il farmaco influisca, o se influisce, sul sistema "ghiandole sessuali-ipofisi-ipotalamo" nelle donne in premenopausa. Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di un farmaco della classe delle statine con farmaci che possono ridurre i livelli o l'attività degli ormoni steroidei endogeni, come chetocanazolo, spironolattone e cimetidina.

Ictus emorragico. L'uso di atorvastatina alla dose di 80 mg in pazienti senza cardiopatia ischemica che hanno recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio aumenta la frequenza di ictus emorragici. Un rischio maggiore di ictus ricorrente, in particolare, è stato osservato nei pazienti che avevano già avuto un ictus emorragico prima dell'inizio della terapia. Per questi pazienti, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio all'inizio del trattamento con atorvastatina. Poiché l'età avanzata (oltre i 65 anni) è un fattore di rischio per la miopatia, il farmaco deve essere somministrato con cautela negli anziani.

Insufficienza epatica.

Statezi 10/10 è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva, inclusi aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi epatiche di origine sconosciuta.

Prima dell'inizio del trattamento

Atorvastatina deve essere somministrata con cautela ai pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi. Prima dell'inizio del trattamento con statine nei pazienti con predisposizione allo sviluppo di rabdomiolisi, si deve determinare il livello di CPK in caso di:

  • alterazione della funzionalità renale;
  • ipofunzione della tiroide;
  • disturbi ereditari del sistema muscolare in anamnesi personale o familiare;
  • precedenti episodi di effetti tossici delle statine o dei fibrati sui muscoli;
  • precedenti malattie epatiche e/o assunzione di grandi quantità di alcol.

Per i pazienti anziani (oltre i 70 anni) la necessità di queste misure deve essere valutata considerando la presenza di altri fattori di rischio per lo sviluppo di rabdomiolisi.

Un aumento del livello del farmaco nel plasma è possibile, in particolare in caso di interazioni o in popolazioni di pazienti particolari, inclusi pazienti con malattie ereditarie.

In tali casi si raccomanda di valutare il rapporto rischi/benefici del trattamento e di effettuare un monitoraggio clinico dei pazienti. Se prima dell'inizio del trattamento il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione del livello di creatina chinasi

Il livello di creatina chinasi non deve essere misurato dopo sforzi fisici intensi o in presenza di qualsiasi possibile causa alternativa di aumento della CPK, poiché ciò potrebbe complicare l'interpretazione dei risultati. Se all'inizio si osserva un aumento significativo della CPK (oltre 5 volte il limite superiore della norma), si deve effettuare un dosaggio ripetuto dopo 5-7 giorni per confermare il risultato.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente lo sviluppo di dolore muscolare, crampi o debolezza, specialmente se accompagnati da malessere generale o febbre.

In caso di comparsa di questi sintomi durante il trattamento con atorvastatina, si deve determinare il livello di CPK nel paziente. Se il livello di CPK è significativamente elevato (oltre 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.

La necessità di interrompere il trattamento deve essere valutata anche se il livello di CPK supera il limite superiore della norma meno di 5 volte, ma i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano.

Dopo la scomparsa dei sintomi e la normalizzazione del livello di CPK, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con atorvastatina o iniziare un trattamento con un'altra statina, utilizzando la dose minima possibile e con un attento monitoraggio del paziente.

Il trattamento con atorvastatina deve essere interrotto in caso di aumento clinicamente significativo del livello di CPK (oltre 10 volte il limite superiore della norma) o in caso di diagnosi di rabdomiolisi (o sospetto di rabdomiolisi).

Uso concomitante di atorvastatina con altri farmaci

Il rischio di sviluppare rabdomiolisi aumenta con l'uso concomitante di atorvastatina con alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma. Esempi di tali farmaci includono potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetocanazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. L'uso concomitante con gemfibrozil e altri derivati dell'acido fibrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o con la combinazione telaprevir/ritonavir aumenta anche il rischio di miopatie. Se possibile, si devono usare altri farmaci (che non interagiscono con atorvastatina) al posto di quelli sopra menzionati.

Se è necessario effettuare un trattamento concomitante con atorvastatina e i farmaci menzionati, si devono attentamente valutare i benefici e i rischi del trattamento combinato. Se i pazienti assumono farmaci che aumentano la concentrazione di atorvastatina nel plasma, si raccomanda di ridurre la dose di atorvastatina alla minima. Inoltre, in caso di uso di potenti inibitori del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di utilizzare una dose iniziale più bassa di atorvastatina. Si raccomanda anche un adeguato monitoraggio clinico di questi pazienti.

Atorvastatina non deve essere usata durante l'uso sistemico di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti che hanno ricevuto acido fusidico e statine in combinazione sono stati registrati casi di rabdomiolisi (inclusi casi fatali). Al paziente deve essere raccomandato di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di uso concomitante del farmaco Statezi 10/10 e acido fusidico deve essere valutata solo caso per caso e deve essere effettuata sotto stretta supervisione medica.

Il rischio di miopatia e/o rabdomiolisi può aumentare con l'uso concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi (ad esempio atorvastatina) e daptomicina (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione"). Si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'uso di Statezi 10/10 nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che il beneficio dell'uso concomitante non superi il rischio. Se non è possibile evitare l'uso concomitante, si deve monitorare il livello di creatina chinasi 2-3 volte alla settimana e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per individuare qualsiasi segno o sintomo che possa indicare miopatia.

Uso concomitante di ezetimiba con altri farmaci

Fibrati. Nei pazienti che ricevono ezetimiba e fenofibrato, in caso di sospetto di litiasi biliare, è indicata una diagnosi della cistifellea e il trattamento deve essere interrotto.

Anticoagulanti. Durante l'assunzione concomitante di ezetimiba con warfarin, o con altri anticoagulanti cumarinici, o con fluindione, è necessario monitorare il rapporto internazionalmente normalizzato (INR).

Malattia polmonare interstiziale

Durante il trattamento con alcune statine (soprattutto con trattamento a lungo termine) sono stati descritti casi eccezionali di sviluppo di malattia polmonare interstiziale. I sintomi di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Dati di alcuni studi indicano che l'uso di statine può causare un aumento dei livelli di glucosio nel plasma e favorire lo sviluppo del diabete mellito in pazienti con alto rischio di sviluppare questa malattia. Prima dell'inizio del trattamento con statine nei pazienti a rischio (con glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) è necessario effettuare un esame e per questi pazienti si deve valutare il rapporto rischio/beneficio all'inizio del trattamento con atorvastatina.

Eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

La terapia con farmaci lipidomodificanti deve essere uno dei componenti di un trattamento complesso per pazienti con alto rischio di sviluppare malattie aterosclerotiche vascolari a causa di ipercolesterolemia. La terapia farmacologica è raccomandata come complemento alla dieta quando i risultati ottenuti con una dieta che limita l'assunzione di grassi saturi e colesterolo, nonché con altre misure non farmacologiche, non sono sufficienti. Ai pazienti con cardiopatia ischemica o con più fattori di rischio per la cardiopatia ischemica, l'assunzione del farmaco può essere iniziata contemporaneamente all'adozione di una dieta.

Limitazioni d'uso

Statezi 10/10 non è stato studiato in condizioni in cui l'anomalia principale dei lipoproteini è l'aumento dei chilomicroni (tipi I e V secondo la classificazione di Fredrickson).

Miastenia

In singoli casi, le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave o miastenia oculare preesistente (vedi sezione "Effetti indesiderati"). In caso di peggioramento dei sintomi, si deve interrompere l'assunzione del medicinale Statezi 10/10. Sono stati riportati recidive con il ripristino dell'uso della stessa o di un'altra statina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

L'uso di atorvastatina durante la gravidanza o l'allattamento al seno è controindicato.

Durante il trattamento con il farmaco, l'allattamento al seno deve essere sospeso.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato l'uso di metodi contraccettivi affidabili durante l'assunzione del farmaco e devono essere informate dei potenziali effetti indesiderati del trattamento sul feto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento con il farmaco possono verificarsi capogiri e cefalea; pertanto si deve prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Durante il trattamento con Statezi 10/10, i pazienti devono seguire una dieta ipocolesterolemica standard. Statezi 10/10 può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall'assunzione di cibo. Statezi 10/10 può essere utilizzato fin dall'inizio della terapia ipolipemizzante oppure aggiunto ai monopreparati a base di atorvastatina in caso di insufficiente efficacia di questi ultimi.

Il trattamento deve essere iniziato con 1 compressa di Statezi 10/10 una volta al giorno. L'effetto ipolipemizzante diventa evidente dopo 2 settimane, mentre l'effetto massimo si osserva dopo 4 settimane. Dopo 2–4 settimane dall'inizio del trattamento, è necessario eseguire un profilo lipidico per valutare i risultati iniziali della terapia.

Non esistono dati clinici sufficienti sull'uso di ezetimiba in dosi superiori a 10 mg al giorno, sia come monoterapia che in combinazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi; pertanto, non è raccomandato aumentare la dose giornaliera di Statezi 10/10. L'effetto terapeutico dell'atorvastatina nella prevenzione delle malattie cardiovascolari aumenta con un uso prolungato; per questo motivo, dopo l'inizio del trattamento, si raccomanda di assumere Statezi 10/10 a lungo termine.

Bambini.

L'uso in bambini è controindicato.

Sovradosaggio.

Sintomi. Mialgia, rabdomiolisi, alterazioni della funzionalità epatica, nausea, vomito, diarrea.

Trattamento. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di Statezi 10/10. In caso di sovradosaggio, è necessario praticare lo svuotamento gastrico e somministrare carbone attivo, effettuare una terapia sintomatica e di supporto, correggere l'equilibrio acido-base e il bilancio elettrolitico e trattare i sintomi da intossicazione. Poiché l'atorvastatina si lega alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non determina una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: rinite faringea.

Patologie del sistema emolinfopoietico: trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, compresa anafilassi, incluso shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, ipoglicemia, aumento di peso, anoressia, riduzione dell'appetito, diabete mellito.

Patologie del sistema urinario: leucocituria, infezione delle vie urinarie.

Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi, depressione.

Patologie del sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesia, ipoestesia, disgeusia, amnesia, neuropatia periferica, disturbi cognitivi (ad esempio perdita di memoria, svagatezza, amnesia, alterazioni della memoria, confusione mentale), miastenia grave (frequenza sconosciuta).

Patologie dell'occhio: offuscamento della vista, disturbi visivi, miastenia oculare (frequenza sconosciuta).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: acufene, perdita dell'udito.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: dolore alla gola, dolore faringo-laringeo, epistassi, tosse, dispnea.

Patologie gastrointestinali: stitichezza, meteorismo, dispepsia, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale superiore e inferiore, eruttazione, reflusso gastroesofageo, pancreatite, secchezza della bocca, gastrite.

Patologie epatobiliari: alterazioni dei test di funzionalità epatica, epatite, calcolosi biliare, colecistite, ittero colestatico, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: orticaria, eruzioni cutanee, prurito, alopecia, angioedema, eruzioni bollose (incluso sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme), reazione lichenoide da farmaco (raramente).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artralgia, mialgia, dolore, compreso dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, crampi muscolari, gonfiore articolare, dolore alla schiena e al collo, affaticamento muscolare, miopatia, rabdomiolisi, miosite, tendinopatia, talvolta complicata da rottura del tendine.

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: impotenza, ginecomastia, disturbi della funzione sessuale.

Patologie vascolari: vampate di calore, ipertensione arteriosa, ictus, vasculite (raramente).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: malessere generale, debolezza, astenia, dolore toracico, edemi periferici, affaticamento, febbre, casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente in caso di trattamento a lungo termine.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di transaminasi, creatinfosfochinasi (CPK) nel siero, gamma-glutamiltransferasi, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, reazione positiva per emazie nelle urine.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Indirizzo del produttore.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India.

Richiedente.

Mili Healthcare Limited.

Indirizzo del richiedente.

Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain.