Stategi 10/10

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO STATEZY 10/10 (STATEZY 10/10)

Composición:

Principios activos: Cada comprimido recubierto contiene: atorvastatina cálcica, equivalente a 10 mg de atorvastatina, y ezetimiba 10 mg.

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, carbonato cálcico (E 170), hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, dióxido de titanio (E 171), talco, propilenglicol.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Características físicas y químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos, de color blanco, recubiertos con película.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes, combinaciones. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa en combinación con otros agentes hipolipemiantes.

Código ATC C10BA05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Stazee 10/10 es un medicamento hipolipemiante combinado cuya acción se debe a las propiedades farmacológicas del atorvastatina y del ezetimiba que contiene.

Atorvastatina. La atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), enzima que convierte el HMG-CoA en mevalonato, precursor de los esteroles (incluido el colesterol). El colesterol y los triglicéridos circulan en la sangre como parte de complejos lipoproteicos, que se clasifican en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y lipoproteínas de alta densidad (HDL). En estudios clínicos se ha demostrado que niveles elevados en plasma de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (ApoB) (componente proteico de las LDL) favorecen la progresión de la aterosclerosis y son factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y mortalidad cardiovascular, mientras que niveles elevados de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y apolipoproteína A (ApoA) (componente proteico de las HDL) se asocian con una reducción de este riesgo. La atorvastatina inhibe la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado, y aumenta el número de receptores hepáticos de LDL en la superficie celular, lo que conduce a una mayor captación y catálisis de LDL. La atorvastatina disminuye la concentración en plasma de CT, C-LDL, ApoB, VLDL, triglicéridos (TG) y aumenta la concentración de C-HDL y ApoA en pacientes con hipercolesterolemia homocigota, hipercolesterolemia heterocigota (familiar y no familiar), dislipidemia mixta e hipertrigliceridemia aislada. En pacientes con disbetalipoproteinemia, también disminuye la concentración en plasma de C-IDL.

En humanos, tanto la atorvastatina como algunos de sus metabolitos muestran actividad farmacológica. El hígado es el principal sitio de acción de la atorvastatina, ya que desempeña un papel fundamental en la síntesis del colesterol y en la depuración de LDL. La reducción del nivel de C-LDL se correlaciona mejor con la dosis de atorvastatina que con su concentración en el organismo. La dosificación individual de atorvastatina se basa en la respuesta terapéutica.

En niños y niñas posmenárquicas (10–17 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia grave, la atorvastatina en dosis de 10–20 mg una vez al día redujo significativamente los niveles plasmáticos de CT, C-LDL, TG y ApoB. No se observó un efecto significativo sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños, ni sobre la duración del ciclo menstrual en niñas. La seguridad y eficacia del uso de atorvastatina en dosis superiores a 20 mg para el tratamiento de niños no han sido estudiadas. No se ha establecido el efecto a largo plazo del tratamiento con atorvastatina en la infancia sobre la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

Prevención de complicaciones cardiovasculares. En estudios clínicos, la atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de complicaciones cardiovasculares fatales y no fatales, infarto de miocardio no mortal, la frecuencia total de complicaciones cardiovasculares, la frecuencia de accidente cerebrovascular fatal y no fatal, y disminuyó la necesidad de revascularización miocárdica. El efecto terapéutico no dependió del sexo, edad o nivel inicial de C-LDL.

Ezetimiba. El ezetimiba es un inhibidor selectivo de la absorción del colesterol y de los fitosteroles (esteroles vegetales: sitosterol y campesterol) en el intestino delgado. Al llegar al intestino delgado, se localiza en la membrana del borde en cepillo y retrasa la absorción del colesterol y fitosteroles, lo que reduce su entrada desde el intestino hacia el hígado. Tras 2 semanas de tratamiento con ezetimiba, la absorción intestinal del colesterol se reduce en un 54 % en comparación con placebo. El ezetimiba no aumenta la excreción de ácidos biliares ni inhibe la síntesis de colesterol en el hígado, no tiene efecto clínicamente significativo sobre la concentración plasmática de vitaminas liposolubles A, D y E, y no incrementa la producción de hormonas corticosteroides. En pacientes con hipercolesterolemia, el ezetimiba disminuye los niveles plasmáticos de CT, C-LDL, ApoB, TG y aumenta el nivel de C-HDL.

En estudios clínicos se ha demostrado que el ezetimiba y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) tienen un efecto complementario, y cuando se administran conjuntamente, el efecto hipolipemiante se incrementa varias veces en comparación con la monoterapia con estatinas. Por lo tanto, Stazee 10/10 aumenta significativamente la eficacia del tratamiento de las dislipidemias en comparación con la monoterapia con estatinas.

Farmacocinética.

Atorvastatina. La atorvastatina se absorbe rápidamente tras la administración oral, alcanzando la concentración plasmática máxima en 1–2 horas. La velocidad y el grado de absorción de la atorvastatina disminuyen aproximadamente en un 25 % y 9 %, respectivamente, cuando se administra con alimentos. Cuando se toma por la tarde, su concentración plasmática es menor, aproximadamente un 30 % para Cmáx (concentración máxima en plasma) y AUC (área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo), en comparación con la administración matutina; sin embargo, los alimentos y el momento de la toma no afectan significativamente el grado del efecto hipolipemiante de la atorvastatina. El volumen medio de distribución de la atorvastatina es de aproximadamente 381 l, y más del 98 % se une a las proteínas plasmáticas. El coeficiente de reparto eritrocito/plasma es aproximadamente 0,25, lo que indica una penetración débil en los eritrocitos. La atorvastatina se metaboliza en derivados orto- y para-hidroxilados y en diversos productos beta-oxidados. In vitro, la inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es casi equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % del efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa se debe a la actividad de los metabolitos circulantes. Estudios in vitro han demostrado la importancia del citocromo P450 3A4 hepático en el metabolismo de la atorvastatina, lo que puede manifestarse en un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina en humanos cuando se administra conjuntamente con eritromicina, un inhibidor de esta enzima. La atorvastatina y sus metabolitos se excretan principalmente en la bilis como resultado del metabolismo hepático y/o extrah hepático, aunque no experimenta recirculación enterohepática. El período medio de eliminación de la atorvastatina en humanos es de aproximadamente 14 horas, pero el período medio de eliminación de la actividad inhibitoria sobre la HMG-CoA reductasa, gracias a los metabolitos activos circulantes, es de 20 a 30 horas. Menos del 2 % de la dosis de atorvastatina se excreta en la orina tras la administración oral.

Ezetimiba. Tras la administración oral, el ezetimiba se absorbe rápidamente y se conjuga intensamente en el intestino delgado y en el hígado, formando un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). La concentración máxima en plasma (Cmáx) se alcanza a las 1–2 horas para el ezetimiba-glucurónido y a las 4–12 horas para el ezetimiba. No es posible determinar la biodisponibilidad absoluta del ezetimiba, ya que este compuesto es prácticamente insoluble en agua. La administración simultánea con alimentos (tanto ricos en grasas como bajos en grasas) no afecta la biodisponibilidad del ezetimiba tras la administración oral. El ezetimiba puede tomarse con o entre las comidas. El ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido se unen a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7 % y 88–92 %, respectivamente. El ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y en el hígado mediante conjugación con glucurónido, seguido de excreción biliar. El ezetimiba y el ezetimiba-glucurónido son las sustancias principales detectadas en plasma, en una proporción aproximada de 10–20 % y 80–90 % del ezetimiba total en plasma, respectivamente. El período medio de eliminación del ezetimiba y del ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas, y se produce recirculación enterohepática. Aproximadamente el 78 % y el 11 % de la dosis total administrada se excretan en las heces y en la orina, respectivamente, durante un período de 10 días.

La absorción, el metabolismo y otros parámetros farmacocinéticos del ezetimiba en adolescentes a partir de los 10 años y adultos son similares; no existen datos farmacocinéticos para niños menores de 10 años.

Interacción con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. En estudios realizados en adultos sanos con hipercolesterolemia (C-LDL de 130 mg/dl), la administración simultánea de ezetimiba en dosis de 10 mg una vez al día no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de lovastatina, simvastatina, pravastatina, atorvastatina, fluvastatina y rosuvastatina, y viceversa, no se observó un efecto significativo sobre la biodisponibilidad del ezetimiba total y del ezetimiba cuando se administró conjuntamente con lovastatina (20 mg una vez al día), pravastatina (20 mg una vez al día), atorvastatina (10 mg una vez al día), fluvastatina (20 mg una vez al día) o rosuvastatina (10 mg una vez al día).

Características clínicas.

Indicaciones.

Dislipidemias. Estalizia 10/10 debe administrarse como parte de la terapia combinada para el tratamiento de las dislipidemias junto con una dieta hipocolesterolemiante y otras terapias hipolipemiantes farmacológicas y no farmacológicas (por ejemplo, aféresis de LDL), especialmente cuando la monoterapia con inhibidores de la HMG-CoA reductasa no es suficientemente eficaz, con el fin de reducir las concentraciones plasmáticas de colesterol total (CT), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia (C-LDI), triglicéridos (TG) y aumentar las concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y apolipoproteína A (Apo A) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y heterocigota, hipercolesterolemia no hereditaria, dislipidemias mixtas, hipertrigliceridemia aislada y disbetalipoproteinemia.

Sitosterolemia homocigota. Estalizia 10/10 debe administrarse como terapia complementaria a la dieta para reducir los niveles elevados de sitosterol y camposterol en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento. Enfermedad hepática en fase aguda, aumento de los niveles de transaminasas en suero de origen desconocido que exceda tres veces el valor normal. Miotopatía. El medicamento está contraindicado durante el embarazo y en mujeres que amamantan. El medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Puede administrarse a mujeres en edad fértil únicamente cuando la posibilidad de embarazo sea poco probable y la paciente haya sido informada sobre los posibles efectos adversos para el feto.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Atorvastatina.

El riesgo de desarrollar miopatía durante el tratamiento con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, dosis lipomoduladoras de niacina, ciclosporina o inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH e itraconazol).

Inhibidores potentes del CYP3A4. Estalizia 10/10 es metabolizado por el citocromo P450 3A4. La administración concomitante de Estalizia 10/10 con inhibidores potentes del CYP3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver tabla e información detallada a continuación). El grado de interacción y potenciación del efecto depende de la variabilidad del impacto sobre el CYP3A4. Debe evitarse en lo posible la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir). Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar la posibilidad de utilizar una dosis inicial y máxima más baja de atorvastatina. Asimismo, se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente (ver tabla a continuación).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina. La administración concomitante de eritromicina y estatinas se asocia con un mayor riesgo de desarrollar miopatía. No se han realizado estudios de interacción medicamentosa para evaluar el efecto de la amiodarona o el verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que la amiodarona y el verapamilo inhiben la actividad del CYP3A4, por lo tanto, la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina puede provocar un aumento de la exposición a atorvastatina. Por consiguiente, al administrar atorvastatina junto con estos inhibidores moderados del CYP3A4, se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis máximas más bajas de atorvastatina. También se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente. Tras iniciar el tratamiento con un inhibidor o tras ajustar su dosis, se recomienda realizar monitoreo clínico del paciente.

Inductores del CYP3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede provocar una reducción de la concentración plasmática de atorvastatina. Debido al mecanismo dual de acción de la rifampicina (inductor del CYP3A4 e inhibidor del transportador OATP1B1 hepático), se recomienda la administración concomitante con atorvastatina, ya que la administración retardada de atorvastatina tras el tratamiento con rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de la concentración plasmática de atorvastatina.

Jugo de pomelo. Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con un consumo excesivo de jugo de pomelo (más de 1,2 litros por día).

Claritromicina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina a dosis de 80 mg y claritromicina (500 mg dos veces al día) en comparación con la administración de atorvastatina sola. Por lo tanto, en pacientes que toman claritromicina, debe administrarse atorvastatina con precaución a dosis superiores a 20 mg.

Combinación de inhibidores de proteasas. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de Estalizia 10/10 con varias combinaciones de inhibidores de proteasa del VIH, así como con el inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, en comparación con la administración de Estalizia 10/10 sola. Por lo tanto, debe evitarse la administración concomitante de Estalizia 10/10 en pacientes que toman tipranavir + ritonavir (inhibidor de proteasa del VIH) o telaprevir (inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C). El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes que toman lopinavir + ritonavir (inhibidor de proteasa del VIH) y debe utilizarse en la dosis más baja necesaria. En pacientes que toman saquinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir o fosamprenavir + ritonavir (inhibidores de proteasa del VIH), la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg y debe administrarse con precaución. En pacientes que toman nelfinavir (inhibidor de proteasa del VIH) o boceprevir (inhibidor de proteasa del virus de la hepatitis C), la dosis de atorvastatina no debe exceder los 40 mg y se recomienda un monitoreo clínico cuidadoso.

Itaconazol. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina a dosis de 40 mg e itraconazol a dosis de 200 mg. Por lo tanto, en pacientes que toman itraconazol, debe tenerse precaución si la dosis de atorvastatina supera los 20 mg.

Ciclosporina. La atorvastatina y sus metabolitos son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. El valor del AUC de atorvastatina aumentó significativamente con la administración concomitante de atorvastatina a dosis de 10 mg y ciclosporina a dosis de 5,2 mg/kg/día en comparación con la administración de atorvastatina sola. Debe evitarse la administración concomitante de Estalizia 10/10 y ciclosporina.

Las recomendaciones médicas sobre el uso de medicamentos que interactúan se resumen en la tabla.

*Aplicar con precaución y en la dosis mínima necesaria.

Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico. Con la monoterapia con fármacos fibratos, en casos aislados puede desarrollarse miopatía. El riesgo de miopatía inducida por atorvastatina puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico. Esta interacción puede provocar un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma. La administración concomitante de atorvastatina y gemfibrozilo en dosis de 600 mg dos veces al día incrementa la biodisponibilidad de atorvastatina en un 24 %. Debido al mayor riesgo de miopatía/rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa y gemfibrozilo, se debe evitar la combinación del medicamento Stazee 10/10 con gemfibrozilo.

Otros fármacos fibratos. Dado que se sabe que el riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa aumenta con la administración concomitante de otros fármacos fibratos, Stazee 10/10 debe administrarse con precaución junto con otros fármacos fibratos. Se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis más baja de atorvastatina y realizar un adecuado monitoreo clínico del paciente.

Niacina. El riesgo de efectos adversos sobre los músculos esqueléticos puede aumentar cuando se administra atorvastatina en combinación con niacina; por lo tanto, en tales circunstancias se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis del medicamento.

Rifampina u otros inductores del citocromo P450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampina) puede provocar una disminución inestable de la concentración de atorvastatina en plasma. Debido al mecanismo de doble interacción de la rifampina, se recomienda la administración concomitante de atorvastatina con rifampina, ya que se ha demostrado que la administración retardada del fármaco tras la administración de rifampina se asocia con una reducción significativa de las concentraciones de atorvastatina en plasma.

Clorhidrato de diltiazem. La administración concomitante de atorvastatina (40 mg) y diltiazem (240 mg) se asocia con un aumento de la concentración de atorvastatina en plasma.

Cimetidina. No se han observado efectos significativos de interacción entre estos medicamentos.

Antácidos. La administración concomitante con una suspensión oral de antácidos que contenga hidróxidos de aluminio y magnesio reduce la concentración de atorvastatina en plasma aproximadamente en un 35 %, aunque esto no afecta la reducción del nivel de colesterol LDL.

Colestipol. La concentración de atorvastatina en plasma fue menor (relación de concentración de atorvastatina: 0,74) con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol. Sin embargo, el efecto hipolipidémico de la combinación de atorvastatina y colestipol superó el efecto obtenido con cada uno de estos medicamentos por separado.

Azitromicina. La administración concomitante de atorvastatina (10 mg una vez al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no se asoció con cambios en la concentración de atorvastatina en plasma.

Inhibidores de proteínas de transporte. Los inhibidores de proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar el nivel de exposición sistémica a atorvastatina. El impacto de la inhibición de las proteínas de transporte de acumulación en la concentración de atorvastatina en las células hepáticas no se conoce. Si no es posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia de atorvastatina.

Ezetimiba. Con la administración concomitante aumenta el riesgo de desarrollar miopatía. Se recomienda realizar un adecuado monitoreo clínico de los pacientes durante el tratamiento con Stazee 10/10.

Ácido fusídico. Con la administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas aumenta el riesgo de desarrollar miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámica, farmacocinética o ambas simultáneamente) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace letal) en pacientes que recibieron esta combinación de medicamentos.

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, se debe suspender la administración de atorvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico.

Digoxina. Con la administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y digoxina, las concentraciones en estado estacionario de digoxina en plasma aumentan aproximadamente en un 20 %. Se debe controlar adecuadamente el estado de los pacientes que reciben digoxina.

Anticonceptivos orales. La administración concomitante con anticonceptivos orales que contienen noretindrona y etinilestradiol aumenta el AUC de estos dos fármacos aproximadamente en un 30 % y 20 %, respectivamente. Este efecto debe tenerse en cuenta al seleccionar un anticonceptivo para mujeres que toman atorvastatina.

Warfarina. Stazee 10/10 no ejerció un efecto clínicamente significativo sobre el tiempo de protrombina en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con warfarina.

Colchicina. Con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis; por lo tanto, se debe administrar atorvastatina con precaución junto con colchicina.

Daptomicina. Se han notificado casos de miopatía y/o rabdomiólisis con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) con daptomicina. Si no se puede evitar la administración concomitante, se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado (ver sección «Instrucciones de uso»).

Amlodipino. Con la administración concomitante de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino se observó un aumento del AUC de atorvastatina en un 18 %.

Otros medicamentos.

En estudios clínicos, la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos antihipertensivos y su uso durante la terapia de reemplazo hormonal no se asoció con efectos adversos clínicamente significativos. No se han realizado estudios de interacción con otros medicamentos.

Ezetimiba.

Antácidos. Con la administración concomitante con antácidos se reduce la absorción de ezetimiba, pero no afecta la biodisponibilidad de ezetimiba.

Colestiramina. La administración concomitante de colestiramina reduce el AUC de ezetimiba aproximadamente en un 55 %. La colestiramina reduce las lipoproteínas de baja densidad con la adición de ezetimiba.

Fenofibrato. En pacientes que toman ezetimiba y fenofibrato, aumenta el riesgo de desarrollar litiasis biliar y enfermedad por cálculos biliares.

Ante la sospecha de litiasis biliar en pacientes que reciben ezetimiba y fenofibrato, se recomienda realizar un diagnóstico de la vesícula biliar y se debe suspender el tratamiento.

La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumenta moderadamente la concentración de ezetimiba (aproximadamente 1,5–1,7 veces, respectivamente).

Los fármacos fibratos pueden aumentar la excreción biliar de colesterol, lo que puede provocar litiasis biliar.

Ciclosporina. Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con ezetimiba y ciclosporina; es necesario controlar el nivel de ezetimiba.

Anticoagulantes. Con la administración concomitante de ezetimiba con warfarina, con otros anticoagulantes del tipo cumarina o con fluindiona, es necesario controlar el INR (INR: relación internacional normalizada).

Características del uso.

Efecto sobre los músculos esqueléticos. Atorvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar al sistema muscular esquelético, provocando el desarrollo de mialgias, miositis y miopatía, y en caso de progresión puede conducir a rabdomiólisis. La rabdomiólisis es un estado potencialmente mortal que se caracteriza por un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) más de 10 veces por encima del límite superior normal, mioglobinemia, mioglobinuria y desarrollo de insuficiencia renal.

Se han notificado raramente casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda como consecuencia de mioglobinuria durante el tratamiento con atorvastatina y otros medicamentos de esta clase. La presencia de alteraciones de la función renal en la historia clínica constituye un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Dichos pacientes requieren una observación más cuidadosa para detectar alteraciones en los músculos esqueléticos.

Atorvastatina, al igual que otros medicamentos del grupo de las estatinas, ocasionalmente puede provocar miopatía, definida como dolor muscular o debilidad muscular en combinación con un aumento de los niveles de creatinfosfocinasa (CK) más de 10 veces por encima del límite superior normal. La administración concomitante de dosis más altas de atorvastatina con ciertos medicamentos, como ciclosporina e inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, itraconazol e inhibidores de la proteasa del VIH), aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han notificado raramente casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNI), una miopatía autoinmune asociada al uso de estatinas. La MNI se caracteriza por debilidad muscular proximal y niveles elevados de creatincinasa en suero que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas; la biopsia muscular revela miopatía necrotizante sin inflamación significativa; y se observa una evolución positiva con el uso de inmunosupresores.

La posibilidad de miopatía debe considerarse en cualquier paciente con mialgias generalizadas, dolor o debilidad muscular y/o aumento significativo de CK. A los pacientes se les debe recomendar informar inmediatamente sobre cualquier dolor muscular, sensibilidad dolorosa o debilidad muscular de etiología desconocida, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre, o si los síntomas musculares persisten tras la interrupción del tratamiento con Estalip 10/10. Si estos síntomas aparecen durante el tratamiento con atorvastatina, se debe determinar el nivel de CK en suero. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces por encima del límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse. Si los síntomas descritos son graves y causan malestar diario, se debe considerar la interrupción del tratamiento, incluso si el nivel de CK excede 5 veces el límite superior normal. La conveniencia de interrumpir el tratamiento también debe considerarse si el aumento de CK no alcanza el umbral de cinco veces, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.

Si tras la suspensión del medicamento los síntomas y el nivel de CK se normalizan, puede considerarse la continuación del tratamiento con atorvastatina u otra estatina en la dosis mínima posible bajo estricto control.

Si se detecta un aumento clínicamente significativo del nivel de CK más de 10 veces por encima del límite superior normal, así como en caso de sospecha o confirmación de rabdomiólisis, el tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse.

El riesgo de miopatía durante el tratamiento con medicamentos de esta clase aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, el inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C telaprevir, combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, tipranavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir y combinación de fosamprenavir + ritonavir, así como niacina o antifúngicos del grupo de los azoles. Los médicos que consideren la posibilidad de terapia combinada con Estalip 10/10 y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, claritromicina, combinaciones de saquinavir + ritonavir, lopinavir + ritonavir, darunavir + ritonavir, fosamprenavir y combinación de fosamprenavir + ritonavir, antifúngicos del grupo de los azoles o dosis hipolipemiantes de niacina, deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales, y monitorizar cuidadosamente a los pacientes en busca de cualquier síntoma de dolor, sensibilidad o debilidad muscular, especialmente durante los primeros meses de tratamiento y durante cualquier período de ajuste de la dosis de cualquiera de los medicamentos. Se debe considerar la posibilidad de utilizar dosis iniciales y de mantenimiento bajas de atorvastatina cuando se administre simultáneamente con los medicamentos mencionados anteriormente. En tales situaciones se recomienda la determinación periódica de CK, aunque no existe garantía de que este monitoreo prevenga casos de miopatía grave.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, con la administración concomitante de atorvastatina y colchicina; por lo tanto, la combinación de atorvastatina con colchicina debe administrarse con precaución.

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con medicamentos como telitromicina, delavirdina, stiripentol, voriconazol, posaconazol. También aumenta el riesgo de miopatías con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina y niacina. Si es posible, se deben utilizar otros medicamentos.

El riesgo de miopatía también aumenta con la administración concomitante de atorvastatina y ezetimiba. Se debe considerar la posibilidad de terapia alternativa con medicamentos que no interactúen con atorvastatina. Si es necesario el uso combinado de estos medicamentos con atorvastatina, se debe evaluar cuidadosamente los posibles beneficios y efectos adversos de la terapia combinada. Durante la administración concomitante de medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en suero, se recomienda reducir la dosis inicial de este último. Con la administración concomitante de ciclosporina, claritromicina e itraconazol, se debe reducir la dosis máxima de atorvastatina y asegurar una observación clínica adecuada.

El tratamiento con Estalip 10/10 debe interrumpirse temporal o permanentemente en cualquier paciente con un estado agudo y grave que indique el desarrollo de miopatía, o en presencia de factores de riesgo para el desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (por ejemplo, infección aguda grave, hipotensión, cirugía, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves, así como convulsiones no controladas).

Efecto sobre el hígado. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante la terapia con atorvastatina, así como ante la aparición de cualquier signo o síntoma de daño hepático, deben evaluarse las pruebas funcionales hepáticas. Si aumenta la actividad de las transaminasas, se debe realizar un seguimiento de laboratorio de las concentraciones enzimáticas en sangre hasta la normalización de los valores. El tratamiento debe interrumpirse si la actividad enzimática aumenta más de tres veces por encima de los valores normales.

Se han notificado casos de insuficiencia hepática fatal y no fatal en pacientes que recibieron estatinas, incluyendo atorvastatina. En caso de lesión hepática grave con síntomas clínicos y/o hiperbilirrubinemia o ictericia durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento. Si no se identifica una etiología alternativa, no se debe reiniciar el tratamiento con el medicamento.

Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes que consumen alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática. Estalip 10/10 está contraindicado en enfermedad hepática activa o en presencia de elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.

Efecto sobre el sistema endocrino. Se han notificado aumentos en los niveles de HbA1c y en la concentración de glucosa en suero en ayunas con el uso de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Las estatinas pueden afectar la síntesis del colesterol y teóricamente podrían ralentizar la secreción de esteroides suprarrenales y/o gonadales. Atorvastatina no reduce la concentración basal de cortisol plasmático ni daña la reserva suprarrenal. No se ha estudiado suficientemente el efecto de las estatinas sobre la fertilidad espermática en un número adecuado de pacientes. No se conoce cómo ni si el medicamento afecta al sistema "glándulas sexuales - hipófisis - hipotálamo" en mujeres premenopáusicas. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente un medicamento del grupo de las estatinas con medicamentos que puedan reducir los niveles o la actividad de hormonas esteroides endógenas, como ketoconazol, espironolactona y cimetidina.

Accidente cerebrovascular hemorrágico. El uso de atorvastatina en dosis de 80 mg en pacientes sin enfermedad coronaria que han sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio aumenta la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico. El riesgo elevado de accidente cerebrovascular recurrente, especialmente, se observó en pacientes que ya habían tenido un accidente cerebrovascular hemorrágico antes del inicio del tratamiento. En tales pacientes debe evaluarse la relación riesgo/beneficio al iniciar el tratamiento con atorvastatina. Dado que la edad avanzada (más de 65 años) es un factor de predisposición a la miopatía, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a personas de edad avanzada.

Insuficiencia hepática.

Estalip 10/10 está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes de las transaminasas hepáticas de etiología desconocida.

Antes de iniciar el tratamiento

Atorvastatina debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes con predisposición al desarrollo de rabdomiólisis, debe determinarse el nivel de CK en los siguientes casos:

• alteración de la función renal;
• hipofunción tiroidea;
• trastornos musculares hereditarios en la historia familiar o personal;
• episodios previos de efecto tóxico de estatinas o fíbratos sobre los músculos;
• enfermedad hepática previa y/o consumo excesivo de alcohol.

Para pacientes de edad avanzada (más de 70 años), la necesidad de estas medidas debe evaluarse considerando la presencia de otros factores de predisposición a la rabdomiólisis.

El aumento del nivel del medicamento en plasma es posible, especialmente en caso de interacciones o en poblaciones de pacientes especiales, incluyendo pacientes con enfermedades hereditarias.

En tales casos se recomienda evaluar la relación riesgo/beneficio del tratamiento y realizar un monitoreo clínico adecuado. Si antes del inicio del tratamiento el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces por encima del límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición del nivel de creatincinasa

El nivel de creatincinasa no debe determinarse tras esfuerzos físicos intensos o en presencia de cualquier causa alternativa posible de elevación de CK, ya que esto podría dificultar la interpretación de los resultados. Si al inicio se observa un aumento significativo de CK (más de 5 veces por encima del límite superior normal), debe repetirse la determinación tras 5-7 días para confirmar el resultado.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben estar informados de la necesidad de notificar inmediatamente cualquier dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si se acompañan de malestar general o fiebre.

Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con atorvastatina, debe determinarse el nivel de CK en el paciente. Si el nivel de CK está significativamente elevado (más de 5 veces por encima del límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse.

La conveniencia de interrumpir el tratamiento también debe considerarse si el nivel de CK excede el límite superior normal menos de 5 veces, pero los síntomas musculares son graves y causan malestar diario.

Tras la desaparición de los síntomas y la normalización del nivel de CK, puede considerarse la posibilidad de reanudar el tratamiento con atorvastatina o iniciar el tratamiento con una estatina alternativa, siempre que se utilice la dosis mínima posible y con estricta vigilancia del paciente.

El tratamiento con atorvastatina debe interrumpirse ante un aumento clínicamente significativo del nivel de CK (más de 10 veces por encima del límite superior normal) o ante el diagnóstico de rabdomiólisis (o sospecha de rabdomiólisis).

Uso concomitante de atorvastatina con otros medicamentos

El riesgo de rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden aumentar su concentración en plasma. Ejemplos de tales medicamentos incluyen inhibidores potentes del CYP3A4 o proteínas transportadoras: ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir. También aumenta el riesgo de miopatías con la administración concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, boceprevir, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir o combinación de telaprevir/ritonavir. Si es posible, deben usarse otros medicamentos (que no interactúen con atorvastatina) en lugar de los mencionados anteriormente.

Si es necesario el tratamiento concomitante con atorvastatina y los medicamentos mencionados, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio y los riesgos. Si los pacientes toman medicamentos que aumentan la concentración de atorvastatina en plasma, se recomienda reducir la dosis de atorvastatina a la mínima. Además, con el uso de inhibidores potentes del CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de usar una dosis inicial más baja de atorvastatina. También se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Atorvastatina no debe usarse durante la administración sistémica de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesaria la administración sistémica de ácido fusídico, el tratamiento con estatinas debe suspenderse durante todo el período de uso del ácido fusídico. En pacientes que han recibido ácido fusídico y estatinas en combinación, se han registrado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales). Al paciente se le debe recomendar buscar atención médica inmediatamente si aparecen síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando se requiera el uso sistémico prolongado de ácido fusídico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar Estalip 10/10 junto con ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

El riesgo de miopatía y/o rabdomiólisis puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de la HMG-CoA reductasa (por ejemplo, atorvastatina) y daptomicina (ver sección "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción"). Debe considerarse la posibilidad de suspender temporalmente el uso de Estalip 10/10 en pacientes que reciben daptomicina, a menos que el beneficio supere el riesgo. Si no puede evitarse la administración concomitante, se debe controlar el nivel de creatincinasa 2-3 veces por semana, y los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia para detectar cualquier signo o síntoma que pueda indicar miopatía.

Uso concomitante de ezetimiba con otros medicamentos

Fibratos. En pacientes que reciben ezetimiba y fenofibrato y se sospecha litiasis biliar, se debe realizar un diagnóstico de la vesícula biliar y debe interrumpirse el tratamiento.

Anticoagulantes. Durante la administración concomitante de ezetimiba con warfarina, otros anticoagulantes cumarínicos o fluindiona, debe controlarse el INR (relación normalizada internacional).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el tratamiento con algunas estatinas (especialmente con tratamiento prolongado) se han descrito casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial. Entre las manifestaciones de esta enfermedad se incluyen disnea, tos no productiva y deterioro general del estado general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus

Datos de algunos estudios indican que el uso de estatinas puede provocar un aumento de la glucosa en plasma y favorecer el desarrollo de diabetes mellitus en pacientes con alto riesgo de esta enfermedad. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial), debe realizarse una evaluación y debe considerarse la relación riesgo/beneficio al iniciar el tratamiento con atorvastatina.

Excipientes.

El medicamento contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

La terapia con medicamentos modificadores de lípidos debe ser un componente de un tratamiento integral en pacientes con alto riesgo de enfermedades ateroscleróticas vasculares debido a hipercolesterolemia. La terapia medicamentosa se recomienda como complemento a la dieta cuando los resultados de la dieta con restricción de grasas saturadas y colesterol, así como de otras medidas no farmacológicas, son insuficientes. En pacientes con enfermedad coronaria o con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, el medicamento puede iniciarse simultáneamente con la dieta.

Restricciones de uso

Estalip 10/10 no ha sido estudiado en condiciones en las que la principal alteración lipoproteica es el aumento de quilomicrones (tipos I y V según la clasificación de Fredrickson).

Miastenia

En casos aislados, las estatinas pueden inducir de novo o empeorar una miastenia gravis o miastenia ocular ya existente (ver sección "Reacciones adversas"). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe suspenderse el uso del medicamento Estalip 10/10. Se han notificado recurrencias con la reutilización del mismo o de otra estatina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El uso de atorvastatina durante el embarazo o la lactancia está contraindicado.

Durante el tratamiento con el medicamento debe suspenderse la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento y deben ser advertidas sobre los posibles efectos adversos del tratamiento en el feto.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor u operar otros mecanismos.

Durante el tratamiento con el medicamento pueden presentarse mareos y cefalea; por lo tanto, debe tenerse precaución al conducir vehículos de motor o trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Durante el tratamiento con Estazol 10/10, los pacientes deben seguir una dieta hipocolesterolémica estándar. Estazol 10/10 puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos. Estazol 10/10 puede utilizarse desde el inicio del tratamiento hipolipemiante o añadirse a monoterapia con atorvastatina cuando ésta no sea suficientemente eficaz.

El tratamiento debe iniciarse con 1 comprimido de Estazol 10/10 una vez al día. El efecto hipolipemiante se hace evidente tras 2 semanas, alcanzando su máximo efecto a las 4 semanas. De 2 a 4 semanas después del inicio del tratamiento, se debe determinar el perfil lipídico para evaluar los resultados iniciales del tratamiento.

No existen datos clínicos suficientes sobre el uso de ezetimiba en dosis superiores a 10 mg al día, ya sea como monoterapia o en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa; por lo tanto, no se recomienda aumentar la dosis diaria de Estazol 10/10. El efecto terapéutico de la atorvastatina en la prevención de enfermedades cardiovasculares aumenta con el uso prolongado; por ello, tras iniciado el tratamiento, se recomienda continuar con Estazol 10/10 de forma prolongada.

Niños.

Está contraindicado su uso en niños.

Sobredosis.

Síntomas. Miotopía, rabdomiólisis, alteración de la función hepática, náuseas, vómitos, diarrea.

Tratamiento. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de Estazol 10/10. En caso de sobredosis, se debe realizar lavado gástrico y administrar carbón activado, así como llevar a cabo un tratamiento sintomático y de soporte, corrigiendo el equilibrio ácido-base y el balance electrolítico, y tratando los síntomas de intoxicación. Dado que la atorvastatina se une a las proteínas plasmáticas, la hemodiálisis no reduce significativamente su concentración plasmática.

Reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, incluso shock anafiláctico.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hiperglucemia, hipoglucemia, aumento de peso, anorexia, disminución del apetito, diabetes mellitus.

Trastornos del riñón y del aparato urinario: leucocituria, infección del tracto urinario.

Trastornos psiquiátricos: insomnio, pesadillas, depresión.

Trastornos del sistema nervioso: cefalea, mareo, parestesia, hipoestesia, disgeusia, amnesia, neuropatía periférica, trastornos cognitivos (por ejemplo, pérdida de memoria, olvidos, amnesia, alteración de la memoria, confusión mental), miastenia grave (frecuencia desconocida).

Trastornos oculares: visión borrosa, alteración de la visión, miastenia ocular (frecuencia desconocida).

Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus, pérdida de audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinos: dolor de garganta, dolor faringolaríngeo, epistaxis, tos, disnea.

Trastornos gastrointestinales: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, náuseas, diarrea, vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, reflujo gastroesofágico, pancreatitis, sequedad bucal, gastritis.

Trastornos hepatobiliares: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, hepatitis, litiasis biliar, colecistitis, ictericia colestásica, insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: urticaria, erupción cutánea, prurito, alopecia, angioedema, erupciones ampollares (incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme), reacción liquenoide inducida por fármacos (rara).

Trastornos del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia, dolor, incluyendo dolor en extremidades, dolor musculoesquelético, espasmos musculares, edema articular, dolor de espalda y cuello, fatiga muscular, miopatía, rabdomiólisis, miositis, tendinopatía, que en ocasiones puede complicarse con rotura del tendón.

Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas: impotencia, ginecomastia, trastornos de la función sexual.

Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión arterial, ictus, vasculitis (rara).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: malestar general, debilidad, astenia, dolor torácico, edemas periféricos, fatiga, fiebre, casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado.

Exploraciones complementarias: aumento de los niveles de transaminasas, creatinfosfocinasa (CPK) en suero, gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de fosfatasa alcalina en sangre, reacción positiva para glóbulos rojos en orina.

Duración de la validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original y en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Mepro Pharmaceuticals Private Limited / Mepro Pharmaceuticals Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India / Unit II, Q-Road, Phase IV, GIDC, Wadhwan, Surendranagar, Gujarat, 363 035, India.

Titular del medicamento.

Mili Healthcare Limited / Mili Healthcare Limited.

Dirección del titular.

Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain / Fairfax House 15, Fulwood Place, London, WC1V 6AY, Great Britain.