Rupafin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RUPAFIN (RUPAFIN)

Composizione:

principio attivo: fumarato di rupatadina;

1 ml di soluzione contiene fumarato di rupatadina 1,28 mg, corrispondente a 1 mg di rupatadina;

eccipienti: glicole propilenico, acido citrico anidro, fosfato disodico anidro, saccarina sodica, saccarosio, metil paraidrossibenzoato (E 218), giallo chinolina (E 104), aroma di banana, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione gialla trasparente con odore e sapore di banana.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sull'apparato respiratorio. Altri antistaminici per uso sistemico. Rupatadina. Codice ATC R06AX28.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica.

Rupafin appartiene ai farmaci antistaminici di seconda generazione ed è un antagonista H1 periferico selettivo ad azione prolungata. Alcuni dei suoi metaboliti (desloratadina e i suoi metaboliti idrossilati) mantengono un'attività antistaminica e possono contribuire parzialmente all'efficacia complessiva del farmaco.

Studi in vitro condotti con Rupafin ad alte concentrazioni hanno dimostrato un'inibizione della degranulazione dei mastociti indotta da stimoli immunologici e non immunologici, nonché un rilascio di citochine, in particolare TNFα, dai mastociti e dai monociti umani. Il significato clinico di questi dati sperimentali osservati deve ancora essere confermato.

Il profilo farmacocinetico di Rupafin in soluzione orale è risultato simile nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni e nei pazienti più anziani (>12 anni): è stato osservato un effetto farmacodinamico (riduzione dell'edema, effetto antistaminico) dopo 4 settimane di trattamento. Uno studio confermativo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su bambini di età compresa tra 6 e 11 anni con rinite allergica persistente, ha mostrato che Rupafin in forma di soluzione orale ha determinato un miglioramento significativo nella riduzione dei sintomi nasali (rinorrea e prurito nasale, alla gola e/o alle orecchie) rispetto al placebo, dopo 4 e 6 settimane di trattamento. Inoltre, durante l'intero studio è stato osservato un significativo miglioramento della qualità della vita rispetto al placebo.

L'orticaria cronica spontanea è stata studiata come modello clinico per valutare l'efficacia dei composti anti-H1 in tutti i tipi di orticaria, poiché la patofisiologia di base è simile indipendentemente dall'eziologia, e inoltre i pazienti con malattie croniche sono generalmente più facili da reclutare negli studi clinici. L'orticaria è una malattia mediata dai mastociti, in cui l'istamina e altre sostanze (TNF e citochine) sono i principali mediatori coinvolti nello sviluppo di tutte le lesioni. Poiché Rupafin è in grado di bloccare il rilascio di istamina e di altri mediatori dell'infiammazione, si prevede che sia efficace nel sollievo dei sintomi di altri tipi di orticaria oltre all'orticaria cronica spontanea, come raccomandato nelle linee guida cliniche.

L'efficacia della soluzione orale di Rupafin nell'orticaria cronica spontanea nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni è stata dimostrata in uno studio multicentrico randomizzato con controllo attivo e con placebo. Complessivamente, 206 bambini sono stati inclusi nello studio, di cui 113 bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e 93 bambini di età compresa tra 6 e 11 anni. I bambini hanno ricevuto Rupafin (n = 66), placebo (n = 69) o desloratadina (n = 71). La dose di Rupafin era di 2,5 mg per i bambini con peso corporeo fino a 25 kg e di 5 mg per i bambini con peso corporeo superiore a 25 kg. La dose di desloratadina era di 1,25 mg per i bambini con peso fino a 25 kg e di 2,5 mg per i bambini con peso superiore a 25 kg. Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo è stato dimostrato nella variazione media settimanale del punteggio di attività dell'orticaria (UAS7; comprendente orticaria e prurito), che rappresentava l'endpoint primario valutato dopo 6 settimane di trattamento (Rupafin -11,77 vs placebo -5,55; p < 0,001). La riduzione media percentuale settimanale degli episodi di orticaria al termine dello studio rispetto al basale è stata del 56,7% con Rupafin, del 49,4% con desloratadina e del 22,7% con placebo. La riduzione media percentuale degli episodi di prurito al termine dello studio rispetto al basale è stata del 56,8% con Rupafin, del 46,7% con desloratadina e del 33,4% con placebo. Entrambi i farmaci attivi (Rupafin e desloratadina) hanno determinato miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo nella riduzione degli episodi di orticaria e di prurito, mentre non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due farmaci attivi per questi parametri. La percentuale di pazienti che hanno risposto con una riduzione superiore al 50% secondo la scala settimanale di attività dell'orticaria (UAS7; orticaria e prurito) è stata del 61% nel gruppo Rupafin, rispetto al 36% nel gruppo placebo e al 54% nel gruppo desloratadina.

Durante gli studi clinici, l'uso di Rupafin alle dosi da 2 mg a 100 mg in volontari sani (n = 393) e pazienti (n = 2650) con rinite allergica e orticaria cronica idiopatica non ha evidenziato un impatto significativo del farmaco sugli esiti dell'elettrocardiogramma.

L'Agenzia europea per i medicinali ha esentato l'obbligo di presentare i risultati degli studi su Rupafin, soluzione orale, in tutte le sottopopolazioni pediatriche per rinite allergica e orticaria cronica (vedi sezione «Indicazioni»).

Farmacocinetica.

Popolazione pediatrica

Nei bambini di età compresa tra 2-5 e 6-11 anni, Rupafin è stato rapidamente assorbito, con un valore medio di Cmax pari a 1,9 e 2,5 ng/ml rispettivamente dopo somministrazione orale ripetuta. Per quanto riguarda l'esposizione, il valore medio dell'area sotto la curva (AUC) totale è stato di 10,4 ng·h/ml nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e di 10,7 ng·h/ml nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni. Tutti questi valori sono simili a quelli ottenuti negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni.

Il tempo medio di dimezzamento (t½) di Rupafin è stato di 15,9 ore nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni e di 12,3 ore nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni, risultando più lungo rispetto a quello osservato negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni dopo somministrazione del farmaco in forma di compresse.

Effetto dell'assunzione con il cibo

Non sono stati condotti studi sull'interazione con il cibo per la soluzione orale di Rupafin. L'effetto del cibo è stato studiato negli adulti e nei bambini di età superiore ai 12 anni con compresse da 10 mg di Rupafin. L'assunzione con il cibo ha aumentato l'esposizione sistemica (AUC) di Rupafin di circa il 23%. L'assunzione con il cibo non ha avuto alcun effetto sulla concentrazione massima nel plasma (Cmax). Queste differenze non hanno rilevanza clinica.

Metabolismo ed escrezione

Uno studio di escrezione di 7 giorni nell'uomo (40 mg di Rupafin marcato con 14C) ha mostrato che il 34,6% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 60,9% nelle feci. Rupafin subisce un ampio metabolismo presistemico dopo somministrazione orale. La sostanza attiva invariata è stata rilevata solo in quantità trascurabili nelle urine e nelle feci, indicando che Rupafin viene quasi completamente metabolizzato. Il metabolita attivo desloratadina e altri derivati idrossilati hanno contribuito rispettivamente a circa il 27% e il 48% dell'esposizione sistemica totale della sostanza attiva. Studi in vitro sul metabolismo nelle microsomi epatici umani indicano che Rupafin è metabolizzato principalmente dal citocromo P450 (CYP3A4).

Sulla base di studi in vitro, il potenziale inibitorio di Rupafin nei confronti di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 e UGT2B7 è considerato improbabile. Non si prevede che Rupafin inibisca i trasportatori in circolo sistemico OATP1B1, OATP1B3 e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno) epatici e intestinali. Inoltre, è stato osservato un moderato inibizione intestinale della P-gp (glicoproteina-P).

Sulla base di studi in vitro sull'induzione di CYP, il rischio di induzione in vivo di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4 nel fegato da parte di Rupafin è considerato improbabile. Studi in vivo hanno dimostrato che Rupafin agisce come un debole inibitore di CYP3A4.

Dati preclinici di sicurezza

I dati degli studi preclinici non indicano rischi particolari per l'organismo umano sulla base di studi standard di tossicità farmacologica a ripetuta somministrazione, genotossicità e cancerogenicità.

Dosi di Rupafin 100 volte superiori alla dose clinica raccomandata (10 mg) non hanno influenzato gli intervalli QTc e QRS né hanno causato sintomi di aritmia in diverse specie animali, come ratti, criceti e cani. Rupafin e il suo metabolita principale, la 3-idrossi-desloratadina, rilevato nell'uomo, non influenzano il potenziale d'azione del muscolo cardiaco nelle fibre di Purkinje nei cani a concentrazioni almeno 2000 volte superiori alla concentrazione massima nel plasma umano ottenuta con 10 mg di farmaco. In uno studio sull'effetto di Rupafin su un canale del potassio cardiaco clonato, il farmaco ha inibito questo canale a una concentrazione 1685 volte superiore alla concentrazione massima nel plasma ottenuta con 10 mg di farmaco. Desloratadina, il metabolita con la maggiore attività, non ha mostrato alcun effetto a concentrazioni fino a 10 µmol/l. Studi sulla distribuzione nei tessuti di ratti trattati con Rupafin marcato radioattivamente hanno mostrato che il farmaco non si accumula nei tessuti cardiaci.

È stata osservata una marcata riduzione della fertilità sia nei maschi che nelle femmine di ratti alla dose di 120 mg/kg/giorno, quando la concentrazione massima era 268 volte superiore alla Cmax nell'uomo ottenuta con la dose terapeutica (10 mg/giorno). Sono stati riportati effetti tossici sul feto (ritardo dello sviluppo, incompleta ossificazione, lievi anomalie dello sviluppo scheletrico) nei ratti alle dosi tossiche per la madre (25 e 120 mg/kg/giorno). Negli studi sui conigli, gli effetti tossici sullo sviluppo sono stati osservati alle dosi fino a 100 mg/kg. Il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL) è di 5 mg/kg/giorno nei ratti e di 100 mg/kg/giorno nei conigli, con concentrazioni massime rispettivamente 45 e 116 volte superiori a quelle ottenute con la dose terapeutica nell'uomo (10 mg/giorno).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento sintomatico:

• di rinite allergica (inclusa la rinite allergica persistente) nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»);
• di orticaria nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Studi di interazione con Rupafin, soluzione orale, non sono stati condotti nei bambini.

Studi di interazione con rupatadina in forma farmaceutica di compresse da 10 mg sono stati condotti solo su adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni.

Effetto di altri medicinali sulla rupatadina

È necessario evitare l'uso concomitante con inibitori potenti del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, claritromicina, nefazodone) e usare con cautela il trattamento concomitante con inibitori moderati del CYP3A4 (eritromicina, fluconazolo, diltiazem).

L'assunzione concomitante di rupatadina 20 mg e ketoconazolo o eritromicina aumenta l'esposizione sistemica alla rupatadina rispettivamente di 10 volte e da 2 a 3 volte. Tali variazioni non sono state associate ad effetti sull'intervallo QT né ad un aumento delle reazioni avverse rispetto a quelle osservate con l'uso singolo dei farmaci.

Interazione con il pompelmo

L'assunzione concomitante di succo di pompelmo aumenta di 3,5 volte l'esposizione sistemica alla rupatadina in forma farmaceutica di compresse da 10 mg. Questo avviene perché il pompelmo contiene una o più sostanze che inibiscono il CYP3A4 e possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali metabolizzati tramite questo enzima, come la rupatadina. Inoltre, si ritiene che il pompelmo possa influenzare i trasportatori di farmaci nel tratto gastrointestinale, in particolare la glicoproteina P. Il succo di pompelmo non deve essere assunto contemporaneamente alla rupatadina.

Effetto della rupatadina su altri medicinali

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante della rupatadina con altri farmaci con un indice terapeutico stretto, poiché i dati sull'effetto della rupatadina su altri medicinali sono limitati.

Interazione con l'alcol

La rupatadina alla dose di 10 mg, assunta dopo l'assunzione di alcol, ha avuto un effetto lieve sui risultati di alcuni test psicomotori – risultati che non differivano significativamente da quelli ottenuti dopo l'assunzione di solo alcol. La dose di 20 mg ha potenziato i disturbi causati dall'alcol.

Interazione con i depressori del SNC

Come per altri antistaminici, non si può escludere un'interazione con i depressori del sistema nervoso centrale (SNC).

Interazione con le statine

Negli studi clinici sulla rupatadina sono stati raramente riportati aumenti asintomatici della creatinfosfocinasi. Il rischio di interazione con le statine, alcune delle quali sono anch'esse metabolizzate dall'isoenzima del citocromo P450 CYP3A4, è sconosciuto. Per tali motivi, la rupatadina deve essere usata con cautela in caso di trattamento concomitante con statine.

Interazione con il midazolam

Dopo l'assunzione di 10 mg di rupatadina in combinazione con 7,5 mg di midazolam, è stata osservata una lieve aumentata dell'esposizione (Cmax e AUC) al midazolam. Pertanto, la rupatadina agisce come inibitore debole del CYP3A4.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso di Rupafin soluzione orale in bambini di età inferiore a 2 anni non è stato stabilito.

Si deve evitare la combinazione di rupatadina con inibitori potenti del CYP3A4, mentre con inibitori moderati del CYP3A4 si deve procedere con cautela (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose di substrati sensibili del CYP3A4 (ad esempio simvastatina, lovastatina) e di substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisapride), poiché la rupatadina può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non si raccomanda l'assunzione di rupatadina con succo di pompelmo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La sicurezza cardiaca dell'uso di rupatadina in forma farmaceutica di compresse da 10 mg è stata valutata in uno studio attento sul QT/QTc negli adulti. La rupatadina, a dosi 10 volte superiori a quelle terapeutiche, non influenza l'ECG e quindi non dimostra effetti negativi sul cuore.

Tuttavia, la rupatadina deve essere usata con cautela in pazienti con noto allungamento dell'intervallo QT, in pazienti con ipokaliemia non corretta e in pazienti con attuali condizioni proaritmiche, come bradicardia clinicamente significativa, ischemia miocardica acuta.

L'aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi nel sangue, nonché alterazioni dei parametri di funzionalità epatica, sono reazioni avverse rare riportate con l'uso di rupatadina in forma farmaceutica di compresse da 10 mg negli adulti.

Questo medicinale contiene saccarosio e pertanto può essere dannoso per i denti. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio/galattosio o carenza di saccharasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene metilparaidrossibenzoato che può causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Questo medicinale contiene 200 mg di propilenglicole per 1 ml. Può causare sintomi simili a quelli derivanti dall'assunzione di alcol.

L'uso concomitante con qualsiasi substrato dell'alcol deidrogenasi, come etanolo, può causare effetti indesiderati in bambini di età inferiore a 5 anni.

Anche se non è stato dimostrato che il propilenglicole causi tossicità riproduttiva o effetti nocivi sullo sviluppo negli animali o negli esseri umani, esso può attraversare la barriera placentare ed è stato riscontrato nel latte materno. Di conseguenza, l'uso di propilenglicole durante la gravidanza o l'allattamento al seno deve essere attentamente valutato caso per caso.

I pazienti con alterazioni della funzionalità renale o epatica richiedono un monitoraggio medico, poiché sono stati riportati diversi effetti indesiderati correlati al propilenglicole, come alterazione della funzionalità renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta e alterazioni della funzionalità epatica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Gravidanza

I dati disponibili sull'uso di rupatadina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/il feto, né sullo sviluppo peri- e postnatale (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Come misura precauzionale, si deve evitare l'assunzione di rupatadina durante la gravidanza.

Allattamento al seno

La rupatadina viene escreta nel latte degli animali. Non è noto se la rupatadina passi nel latte materno. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/sospendere l’uso di rupatadina, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il neonato e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto sulla fertilità. Gli studi sugli animali indicano una riduzione significativa della fertilità a concentrazioni superiori alle concentrazioni terapeutiche massime nell'uomo (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto della rupatadina alla dose di 10 mg sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è trascurabile. Tuttavia, si deve prestare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari finché non si conosce la risposta individuale al farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Bambini da 2 a 11 anni

Dosaggio per bambini con peso corporeo da 25 kg: 5 ml (5 mg di rupatadina) di soluzione orale, una volta al giorno, con o senza cibo.

Dosaggio per bambini con peso corporeo da 10 a 25 kg: 2,5 ml (2,5 mg di rupatadina) di soluzione orale, una volta al giorno, con o senza cibo.

Bambini sotto i 2 anni

L'uso del medicinale nei bambini sotto i 2 anni non è raccomandato a causa della mancanza di dati sull'uso in questa popolazione (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Adulti e bambini da 12 anni in su

Negli adulti e nei bambini da 12 anni in su è preferibile utilizzare la rupatadina in forma di compresse da 10 mg.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Poiché non esiste esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, attualmente non è raccomandato l'uso di rupatadina in questi pazienti.

La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Istruzioni per l'uso:

• Per aprire il flacone, premere sul tappo e ruotarlo in senso antiorario.
• Prendere la siringa, inserirla nel tappo perforato e capovolgere il flacone.
• Aspirare la dose prescritta nella siringa.
• Somministrare il medicinale direttamente in bocca dalla siringa dosatrice.
• Lavare la siringa dopo l'uso.

Bambini.

Questo medicinale non è raccomandato per bambini sotto i 2 anni a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Nello studio sulla sicurezza clinica, la rupatadina è stata ben tollerata alla dose giornaliera di 100 mg per 6 giorni. La reazione avversa più comune è sonnolenza. In caso di ingestione accidentale di dosi molto elevate, si raccomanda una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Negli studi clinici, 626 bambini di età compresa tra 2 e 11 anni hanno partecipato allo studio della soluzione orale di rupafin. Di questi, 147 pazienti hanno ricevuto rupafin alla dose di 2,5 mg, 159 pazienti alla dose di 5 mg, 249 pazienti hanno ricevuto placebo e 71 pazienti hanno ricevuto desloratadina.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

• comune (da ≥ 1/100 a < 1/10)
• non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100)

Effetti indesiderati riportati nei pazienti che hanno ricevuto la soluzione orale di rupafin durante gli studi clinici

Signalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 30 mesi.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

120 ml in flacone.

1 flacone da 125 ml con tappo perforato e capsula di sicurezza, insieme a una siringa da 5 ml, in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Italfarmaco, S.A.

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Calle de San Rafael, 3, Zona Industriale Alcobendas, Alcobendas, 28108, Spagna.