Rupafin

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO RUPAFIN (RUPAFIN)

Composición:

Principio activo: fumarato de rupatadina;

1 ml de solución contiene 1,28 mg de fumarato de rupatadina, equivalente a 1 mg de rupatadina;

Excipientes: propilenglicol, ácido cítrico anhidro, fosfato disódico anhidro, sacarina sódica, sacarosa, metilparahidroxibenzoato (E 218), amarillo de quinoleína (E 104), aroma de banana, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillo, con olor y sabor a banana.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos que actúan sobre el sistema respiratorio. Otros antihistamínicos para uso sistémico. Rupatadina. Código ATC R06AX28.

Propiedades farmacodinámicas

Farmacodinámica

La rupatadina pertenece a los antihistamínicos de segunda generación y es un antagonista de larga duración del histamina con actividad antagonista periférica selectiva sobre los receptores H1. Algunos de sus metabolitos (desloratadina y sus metabolitos hidroxilados) conservan actividad antihistamínica y podrían contribuir parcialmente a la eficacia general del medicamento.

Estudios in vitro con rupatadina en altas concentraciones han demostrado la inhibición de la degranulación de los mastocitos inducida por estímulos inmunológicos y no inmunológicos, así como la liberación de citoquinas, particularmente TNFα, desde mastocitos y monocitos humanos. El significado clínico de estos datos experimentales observados aún debe confirmarse.

La rupatadina en solución oral mostró un perfil farmacocinético similar en niños de 6 a 11 años y en pacientes mayores (> 12 años): se observó un efecto farmacodinámico (inhibición del edema, efecto antihistamínico) tras 4 semanas de tratamiento. Un estudio confirmatorio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en niños de 6 a 11 años con rinitis alérgica persistente, mostró que la rupatadina en forma de solución oral tuvo un mejor perfil en la reducción de los síntomas nasales (rinorrea y picor en nariz, garganta y/o oídos) que el placebo, tanto a las 4 como a las 6 semanas de tratamiento. Además, durante todo el estudio se observó una mejora significativa en la calidad de vida en comparación con el placebo.

La urticaria crónica espontánea se ha estudiado como modelo clínico para evaluar la eficacia de los compuestos anti-H1 en todos los tipos de urticaria, ya que la fisiopatología subyacente es similar independientemente de la etiología, y generalmente es más fácil reclutar pacientes con enfermedades crónicas para estudios clínicos. La urticaria es una enfermedad mediada por mastocitos, y la histamina y otras sustancias (TNF y citoquinas) son los principales mediadores en el desarrollo de todas las lesiones urticariales. Dado que la rupatadina es capaz de bloquear la liberación de histamina y otros mediadores inflamatorios, se espera que sea un agente eficaz para aliviar los síntomas de otros tipos de urticaria, además de la urticaria crónica espontánea, tal como se recomienda en las guías clínicas.

La eficacia de la solución oral de rupatadina en la urticaria crónica espontánea en niños de 2 a 11 años se demostró en un estudio multicéntrico aleatorizado con control activo y control con placebo. En total, se incluyeron 206 niños: 113 de 2 a 5 años y 93 de 6 a 11 años. Los niños recibieron rupatadina (n = 66), placebo (n = 69) o desloratadina (n = 71). La dosis de rupatadina fue de 2,5 mg para niños con peso corporal ≤ 25 kg y de 5 mg para niños con peso corporal > 25 kg. La dosis de desloratadina fue de 1,25 mg para niños con peso ≤ 25 kg y de 2,5 mg para niños con peso > 25 kg. Se demostró una mejora estadísticamente significativa en comparación con placebo en el cambio medio del índice semanal de actividad de la urticaria (UAS7; incluye urticaria y picor), que fue el criterio principal evaluado a las 6 semanas de tratamiento (rupatadina -11,77 frente a placebo -5,55; p < 0,001). El porcentaje medio de reducción de los episodios semanales de urticaria al final del estudio respecto al valor basal fue del 56,7 % con rupatadina, del 49,4 % con desloratadina y del 22,7 % con placebo. El porcentaje medio de reducción de los episodios de picor al final del estudio respecto al valor basal fue del 56,8 % con rupatadina, del 46,7 % con desloratadina y del 33,4 % con placebo. Con ambos fármacos activos (rupatadina y desloratadina) se lograron mejoras estadísticamente significativas mayores que con placebo en la reducción de episodios de urticaria y picor, aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los fármacos activos respecto a estos resultados. La proporción de pacientes que respondieron en más del 50 % en la escala semanal de actividad de la urticaria (escala UAS7; urticaria y picor) fue del 61 % en el grupo de rupatadina frente al 36 % en el grupo placebo y al 54 % en el grupo de desloratadina.

Durante estudios clínicos con rupatadina en dosis de 2 mg a 100 mg en voluntarios (n = 393) y pacientes (n = 2650) con rinitis alérgica y urticaria crónica idiopática, no se detectó un efecto significativo del fármaco sobre los resultados del electrocardiograma.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido la obligación de presentar los resultados de los estudios del medicamento Rupafin, solución oral, en todos los subgrupos de la población pediátrica en rinitis alérgica y urticaria crónica (véase la sección «Indicaciones»).

Farmacocinética

Población pediátrica

En niños de 2-5 y 6-11 años, la rupatadina se absorbió rápidamente, y el valor medio de Cmax fue de 1,9 y 2,5 ng/ml, respectivamente, tras la administración oral repetida. En cuanto a la exposición, el valor medio del área total bajo la curva (AUC) fue de 10,4 ng·h/ml en niños de 2-5 años y de 10,7 ng·h/ml en niños de 6-11 años. Todos estos valores son similares a los obtenidos en adultos y niños mayores de 12 años.

El periodo medio de semivida de eliminación de la rupatadina fue de 15,9 horas en niños de 2-5 años y de 12,3 horas en niños de 6-11 años, lo que es más prolongado que en adultos y niños mayores de 12 años cuando se administra rupatadina en forma de comprimidos.

Efecto de la ingesta de alimentos

No se han realizado estudios de interacción con alimentos con la solución oral de rupatadina. El efecto de los alimentos se estudió en adultos y niños mayores de 12 años con comprimidos de rupatadina de 10 mg. La ingesta de alimentos aumentó la exposición sistémica (AUC) de rupatadina aproximadamente un 23 %. La ingesta de alimentos no tuvo efecto sobre la concentración máxima en plasma (Cmax). Estas diferencias no tienen relevancia clínica.

Metabolismo y eliminación

En un estudio de excreción de 7 días en humanos (40 mg de rupatadina marcada con 14C), se encontró que el 34,6 % de la radiactividad administrada se excretó por orina y el 60,9 % por heces. La rupatadina sufre un metabolismo presistémico significativo tras la administración oral. La sustancia activa inalterada se detectó en orina y heces solo en cantidades mínimas. Esto indica que la rupatadina se metaboliza casi completamente. El metabolito activo desloratadina y otros derivados hidroxilados alcanzaron aproximadamente el 27 % y el 48 %, respectivamente, de la exposición sistémica total del principio activo. Los estudios de metabolismo in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que la rupatadina se metaboliza principalmente por el citocromo P450 (CYP3A4).

Basándose en estudios in vitro, es poco probable que la rupatadina tenga potencial inhibitorio sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 y UGT2B7. No se espera que la rupatadina inhiba los transportadores en la circulación sistémica: OATP1B1, OATP1B3 y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama) en hígado e intestino. Además, se ha observado una inhibición moderada del P-gp (glicoproteína P) intestinal.

Según estudios in vitro de inducción de CYP, el riesgo de inducción in vivo de CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4 en hígado por la rupatadina se considera poco probable. Según estudios in vivo, la rupatadina actúa como un inhibidor débil de CYP3A4.

Datos preclínicos de seguridad

Los datos de estudios preclínicos no indican riesgos especiales para el organismo humano basados en estudios estándar de toxicidad farmacológica con administración repetida, genotoxicidad y carcinogenicidad.

Dosis de rupatadina 100 veces superiores a la dosis clínica recomendada (10 mg) no afectaron los intervalos QTc y QRS ni causaron síntomas de arritmia en diversas especies animales, como ratas, cobayas y perros. La rupatadina y su metabolito principal, la 3-hidroxi-desloratadina, detectado en humanos, no afectaron el potencial de acción del músculo cardíaco en fibras de Purkinje de perros a concentraciones al menos 2000 veces superiores a la concentración máxima en plasma humano tras la administración de 10 mg del fármaco. En un estudio sobre el efecto de la rupatadina sobre un canal de potasio cardíaco clonado, se observó inhibición de este canal a una concentración 1685 veces superior a la concentración máxima en plasma alcanzada tras la administración de 10 mg del fármaco. La desloratadina, el metabolito con mayor actividad, no tuvo ningún efecto a una concentración de 10 µmol/l. Los estudios de distribución en tejidos con rupatadina marcada radiactivamente en ratas mostraron que no se acumula en tejido cardíaco.

Se observó una reducción significativa de la fertilidad tanto en machos como en hembras de ratas tras la administración de una dosis de 120 mg/kg/día, cuando la concentración máxima fue 268 veces superior a la Cmax en humanos alcanzada tras la dosis terapéutica (10 mg/día). Se ha informado de efectos tóxicos sobre el feto (retraso en el desarrollo, formación incompleta de tejido óseo, alteraciones leves en el desarrollo esquelético) en ratas con dosis tóxicas para las hembras (25 y 120 mg/kg/día). En estudios con conejos, se observó toxicidad en el desarrollo con dosis hasta de 100 mg/kg. El nivel sin efecto adverso observable (NOAEL) fue de 5 mg/kg/día en ratas y de 100 mg/kg/día en conejos, con concentraciones máximas (Cmax) 45 y 116 veces superiores, respectivamente, a la alcanzada tras la dosis terapéutica en humanos (10 mg/día).

Características clínicas.

Indicaciones.

Para el tratamiento sintomático:

• de la rinitis alérgica (incluyendo la rinitis alérgica persistente) en niños de 2 a 11 años de edad (ver sección «Propiedades farmacológicas»);
• de la urticaria en niños de 2 a 11 años de edad (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios de interacción con Rupafin, solución oral, en niños.

Los estudios de interacción de rupatadina en forma farmacéutica de comprimidos de 10 mg se han realizado únicamente en adultos y niños a partir de 12 años de edad.

Efecto de otros medicamentos sobre la rupatadina

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4 (como itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, claritromicina, nefazodona) y debe usarse con precaución en combinación con inhibidores moderados del CYP3A4 (eritromicina, fluconazol, diltiazem).

La administración concomitante de rupatadina 20 mg y ketoconazol o eritromicina aumenta la exposición sistémica a rupatadina aproximadamente 10 veces y 2–3 veces, respectivamente. Estos cambios no se asociaron con efectos sobre el intervalo QT ni con un aumento de reacciones adversas en comparación con el uso individual de los fármacos.

Interacción con la toronja (pomelo)

La ingesta concomitante de zumo de toronja aumentó 3,5 veces la exposición sistémica a rupatadina en la forma farmacéutica de comprimidos de 10 mg. Esto se debe a que la toronja contiene una o varias sustancias que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por esta enzima, como la rupatadina. Además, se cree que la toronja puede afectar a los transportadores de fármacos en el tracto gastrointestinal, en particular a la glucoproteína P. No debe consumirse zumo de toronja simultáneamente con rupatadina.

Efecto de la rupatadina sobre otros medicamentos

Debe tenerse precaución al administrar rupatadina concomitantemente con otros medicamentos con un índice terapéutico estrecho, ya que los datos sobre el efecto de la rupatadina sobre otros fármacos son limitados.

Interacción con el alcohol

La rupatadina en una dosis de 10 mg administrada tras el consumo de alcohol tuvo un efecto leve en algunos test psicomotores; los resultados no difirieron significativamente de los obtenidos tras la ingesta de alcohol solo. La dosis de 20 mg potenció los trastornos provocados por el alcohol.

Interacción con depresores del SNC

Como ocurre con otros antihistamínicos, no puede descartarse la posibilidad de interacciones con depresores del sistema nervioso central (SNC).

Interacción con las estatinas

En estudios clínicos con rupatadina se han notificado raramente aumentos asintomáticos de la creatinfosfocinasa. El riesgo de interacción con las estatinas, algunas de las cuales también se metabolizan mediante la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450, es desconocido. Por estas razones, debe tenerse precaución al administrar rupatadina concomitantemente con estatinas.

Interacción con el midazolam

Tras la administración de 10 mg de rupatadina en combinación con 7,5 mg de midazolam, se observó un ligero aumento en la exposición (Cmax y AUC) al midazolam. Por tanto, la rupatadina actúa como un inhibidor débil del CYP3A4.

Características de uso.

No se ha establecido la seguridad del uso de Rupafin solución oral en niños menores de 2 años.

Debe evitarse la combinación de rupatadina con inhibidores potentes del CYP3A4, y con inhibidores moderados del CYP3A4 debe administrarse con precaución (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de los sustratos sensibles del CYP3A4 (por ejemplo, simvastatina, lovastatina) y de los sustratos del CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, cisaprida), ya que la rupatadina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

No se recomienda tomar rupatadina con zumo de pomelo (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

La seguridad cardíaca del uso de rupatadina en la forma farmacéutica de comprimidos de 10 mg fue evaluada en un estudio exhaustivo sobre QT/QTc en adultos. La rupatadina, en dosis 10 veces superiores a la dosis terapéutica, no afecta al ECG y, por lo tanto, no muestra efectos negativos sobre el corazón.

Sin embargo, debe administrarse rupatadina con precaución en pacientes con alargamiento conocido del intervalo QT, en pacientes con hipokalemia no corregida y en pacientes con estados proarrítmicos actuales, tales como bradicardia clínicamente significativa o isquemia miocárdica aguda.

El aumento de los niveles de creatinfosfocinasa, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa en sangre, así como alteraciones de los parámetros de función hepática, son reacciones adversas raras que se han notificado con el uso de rupatadina en la forma farmacéutica de comprimidos de 10 mg en adultos.

Este medicamento contiene sacarosa, por lo que puede ser perjudicial para los dientes. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa/galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene metilparahidroxibenzoato, que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Este medicamento contiene 200 mg de propilenglicol por 1 ml. Puede causar síntomas similares a los provocados por el consumo de alcohol.

La administración concomitante con cualquier sustrato de la alcohol deshidrogenasa, como el etanol, puede provocar efectos indeseables en niños menores de 5 años.

Aunque no se ha demostrado que el propilenglicol cause toxicidad reproductiva o efectos adversos sobre el desarrollo en animales o humanos, puede atravesar la placenta y se ha detectado en la leche materna. Por consiguiente, el uso de propilenglicol durante el embarazo o en mujeres que amamantan debe evaluarse caso por caso.

Los pacientes con alteraciones de la función renal o hepática requieren vigilancia médica, ya que se han notificado diversos efectos adversos relacionados con el propilenglicol, tales como alteración de la función renal (necrosis tubular aguda), insuficiencia renal aguda y alteración de la función hepática.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de rupatadina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre el embrión/feto ni sobre el desarrollo peri y posnatal (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Como medida de precaución, debe evitarse la administración de rupatadina durante el embarazo.

Lactancia

La rupatadina se excreta en la leche de los animales. No se sabe si la rupatadina pasa del organismo de la mujer que amamanta a la leche. Debe tomarse una decisión sobre si suspender la lactancia o interrumpir o abandonar el tratamiento con rupatadina, teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto sobre la fertilidad. Los estudios en animales indican una reducción significativa de la fertilidad a concentraciones superiores a las máximas concentraciones terapéuticas en humanos (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de la rupatadina en dosis de 10 mg sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria es insignificante. No obstante, debe tenerse precaución al conducir vehículos o al manejar maquinaria hasta que se determine la respuesta individual al fármaco.

Vía de administración y dosis.

Niños de 2 a 11 años de edad

Dosis para niños con un peso corporal de 25 kg o más: 5 ml (5 mg de rupatadina) de solución oral, una vez al día, con o sin alimentos.

Dosis para niños con un peso corporal entre 10 kg y 25 kg: 2,5 ml (2,5 mg de rupatadina) de solución oral, una vez al día, con o sin alimentos.

Niños menores de 2 años de edad

No se recomienda administrar este medicamento a niños menores de 2 años debido a la falta de datos sobre su uso en esta población de pacientes (ver sección «Instrucciones de uso especiales»).

Adultos y niños a partir de 12 años de edad

Para adultos y niños a partir de 12 años, es preferible utilizar rupatadina en forma farmacéutica de comprimidos de 10 mg.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

Dado que no existen datos clínicos sobre el uso del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, actualmente no se recomienda el uso de rupatadina en estos pacientes.

La duración del tratamiento la determinará el médico.

Vía de administración

Para uso oral.

Instrucciones de uso:

• Para abrir el frasco, presione el tapón y gírelo en sentido contrario a las agujas del reloj.
• Tome la jeringa, insértela en el tapón perforado y dé la vuelta al frasco con la boca hacia abajo.
• Aspire la dosis prescrita en la jeringa.
• Administre el medicamento directamente en la cavidad oral desde la jeringa dosificadora.
• Lave la jeringa después de su uso.

Niños.

Este medicamento no se recomienda para niños menores de 2 años debido a la insuficiencia de datos sobre su seguridad y eficacia.

Sobredosis.

No se han notificado casos de sobredosis. En estudios clínicos sobre la seguridad, la rupatadina fue bien tolerada a una dosis diaria de 100 mg durante 6 días. La reacción adversa más frecuente fue somnolencia. En caso de ingestión accidental de dosis muy elevadas, se recomienda tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

En estudios clínicos participaron 626 niños de 2 a 11 años de edad con solución oral de rupatadina. De ellos, 147 pacientes recibieron rupatadina en dosis de 2,5 mg, 159 pacientes en dosis de 5 mg, 249 pacientes recibieron placebo y 71 pacientes desloratadina.

La frecuencia de reacciones adversas se distribuye de la siguiente manera:

• frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10)
• poco frecuentes (de ≥ 1/1 000 a < 1/100)

Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron solución oral de rupatadina durante estudios clínicos

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 30 meses.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Mantener en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

120 ml en frasco.

1 frasco de 125 ml con tapón perforado y precinto de seguridad, junto con una jeringa de 5 ml, en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Italfarmaco, S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Calle de San Rafael, 3, Polígono Industrial Alcobendas, Alcobendas, 28108, España.