RopilonG

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ROPILONG (ROPILONG)

Composizione:

Principio attivo: ropivacaina;

1 ml di soluzione contiene cloridrato monoidrato di ropivacaina 10,58 mg, equivalente a 10 mg di cloridrato di ropivacaina;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico concentrato, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per anestesia locale. Ammidi.

Codice ATC N01B B09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Ropivacaina è un enantiomero puro, appartenente ai locali anestetici di tipo amidico, dotato sia di effetto anestetico che analgesico. L'uso di dosi elevate determina un'anestesia chirurgica, mentre dosi più basse provocano un blocco sensoriale (analgesia) con un limitato e non progressivo blocco motorio.

Il meccanismo d'azione consiste nell'inibizione reversibile della permeabilità della membrana delle fibre nervose agli ioni sodio. Di conseguenza, la velocità di depolarizzazione si riduce e la soglia di eccitabilità aumenta. Ciò porta infine al blocco locale degli impulsi nervosi.

Il tempo di insorgenza e la durata dell'anestesia locale dipendono dal sito di somministrazione. La durata dell'effetto non può essere prolungata aggiungendo agenti vasocostrittori (ad esempio adrenalina [epinefrina]). Per informazioni dettagliate, vedere la tabella 1 nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Effetti farmacodinamici. In condizioni in vitro, la ropivacaina ha mostrato un effetto inotropo negativo inferiore rispetto alla levobupivacaina e alla bupivacaina.

Valutazioni dell'effetto cardiaco effettuate in vivo in diversi studi sugli animali hanno dimostrato che la ropivacaina ha una tossicità cardiaca inferiore rispetto alla bupivacaina. Tale differenza è stata sia qualitativa che quantitativa.

La ropivacaina determina un allargamento minore del complesso QRS rispetto alla bupivacaina, e le alterazioni si verificano a dosi maggiori di ropivacaina e levobupivacaina rispetto alla bupivacaina.

Gli effetti diretti cardiovascolari dei locali anestetici comprendono rallentamento della conduzione, inotropismo negativo e, infine, aritmia e arresto cardiaco.

In uno studio condotto su cani, in cui i farmaci sono stati somministrati per via endovenosa fino al collasso cardiovascolare, la rivascolarizzazione è risultata più facile e più efficace dopo somministrazione di ropivacaina rispetto a levobupivacaina e bupivacaina, nonostante concentrazioni plasmatiche libere di ropivacaina più elevate. Ciò indica un margine di sicurezza maggiore per la ropivacaina in caso di iniezione accidentale intravasale o sovradosaggio.

La sensibilità agli effetti tossici sistemici della ropivacaina in pecore gravide non è risultata superiore a quella in pecore non gravide.

Soggetti sani hanno tollerato molto bene la somministrazione endovenosa di ropivacaina alle dosi massime tollerate, manifestando sintomi attesi a carico del sistema nervoso centrale (SNC), nonché un potenziale di tossicità significativamente inferiore a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare rispetto alla bupivacaina. I sintomi a carico del SNC sono simili con l'uso di questi farmaci, ma con la bupivacaina insorgono a dosi e concentrazioni plasmatiche più basse e hanno una durata maggiore.

Effetti cardiovascolari indiretti (ipotensione arteriosa, bradicardia) possono svilupparsi dopo un blocco epidurale, in relazione al grado di blocco simpatico associato, che tuttavia è meno pronunciato nei bambini.

In caso di ingresso in circolo di una grande quantità di farmaco, si sviluppano rapidamente sintomi a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare (vedere sezione «Sovradosaggio»).

L'esperienza clinica con questo medicinale indica un ampio spettro terapeutico quando somministrato alle dosi raccomandate.

Farmacocinetica.

La ropivacaina possiede un centro chirale ed è disponibile come enantiomero puro S-(–). È una sostanza altamente liposolubile. Il valore di pKa della ropivacaina è 8,1 e il coefficiente di ripartizione è 141 (25 °C n-ottanolo/tampone fosfato a pH 7,4). Tutti i metaboliti hanno attività anestetica locale, ma mostrano un'efficacia notevolmente inferiore e una durata d'azione più breve rispetto alla ropivacaina.

Assorbimento

La ropivacaina mostra un assorbimento completo e bifasico dallo spazio epidurale; le emivite delle due fasi sono di circa 14 minuti e 4 ore rispettivamente. L'assorbimento lento è un fattore limitante per l'eliminazione della ropivacaina e spiega perché l'emivita terminale dopo somministrazione epidurale è maggiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione

Il valore medio del clearance plasmatico totale della ropivacaina è di circa 440 ml/min, il clearance renale è di 1 ml/min, il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 47 litri, l'emivita terminale è di 1,8 ore dopo somministrazione endovenosa. Il coefficiente di estrazione epatica intermedio è di circa 0,4.

La ropivacaina si lega al plasma principalmente all'α1-glicoproteina acida; la frazione non legata è di circa il 6%.

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario della ropivacaina è di 47 litri. Dopo infusione epidurale prolungata, si è osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale di ropivacaina e del suo metabolita PPX (pipecoloxilidide), correlato all'aumento postoperatorio dei livelli di α1-glicoproteina acida. L'aumento della concentrazione plasmatica libera, farmacologicamente attiva, di ropivacaina è stato significativamente inferiore all'aumento della concentrazione totale plasmatica di ropivacaina. La concentrazione media libera di PPX è risultata circa 7−9 volte superiore alla concentrazione media libera di ropivacaina dopo infusione epidurale prolungata fino a 72 ore.

La ropivacaina attraversa la placenta e si raggiunge uno stato di equilibrio tra la madre gravida e il feto per la frazione libera di ropivacaina. Il grado di legame proteico nel feto è inferiore rispetto alla madre, il che determina una riduzione della concentrazione totale del farmaco nel plasma fetale.

Metabolismo

La ropivacaina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso idrossilazione aromatica a 3-idrossi-ropivacaina (catalizzata dal citocromo CYP1A2) e attraverso N-dealchilazione a PPX (catalizzata dal citocromo CYP3A4). PPX è un metabolita attivo. La soglia di concentrazione plasmatica libera tossica per il SNC nei ratti è circa 12 volte superiore per PPX rispetto alla ropivacaina libera. PPX è un metabolita di scarsa rilevanza dopo somministrazione di dosi singole, ma diventa il metabolita principale dopo infusione epidurale prolungata.

Eliminazione

La ropivacaina ha una clearance epatica media e bassa. Pertanto, la sua eliminazione dovrebbe dipendere dalla concentrazione plasmatica delle frazioni libere. L'aumento postoperatorio dell'α1-glicoproteina acida determina una riduzione della frazione libera grazie all'aumento del legame proteico. Come dimostrato negli studi su bambini e adulti, ciò porta a una riduzione del clearance totale, causando un aumento della concentrazione totale plasmatica. Il clearance della ropivacaina libera rimane invariato, come dimostrato dalle concentrazioni stabili della frazione libera durante le infusioni postoperatorie. Pertanto, gli effetti farmacodinamici e la tossicità sono correlati alla frazione libera nel plasma.

Dopo somministrazione endovenosa, l'86% della dose viene escreto nelle urine, di cui solo circa l'1% in forma inalterata. Il metabolita principale è la 3-idrossi-ropivacaina (circa il 37%), escreta principalmente nelle urine sotto forma di coniugato. L'escrezione di 4-idrossi-ropivacaina, del metabolita N-dealchilato (PPX) e del metabolita 4-idrossi-dealchilato è di circa l'1–3% della dose. La 3-idrossi-ropivacaina coniugata e non coniugata è presente nel plasma a concentrazioni facilmente rilevabili.

Un profilo metabolico simile è stato osservato nei bambini di età superiore a 1 anno.

La compromissione della funzionalità renale ha un effetto trascurabile o nullo sulla farmacocinetica della ropivacaina. Il clearance renale di PPX è fortemente correlato al clearance della creatinina. L'assenza di correlazione tra l'esposizione totale, espressa come AUC, e il clearance della creatinina indica che, oltre all'escrezione renale, il clearance totale di PPX include un'eliminazione non renale. Alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa possono avere un'esposizione aumentata a PPX a causa della riduzione dell'eliminazione non renale. Poiché l'effetto tossico di PPX sul sistema nervoso centrale (SNC) è inferiore rispetto alla ropivacaina, le conseguenze cliniche di tale effetto durante trattamenti a breve termine sono considerate trascurabili. Non sono stati condotti studi su pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti regolarmente a dialisi.

Uso in pediatria

La farmacocinetica della ropivacaina si basa sull'analisi dei dati di una popolazione combinata di pazienti ottenuti da sei studi che hanno coinvolto 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni.

Nei primi anni di vita, il clearance della ropivacaina libera e di PPX dipende dal peso corporeo e dall'età del bambino. L'effetto dell'età è interpretato considerando la maturazione della funzione epatica; il clearance normalizzato per peso corporeo raggiunge un massimo tra 1 e 3 anni. Il clearance della ropivacaina libera aumenta da 2,4 l/ora/kg nei neonati e 3,6 l/ora/kg nei lattanti di 1 mese a circa 8−16 l/ora/kg nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni.

Inoltre, il volume di distribuzione della ropivacaina libera, normalizzato per peso corporeo, aumenta con l'età e raggiunge un massimo a 2 anni. Il volume di distribuzione della ropivacaina libera aumenta da 22 l/kg nei neonati e 26 l/kg nei lattanti di 1 mese a 42−66 l/kg nei lattanti di 6 mesi.

L'emivita della ropivacaina è più lunga: 5−6 ore nei neonati e nei lattanti di 1 mese, rispetto a 3 ore nei bambini di età superiore.

L'emivita di PPX è ancora maggiore: circa 43 ore nei neonati e 26 ore nei lattanti di 1 mese, rispetto a 15 ore nei bambini di età superiore.

A causa dell'immaturità della funzione epatica, l'esposizione sistemica è maggiore nei neonati e leggermente maggiore nei lattanti di età compresa tra 1 e 6 mesi rispetto ai bambini più grandi. Le raccomandazioni posologiche per l'infusione epidurale prolungata compensano parzialmente questa differenza.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

RopilonG 7,5 mg/ml e 10 mg/ml è indicato negli adulti e nei bambini a partire dai 12 anni per l'anestesia in interventi chirurgici:

• anestesia epidurale in interventi chirurgici, compresa la sezione cesarea;
• blocco di nervi periferici maggiori;
• blocco di nervi periferici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ropivacaina o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• ipersensibilità ad altri anestetici locali di tipo amidico;
• controindicazioni generali relative all'anestesia epidurale o regionale, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato;
• non utilizzare per anestesia regionale intravenosa;
• non utilizzare per anestesia paracervicale in ostetricia;
• non utilizzare per anestesia epidurale in pazienti con ipovolemia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

RopilonG deve essere utilizzato con cautela in associazione con farmaci strutturalmente simili agli anestetici locali, cioè antiaritmici di classe IB, come lidocaina e mexiletina, poiché i loro effetti tossici sono additivi. L'uso contemporaneo di RopilonG con anestetici generali o oppioidi può potenziare gli effetti indesiderati di entrambi i farmaci.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra ropivacaina e antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone), tuttavia si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il citocromo P450 (CYP) 1A2 è coinvolto nella formazione del 3-idrossi-ropivacaina, il metabolita principale. In condizioni in vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina è diminuita fino al 77% quando somministrata contemporaneamente a fluvoxamina, un inibitore selettivo e potente del CYP1A2. Pertanto, l'uso concomitante di inibitori forti del CYP1A2, come fluvoxamina ed enoxacina, con ropivacaina può determinare un'interazione metabolica che porta a un aumento della sua concentrazione plasmatica. Di conseguenza, si deve evitare l'uso prolungato di ropivacaina in pazienti trattati contemporaneamente con inibitori forti del CYP1A2 (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

In condizioni in vivo, la clearance plasmatica della ropivacaina è diminuita del 15% quando somministrata contemporaneamente a ketoconazolo, un inibitore selettivo e potente del CYP3A4. Tuttavia, l'inibizione di questo isoenzima probabilmente non ha rilevanza clinica.

In vitro, la ropivacaina è un inibitore competitivo del CYP2D6, ma è improbabile che inibisca questo isoenzima alle concentrazioni plasmatiche clinicamente raggiungibili.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'anestesia regionale deve essere sempre praticata da personale esperto in un ambiente adeguatamente attrezzato. Devono essere immediatamente disponibili apparecchiature e farmaci necessari per il monitoraggio e per le misure di rianimazione d'emergenza.

I pazienti sottoposti a blocchi del plesso brachiale devono trovarsi in condizioni ottimali; prima di eseguire il blocco, al paziente deve essere inserito un catetere endovenoso. Il medico responsabile deve adottare le opportune precauzioni per evitare l'iniezione intravascolare del farmaco (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), deve avere un'adeguata preparazione ed essere informato sulla diagnosi e sul trattamento degli effetti indesiderati/sopradosaggio, della tossicità sistemica e di altre complicanze (vedere sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Una di queste complicanze è l'iniezione accidentale del farmaco nello spazio subaracnoideo, che può causare un blocco spinale elevato con apnea e ipotensione arteriosa. L'insorgenza di convulsioni si verifica più frequentemente dopo blocchi del plesso brachiale ed epidurali, che può essere conseguenza di un'iniezione accidentale intravascolare del farmaco o di un rapido assorbimento del farmaco dal sito di iniezione.

L'applicazione di una dose eccessiva del farmaco iniettata nello spazio subaracnoideo può causare un blocco spinale totale (vedere sezione «Sovradosaggio»).

È necessaria cautela per evitare iniezioni del farmaco in aree infiammate.

Quando si somministra il medicinale RopilonG mediante iniezione intra-articolare, si raccomanda di prestare particolare attenzione in caso di sospetta recente trauma intra-articolare esteso o in presenza di ampie superfici esposte all'interno dell'articolazione, formatesi durante procedure chirurgiche, poiché ciò potrebbe accelerare l'assorbimento e portare a un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco.

Effetti sul sistema cardiovascolare

L'anestesia epidurale può causare ipotensione arteriosa e bradicardia. Il rischio di questi effetti può essere ridotto, ad esempio, mediante l'uso di agenti vasocostrittori. L'ipotensione arteriosa deve essere trattata rapidamente con simpaticomimetici per via endovenosa, ripetendo la somministrazione se necessario.

I pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone) devono essere sottoposti a un attento monitoraggio. Inoltre, potrebbe essere necessario un monitoraggio ECG a causa della possibile azione additiva a livello cardiaco.

Sono noti casi rari di arresto cardiaco durante l'uso di ropivacaina per anestesia epidurale o blocchi nervosi periferici, specialmente dopo un'iniezione intravascolare accidentale non intenzionale in pazienti anziani e in pazienti con patologie cardiache concomitanti. In alcuni casi, la rianimazione è risultata difficoltosa. In caso di arresto cardiaco, potrebbero essere necessarie misure di rianimazione prolungate per ottenere un esito positivo.

Blocchi nella regione della testa e del collo

Alcune procedure con anestetici locali, come iniezioni nella regione della testa e del collo, possono essere associate a una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato.

Blocchi estesi dei nervi periferici

I blocchi estesi dei nervi periferici possono richiedere l'uso di grandi volumi di anestetico locale in aree fortemente vascolarizzate, spesso in prossimità di grandi vasi, dove esiste un rischio aumentato di iniezione intravascolare e/o di rapido assorbimento sistemico, che può causare alte concentrazioni plasmatiche.

Iperreattività

Si deve considerare la possibilità di iperreattività crociata quando il farmaco viene utilizzato con altri anestetici locali di tipo amidico (vedere sezione «Controindicazioni»).

Ipopolemia

Nei pazienti con ipovolemia, durante l'anestesia epidurale, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato, può svilupparsi un’ipotensione arteriosa improvvisa e grave per qualsiasi causa (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con stato generale compromesso

I pazienti con stato generale compromesso a causa dell'età avanzata o di fattori concomitanti come blocco atrioventricolare parziale o completo di II o III grado, malattie epatiche progressive o gravi alterazioni della funzionalità renale richiedono particolare attenzione, anche se spesso questi pazienti sono candidati all'anestesia regionale.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale

La ropivacaina viene metabolizzata nel fegato; pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con gravi malattie epatiche: a causa di un’eliminazione più lenta, potrebbe essere necessaria una riduzione delle dosi ripetute. Generalmente non è necessario modificare la dose nei pazienti con alterazione della funzionalità renale quando il farmaco viene utilizzato per somministrazione singola o per un trattamento di breve durata.

L'acidosi e la ridotta concentrazione delle proteine plasmatiche, spesso osservate nei pazienti con insufficienza renale cronica, aumentano il rischio di tossicità sistemica.

Questo rischio deve essere considerato anche in caso di alimentazione inadeguata del paziente o se il paziente è stato trattato per shock ipovolemico.

Porfiria acuta

RopilonG, soluzione iniettabile o per infusione, può provocare lo sviluppo di porfiria; pertanto, deve essere somministrato ai pazienti con porfiria acuta solo in assenza di alternative sicure.

Per i pazienti sensibili devono essere adottate adeguate misure precauzionali.

Condrolisi

Dopo l'immissione in commercio della ropivacaina, sono stati segnalati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusione prolungata del farmaco durante anestesia locale intra-articolare. La condrolisi è stata segnalata soprattutto a livello della spalla. A causa della presenza di diversi fattori scatenanti e di dati scientifici contrastanti sul meccanismo d'azione della ropivacaina, non è stato stabilito un rapporto di causalità. L'infusione intra-articolare prolungata non è un metodo di somministrazione autorizzato per il medicinale RopilonG.

Uso prolungato del farmaco

Si deve evitare l'uso prolungato di ropivacaina nei pazienti trattati con potenti inibitori del CYP1A2, come la fluvoxamina e l'enoxacina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

A causa dell'immaturità di alcuni organi e funzioni metaboliche, i neonati possono richiedere particolare attenzione. Le ampie fluttuazioni delle concentrazioni plasmatiche di ropivacaina osservate durante studi clinici nei neonati suggeriscono un rischio aumentato di tossicità sistemica, specialmente durante infusione epidurale prolungata. Le raccomandazioni sulla posologia nei neonati si basano su dati clinici limitati. Nei neonati, a causa di un’eliminazione più lenta del farmaco, è necessario un monitoraggio regolare per la possibile insorgenza di tossicità sistemica (ad esempio, monitorando i segni di tossicità sul SNC, i parametri ECG, la saturazione periferica di ossigeno) e di neurotossicità locale (ad esempio, un prolungato tempo di recupero), che deve continuare anche dopo la fine dell'infusione.

Non sono stati riportati casi di utilizzo di concentrazioni più elevate (superiori a 5 mg/ml) del farmaco nei bambini.

• La sicurezza ed efficacia dell'uso di ropivacaina alle concentrazioni di 7,5 mg/ml e
  10 mg/ml nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.
• La sicurezza ed efficacia dell'uso di ropivacaina alla concentrazione di 2 mg/ml per blocchi regionali nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.
• La sicurezza ed efficacia dell'uso di ropivacaina alla concentrazione di 2 mg/ml per blocchi nervosi periferici nei neonati (età < 1 anno) non sono state stabilite.

Componenti inattivi

Questo medicinale contiene 0,148 mmol (o 3,4 mg) di sodio per dose da 1 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Questo medicinale contiene 14,8 mmol (o 340 mg) di sodio per dose da 100 ml. Si deve prestare cautela nella somministrazione a pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Uso durante la gravidanza

Oltre ai dati sull'uso epidurale del farmaco in ambito ostetrico, non ci sono dati sufficienti sull'uso del farmaco in donne in gravidanza. I dati ottenuti da studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non sono stati riportati casi di somministrazione spinale del farmaco durante il parto cesareo.

Uso durante l’allattamento

Attualmente non è noto se la ropivacaina passi nel latte materno.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili dati. A seconda della dose, gli anestetici locali, oltre all'effetto anestetico diretto, possono esercitare un lieve effetto sulle funzioni psichiche e sulla coordinazione, anche in assenza di tossicità evidente sul SNC, e possono temporaneamente ridurre l'attività motoria e l'attenzione.

Modalità e dosi di somministrazione

RopilonG deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti nell’esecuzione dell’anestesia regionale o sotto la loro supervisione.

Per ottenere un adeguato grado di anestesia, è necessario utilizzare le dosi minime efficaci.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate del medicinale; la posologia deve essere adattata in base al grado di blocco richiesto e alle condizioni generali del paziente.

L’anestesia per interventi chirurgici richiede generalmente dosi più elevate e concentrazioni più alte rispetto al trattamento analgesico del dolore acuto, per il quale si raccomanda solitamente una concentrazione di 2 mg/ml. Tuttavia, per le iniezioni intra-articolari si raccomanda una concentrazione di 7,5 mg/ml.

Tabella 1

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

È importante adottare particolari precauzioni per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Prima e durante l'iniezione della dose totale si raccomanda di effettuare con attenzione la prova di aspirazione. La dose totale deve essere iniettata lentamente, con una velocità di 25-50 mg/min oppure in dosi frazionate, monitorando costantemente lo stato del paziente. Per l'amministrazione epidurale si raccomanda di iniettare una dose test di 3-5 ml di lidocaina con adrenalina. Un'iniezione intravascolare accidentale può causare, ad esempio, un breve aumento della frequenza cardiaca, mentre un'iniezione intratecale accidentale può provocare segni di blocco spinale. In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Nel corso di blocchi epidurali per interventi chirurgici si utilizzano dosi singole fino a 250 mg di ropivacaina, ben tollerate.

Nel blocco del plesso brachiale mediante iniezione di 40 ml del farmaco RopilonG con concentrazione di 7,5 mg/ml, le concentrazioni massime di ropivacaina nel plasma sanguigno di alcuni pazienti possono avvicinarsi al livello a cui sono stati descritti lievi sintomi di tossicità sul sistema nervoso centrale (SNC). Pertanto non si raccomanda l'uso di dosi superiori a 40 ml del farmaco RopilonG con concentrazione di 7,5 mg/ml (300 mg di ropivacaina).

Nel caso di infusione prolungata o di iniezioni bolus ripetute, occorre considerare il rischio di raggiungimento di concentrazioni tossiche nel plasma o di lesioni nervose locali. Dosi totali fino a 675 mg di ropivacaina somministrate entro 24 ore sono state ben tollerate da pazienti adulti durante l'anestesia per interventi chirurgici e per il controllo del dolore postoperatorio. Una buona tollerabilità è stata osservata anche negli adulti durante infusione epidurale prolungata, effettuata dopo intervento chirurgico per un massimo di 72 ore con velocità di infusione fino a 28 mg/ora. In un numero limitato di pazienti, la somministrazione di dosi più elevate del farmaco (fino a 800 mg/giorno) è stata accompagnata da un numero relativamente ridotto di reazioni avverse.

Controllo del dolore postoperatorio. Il blocco viene effettuato prima dell'intervento chirurgico mediante iniezione del medicinale RopilonG 10 mg/ml o 7,5 mg/ml oppure dopo l'intervento chirurgico mediante somministrazione epidurale bolus del medicinale RopilonG 7,5 mg/ml. L'analgesia viene mantenuta mediante infusione epidurale del medicinale RopilonG 2 mg/ml. Studi clinici hanno dimostrato che un'infusione con velocità di 6-14 ml (12-28 mg) all'ora garantisce generalmente un'adeguata anestesia in caso di dolore postoperatorio moderato o intenso, con blocco motorio lieve e non progressivo nella maggior parte dei casi. La durata massima del blocco epidurale è di 3 giorni. Tuttavia, è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell'effetto analgesico del farmaco al fine di rimuovere il catetere non appena lo stato del dolore lo permette. Questa tecnica consente di ridurre in modo significativo la necessità di analgesici oppioidi aggiuntivi.

Sono stati condotti anche studi clinici in cui la ropivacaina alla dose di 2 mg/ml è stata utilizzata da sola o in combinazione con fentanil (1-4 mcg/ml) per 72 ore come infusione epidurale per il controllo del dolore postoperatorio. La ropivacaina 2 mg/ml (6-14 mg/ora) ha garantito un adeguato controllo del dolore nella maggior parte dei pazienti. La combinazione di ropivacaina con fentanil ha fornito un miglior controllo del dolore, ma ha causato effetti avversi di tipo oppioide.

Nel parto cesareo, l'applicazione epidurale di ropivacaina con concentrazione superiore a 7,5 mg/ml o l'applicazione spinale non sono documentate.

Nel caso di blocco prolungato dei nervi periferici mediante infusione prolungata o iniezioni ripetute, occorre considerare il rischio di raggiungimento di concentrazioni tossiche del farmaco nel plasma o di lesioni neurologiche locali. Negli studi clinici, il blocco del nervo femorale prima dell'intervento chirurgico è stato ottenuto mediante somministrazione di 300 mg di ropivacaina con concentrazione di 7,5 mg/ml, mentre il blocco intercostale è stato ottenuto mediante somministrazione di 225 mg di ropivacaina con concentrazione di 7,5 mg/ml. Successivamente l'analgesia è stata mantenuta con somministrazione di ropivacaina alla dose di 2 mg/ml. Velocità di infusione o iniezioni periodiche di 10-20 mg/ora per 48 ore hanno garantito un'analgesia sufficiente ed erano ben tollerate.

La ropivacaina alle dosi di 7,5 e 10 mg/ml può esercitare effetti tossici sistemici e sul sistema nervoso centrale nei bambini. Pertanto, per l'uso in questi pazienti, è preferibile utilizzare la concentrazione più bassa del farmaco (2 mg/ml).

Le indicazioni relative alle dosi per il blocco periferico in neonati e bambini rappresentano una base metodologica per l'uso del farmaco in bambini senza gravi malattie. Per i bambini con malattie gravi si raccomanda l'uso di dosi più basse e un monitoraggio accurato.

L'uso di ropivacaina in neonati prematuri non è documentato.

È importante adottare maggiore cautela per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Prima e durante l'iniezione della dose totale si raccomanda di effettuare con attenzione la prova di aspirazione. Durante la somministrazione del farmaco è necessario monitorare attentamente le funzioni vitali del paziente. In caso di comparsa di segni di tossicità, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Nell'uso di dosi calcolate si raccomanda la frazionazione della dose totale, indipendentemente dalla via di somministrazione del farmaco.

L'iniezione epidurale caudale di ropivacaina alla dose di 2 mg/ml garantisce un adeguato controllo del dolore postoperatorio al di sotto del livello T12 nella maggior parte dei bambini, quando la dose di 2 mg/kg viene somministrata in un volume di 1 ml/kg. Il volume dell'iniezione epidurale caudale può essere adattato per controllare l'estensione del blocco sensoriale. Dosi del farmaco fino a 3 mg/kg compresi, con concentrazione di ropivacaina di 3 mg/ml, sono state utilizzate in modo sicuro in bambini di età superiore ai 4 anni.

L'esperienza nell'uso di blocchi caudali in bambini con peso corporeo superiore a 25 kg è limitata.

Indicazioni per l'uso e lo smaltimento

RopilonG, soluzione iniettabile, non contiene conservanti ed è destinato esclusivamente all'uso monouso. I residui della soluzione devono essere smaltiti. Il contenitore non aperto non deve essere sottoposto a sterilizzazione ripetuta in autoclave.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Utilizzare solo soluzioni limpide in confezioni integre.

Bambini.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Tossicità

Sono stati riportati casi di convulsioni dopo iniezioni intravascolari accidentali durante blocchi del plesso brachiale e altri blocchi periferici.

Dopo somministrazione spinale non ci si aspetta tossicità sistemica, poiché in questo caso viene utilizzata una bassa dose del farmaco. L'applicazione intratecale di una dose molto elevata del farmaco può causare un blocco spinale totale, che a sua volta può portare a un grave depressione cardiovascolare e insufficienza respiratoria.

Sintomi

Le reazioni tossiche sistemiche riguardano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Le iniezioni intravascolari accidentali di anestetici locali possono causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). In caso di sovradosaggio, la tossicità sistemica si manifesta più tardi (15-60 minuti dopo l'iniezione) a causa di un aumento più lento della concentrazione dell'anestetico locale nel sangue.

Trattamento

In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica acuta, la somministrazione degli anestetici locali deve essere immediatamente interrotta. I sintomi che interessano il SNC (convulsioni e depressione del SNC) devono essere trattati immediatamente con un'adeguata assistenza respiratoria, mantenimento di una buona ventilazione, ossigenazione, circolazione e somministrazione di un anticonvulsivante. È sempre necessario assicurare l'apporto di ossigeno e, se necessario, effettuare ventilazione artificiale. Se le convulsioni non cessano spontaneamente entro 15-20 secondi, al paziente deve essere somministrato per via endovenosa tiopentale sodico in dose di 1-3 mg/kg per garantire una ventilazione polmonare adeguata oppure diazepam 0,1 mg/kg (effetto più lento). Convulsioni prolungate mettono a rischio la respirazione e l'ossigenazione del paziente. L'iniezione di un miorilassante (ad esempio succinilcolina in dose di 1 mg/kg) crea condizioni più favorevoli per garantire la ventilazione e l'ossigenazione del paziente, ma richiede esperienza nell'intubazione endotracheale e ventilazione artificiale.

In caso di arresto circolatorio, deve essere immediatamente avviata la rianimazione cardio-polmonare. Il mantenimento di un adeguato livello di ossigenazione, ventilazione polmonare e circolazione, nonché il trattamento dell'acidosi, sono di grande importanza.

In caso di depressione della funzione cardiaca (bassa pressione arteriosa / bradicardia), si deve considerare l'opportunità di un trattamento appropriato con somministrazione endovenosa di liquidi, vasopressori (ad esempio ephedrina endovenosa in dose di 5-10 mg, ripetibile ogni 2-3 minuti), cronotropi e/o inotropi. Nel trattamento dei bambini, si devono utilizzare dosi adatte all'età e al peso corporeo.

In caso di arresto cardiaco, il raggiungimento di un risultato positivo può richiedere interventi di rianimazione prolungati.

Nel trattamento dei sintomi di tossicità nei bambini, si devono utilizzare dosi adatte all'età e al peso corporeo.

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti indesiderati del medicinale RopilonG è simile a quello degli altri anestetici locali di tipo amidico a lunga durata d'azione. Durante gli studi clinici è stata registrata una vasta quantità di sintomi che possono svilupparsi indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato e che spesso rappresentano effetti fisiologici derivanti dal blocco nervoso e dalla situazione clinica instauratasi. Gli effetti indesiderati causati dall'uso del medicinale sono difficili da distinguere dagli effetti fisiologici provocati dal blocco nervoso e dal blocco simpatico, nonché dai fenomeni direttamente conseguenti alla puntura con ago (ad esempio ematoma spinale, cefalea post-puntura dello spazio durale, meningite ed ascesso epidurale). Molti degli effetti indesiderati più comuni, come nausea, vomito e ipotensione arteriosa, si osservano molto spesso durante l'anestesia e gli interventi chirurgici; questi effetti indesiderati, derivanti dall'evolversi della situazione clinica, non possono essere distinti da quelli causati dall'uso del medicinale o insorti in seguito all'esecuzione del blocco.

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

a L’ipotensione arteriosa è meno comune nei bambini (> 1/100).

b Il vomito è molto comune nei bambini (> 1/10).

* Questi sintomi si verificano generalmente in seguito a somministrazione intravascolare accidentale del farmaco, sovradosaggio o rapido assorbimento (vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

Reazioni avverse associate alla classe del farmaco

Le reazioni avverse riportate di seguito includono complicanze legate alla tecnica di anestesia, indipendentemente dal tipo di anestetico locale utilizzato.

Complicanze neurologiche

Neuropatie e disfunzioni del midollo spinale (ad esempio, sindrome dell’arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della coda equina), che raramente possono portare a conseguenze irreversibili, sono state associate all’anestesia regionale indipendentemente dal tipo di anestetico locale impiegato.

Dopo somministrazione epidurale di anestetico locale, specialmente in donne in gravidanza, la diffusione craniale dell’anestetico locale può talvolta causare la sindrome di Horner, caratterizzata da miosi, ptosi e anidrosi. I sintomi regrediscono spontaneamente dopo la cessazione dell’anestesia locale.

Blocco spinale totale

Un blocco spinale totale può svilupparsi in seguito a iniezione intratecale accidentale di una dose epidurale o all’uso di una dose spinale eccessivamente elevata del farmaco. Gli effetti di un sovradosaggio sistemico e di iniezioni intravascolari accidentali possono essere gravi (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche riguardano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. L’insorgenza di tali reazioni è determinata da un’elevata concentrazione ematica di anestetici locali, che può essere causata da somministrazione intravascolare accidentale del farmaco, sovradosaggio o assorbimento eccezionalmente rapido da aree fortemente vascolarizzate (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni particolari di impiego»).

I sintomi a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre i sintomi cardiaci dipendono maggiormente dal tipo di farmaco sia quantitativamente che qualitativamente.

Tossicità sul sistema nervoso centrale

La tossicità sul sistema nervoso centrale si manifesta come una reazione progressiva con sintomi e segni che aumentano di gravità. Inizialmente si osservano disturbi visivi o udittivi, intorpidimento intorno alla bocca, capogiri, offuscamento della coscienza, formicolio e pararestesia. Disartria, rigidità muscolare e movimenti convulsivi sono sintomi più gravi e possono precedere convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere erroneamente interpretati come comportamento nevrotico. Successivamente può verificarsi perdita di coscienza e crisi epilettica generalizzata, che può durare da alcuni secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni si sviluppano rapidamente ipossia e ipercapnia a causa dell’aumentata attività muscolare, ventilazione insufficiente e possibile peggioramento della funzione respiratoria. Nei casi gravi può verificarsi addirittura arresto respiratorio. Lo sviluppo di acidosi respiratoria e metabolica, iperkaliemia, ipocalcemia e carenza di ossigeno amplificano e prolungano l’effetto tossico degli anestetici locali.

Il recupero dipende dalla distribuzione dell’anestetico locale al di fuori del sistema nervoso centrale e dal successivo metabolismo ed escrezione. Il recupero avviene rapidamente, salvo nei casi in cui il farmaco sia stato somministrato in quantità molto elevate.

Tossicità sul sistema cardiovascolare

La tossicità sul sistema cardiovascolare è generalmente più grave. A seguito di alte concentrazioni sistemiche di anestetici locali possono svilupparsi ipotensione arteriosa, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. In volontari sani, l’infusione endovenosa di ropivacaina ha causato segni di depressione della conduzione e della contrattilità cardiaca.

I segni di tossicità a carico del sistema nervoso centrale sono generalmente precursori della tossicità cardiovascolare, a meno che il paziente non sia sottoposto ad anestesia generale o non sia sotto l’effetto di potenti sedativi come benzodiazepine o barbiturici.

I primi segni di tossicità degli anestetici locali sono generalmente difficili da riconoscere nei bambini, poiché questi non sono in grado di descrivere adeguatamente tali sintomi (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni particolari di impiego»).

Bambini

Si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli negli adulti, fatta eccezione per l’ipotensione arteriosa, che si verifica meno frequentemente nei bambini (< 1/10), e il vomito, che si verifica più frequentemente nei bambini (> 1/10).

I primi segni di tossicità degli anestetici locali sono generalmente difficili da riconoscere nei bambini, poiché questi non sono in grado di descrivere adeguatamente tali sintomi (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni particolari di impiego»).

Trattamento della tossicità sistemica acuta

Vedere la sezione «Sovradosaggio».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Ciò consente di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se la soluzione non viene utilizzata subito, i tempi e le condizioni di conservazione dopo l’apertura del confezionamento sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale. Non congelare. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

L’alcalinizzazione della soluzione può causare precipitazione, poiché la ropivacaina è scarsamente solubile a pH superiore a 6,0.

Confezione.

10 ml in fiale di vetro, 5 fiale in una confezione alveolata, 1 confezione alveolata in un astuccio di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Yuria-Farm».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 18030, Oblast’ di Čerkasy, città di Čerkasy, via Kobzars’ka, 108. Tel.: (044) 281-01-01.