Roneem

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE RONEEM (RONEM)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato, equivalente a meropenem anidro 125 mg o 250 mg o 500 mg o 1 000 mg;

sostanza ausiliaria: carbonato di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere bianca o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico.

Antibiotici beta-lattamici. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di: (1) ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (a seguito della diminuita produzione di porine), (2) ridotta affinità per le PBP bersaglio, (3) aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso e (4) produzione di beta-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati registrati casi di infezioni causate da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, considerando i microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono mostrare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di riflusso.

I valori soglia del MIC stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Sensibilità Antimicrobica (EUCAST) negli studi clinici sono riportati di seguito.

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Pseudomonas	≤ 2	> 8
Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	≤ 2	> 2
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Altri streptococchi	2	2
Enterococcus
Staphylococcus2	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1 e Mo­raxella catarrhalis	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Anaerobi Gram-positivi	≤ 2	> 8
Anaerobi Gram-negativi	≤ 2	> 8
Valori limite non specifici per specie microbica5	≤ 2	> 8

1I valori limite del meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono di 0,25 mg/l.

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/I sono molto rari o al momento non sono stati riportati. Le analisi per l'identificazione e la sensibilità antimicrobica di qualsiasi isolato devono essere ripetute e, se il risultato è confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con MIC superiori ai valori limite attuali di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi al meropenem è predetta sulla base dei dati di sensibilità alla meticillina.

4I valori limite del meropenem per Neisseria meningitidis si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non specifici per specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della MIC per singole specie. Sono destinati all'uso per specie non elencate nella tabella e nelle note a piè di pagina.

„–” L'analisi per la determinazione della sensibilità non è raccomandata poiché il microrganismo non rappresenta un bersaglio adeguato per il trattamento con questo medicinale.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile fare riferimento alle informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello di diffusione della resistenza microbica a livello locale è tale da mettere in dubbio l'utilità del medicinale, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Nella seguente tabella sono elencati i microrganismi patogeni sulla base dell'esperienza clinica e dei protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis 6

Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)7

Staphylococcus species (sensibili alla meticillina), inclusi Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium 6,8

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Legionella species

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

6Specie con sensibilità intermedia naturale.

7Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

8Tasso di resistenza > 50 % in uno o più paesi dell'UE.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, il tempo medio di emivita plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min dopo somministrazione di 250 mg, con riduzione della clearance a 205 ml/min dopo somministrazione di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500, 1000 e 2000 mg come infusione di 30 minuti, i valori medi di Cmax sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori di AUC sono stati 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione di 5 minuti, i valori di Cmax sono di 52 e 112 µg/ml dopo somministrazione di 500 e 1000 mg rispettivamente. Non si è osservata accumulazione di meropenem dopo somministrazione di dosi multiple ogni 8 ore in pazienti con normale funzionalità renale.

Distribuzione

Il legame medio del meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2% e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è bifasica, ma questo è meno evidente dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed esudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello beta-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem e non richiede l'uso concomitante di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene eliminato principalmente immodificato attraverso i reni; circa il 70% (50-75%) della dose viene escreta immodificata entro 12 ore. Un ulteriore 28% viene escreto come metabolita microbiologicamente inattivo. L'eliminazione fecale rappresenta solo circa il 2% della dose. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

L'alterazione della funzionalità renale determina valori plasmatici di AUC più elevati e un'emivita più prolungata per il meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti in emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a soggetti sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo ad anello aperto sono aumentati significativamente anche nei pazienti con compromissione renale. La correzione della dose è raccomandata nei pazienti con compromissione renale moderata o grave.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica ha mostrato l'assenza di effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione di dosi ripetute.

Pazienti adulti

Gli studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a soggetti sani con analoga funzionalità renale.

Bambini

Gli studi di farmacocinetica condotti su neonati e bambini con infezione, dopo somministrazione di dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno mostrato valori di Cmax simili a quelli osservati negli adulti dopo somministrazione di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato caratteristiche farmacocinetiche tra dosi e tempi di emivita simili a quelle osservate negli adulti, tranne nei pazienti più giovani (< 6 mesi, t1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem sono stati di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60% della dose viene escreto nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12% come metabolita. Le concentrazioni di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite sono circa il 20% dei livelli contemporaneamente rilevati nel plasma, anche se vi è una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem nei neonati sottoposti a trattamento antibatterico ha mostrato una clearance più elevata nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con un'emivita media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata su un modello farmacocinetico di popolazione ha mostrato che con un regime di dosaggio di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60% nei confronti di P. aeruginosa nel 95% dei neonati prematuri e nel 91% dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Gli studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica, correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, e una lieve riduzione della clearance non renale. La correzione della dose non è necessaria nei pazienti anziani, salvo nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Roneem è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini di età superiore a 3 mesi:

• polmonite, comprese polmonite non ospedaliera e polmonite ospedaliera;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni ostetriche e post-partum;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Roneem può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Si raccomanda di considerare l'adozione di linee guida ufficiali per l'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico della classe dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico beta-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'interazione del medicinale con altri singoli farmaci, eccetto il probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l'escrezione tubulare attiva e pertanto inibisce la secrezione renale del meropenem, causando un aumento dell'emivita e dei livelli plasmatici di meropenem. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non sono stati studiati potenziali effetti del Roneem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame proteico è estremamente ridotto, interazioni con altre sostanze basate su questo meccanismo non sono attese.

È stato riportato che la somministrazione concomitante di carbapenemi determina una riduzione dei livelli ematici dell'acido valproico, con una riduzione dei livelli di acido valproico pari al 60-100% entro circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e dell'entità della riduzione, la somministrazione concomitante di acido valproico e carbapenemi è considerata non modificabile e pertanto deve essere evitata.

La somministrazione concomitante di antibiotici con warfarin può aumentare il suo effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'effetto anticoagulante di anticoagulanti orali, compresa la warfarin, in pazienti che ricevono contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare in base all'infezione di base, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il contributo specifico degli agenti antibatterici all'aumento dei valori di INR (rapporto normalizzato internazionale). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici con anticoagulanti orali.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico appartenente al gruppo dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Come con altri antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale.

I pazienti con anamnesi positiva per ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o ad altri antibiotici beta-lattamici possono presentare un aumento della sensibilità anche al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, è necessario effettuare un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Durante l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, incluso il meropenem, sono stati segnalati casi di colite associata all'uso di antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. Pertanto, è importante considerare tale diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem. Si deve valutare l'interruzione della terapia con meropenem e l'impiego di un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Raramente, durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono stati riportati episodi di convulsioni.

A causa del rischio di tossicità epatica (alterazione della funzionalità epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, è necessario monitorare attentamente le funzioni epatiche.

Uso del farmaco in pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con patologie epatiche preesistenti, si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. Non è richiesta alcuna modifica della dose del farmaco.

Il trattamento con meropenem può indurre un test di Coombs diretto o indiretto positivo.

Non è raccomandato l'uso contemporaneo di meropenem e acido valproico/valproato di sodio.

Roneem contiene circa 2,0 mEq o 4,0 mEq di sodio per dose di 500 mg o 1 g rispettivamente, informazione da considerare nella prescrizione del farmaco a pazienti sottoposti a dieta controllata per il contenuto di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Non è noto se il meropenem passi nel latte materno umano. Negli animali, il meropenem è stato riscontrato in concentrazioni molto basse nel latte. Alla luce dell'importanza terapeutica per la madre, si dovrà decidere se interrompere l'allattamento o la terapia con meropenem.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Le tabelle seguenti contengono raccomandazioni generali per la posologia del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità della malattia e dalla sensibilità individuale del paziente.

Roneem, quando somministrato in dosi fino a 2 g tre volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e in dosi fino a 40 mg/kg tre volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente adatto per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, come le infezioni nosocomiali causate da Pseudomonas aeruginosa o Acinetobacter spp.

Tabella 1

Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Infeksiya	Dosis singola per somministrazione ogni 8 ore
Pneumonia, compresa la pneumonite non ospedaliera e quella ospedaliera	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	2 g
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni durante il parto e infezioni post-parto	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Roneem va generalmente somministrato come infusione endovenosa della durata di 15-30 minuti.

Inoltre, dosi del farmaco fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso del farmaco a dosi di 2 g negli adulti sono limitati.

Alterazione della funzione renale

Tabella 2

Dosi raccomandate del farmaco per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando il clearness del creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedere Tabella 1)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale riportate nella Tabella 2, corrette rispetto all'unità di dose di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto, la dose richiesta del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Posologia nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzione renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Tabella 3

Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, inclusa quella non ospedaliera e ospedaliera	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni urinarie complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Non vi sono esperienze nell'uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Roneem va solitamente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo della durata di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza che supportano la somministrazione in bolo endovenoso di Roneem ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Va somministrata la dose prevista per gli adulti.

Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale Roneem in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per iniezione in bolo preparata è mantenuta per 3 ore a temperatura ambiente (15-25 °C).

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Se il medicinale non viene utilizzato subito, il responsabile della conservazione dopo la preparazione, nonché la durata e le condizioni di conservazione, è il medico.

Somministrazione per infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale Roneem in soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione glucosata al 5 % (destrosio) per infusione, ottenendo una concentrazione da 1 a 20 mg/ml.

La stabilità chimica e fisica della soluzione per infusione preparata con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio è mantenuta per 6 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) oppure per 24 ore a temperatura di 2-8 °C. La soluzione preparata, se refrigerata, deve essere utilizzata entro 2 ore dal momento della rimozione dal frigorifero. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato subito, il responsabile della conservazione dopo la preparazione, nonché la durata e le condizioni di conservazione, è il medico.

La soluzione di Roneem preparata con soluzione glucosata al 5 % (destrosio) deve essere utilizzata immediatamente, ossia entro 1 ora dalla preparazione.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio relativo è possibile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata. L'esperienza limitata derivante dall'uso post-marketing indica che, in caso di sovradosaggio, eventuali reazioni avverse osservate sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse descritte, generalmente di lieve entità e transitorie, e regrediscono dopo l'interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L'emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall'organismo.

Effetti indesiderati.

Nella tabella riportata di seguito, tutti gli effetti indesiderati sono elencati per classificazione per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Classe di sistema e organo	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Non comune	Candidosi orale e vaginale.
Ematologico e sistema linfatico	Comune Non comune Frequenza sconosciuta	Trombocitemia. Eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia. Agranulocitosi, anemia emolitica.
Immunitario	Frequenza sconosciuta	Angioedema, reazione anafilattica.
Sistema nervoso	Comune Non comune Raro	Cefalea. Parestesie. Convulsioni.
Apparato gastrointestinale	Comune Frequenza sconosciuta	Diarrea, vomito, nausea, dolore addominale. Colite associata all'uso di antibiotici.
Fegato e vie biliari	Comune Non comune	Aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue. Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune Non comune Frequenza sconosciuta	Eruzione cutanea, prurito. Orticaria. Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.
Renale e delle vie urinarie	Non comune	Aumento dei livelli di creatinina nel sangue, aumento dei livelli di urea nel sangue.
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	Comune Non comune Frequenza sconosciuta	Infiammazione, dolore. Tromboflebite. Dolore nel sito di iniezione.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo protetto dalla luce, a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Si raccomanda che le soluzioni di Roneem appena preparate vengano utilizzate immediatamente per iniezioni o infusioni endovenose. Tuttavia, le soluzioni di Roneem così preparate mantengono un'adeguata stabilità a temperatura ambiente (fino a 25 °C) o in frigorifero (4 °C). I dati riguardanti le condizioni e la durata di conservazione delle soluzioni di meropenem sono riportati nella tabella 4:

Tabella 4

Solvente	Tempo di conservazione (ore) alla temperatura fino a
	25 °C	4 °C
Flacone diluito con acqua per preparazioni iniettabili	8	48
Soluzioni (1-20 mg/ml) preparate con:
Cloruro di sodio 0,9 %	8	48
Glucosio 5 %	3	14
Glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,225 %	3	14
Glucosio 5 % e cloruro di sodio 0,9 %	3	14
Glucosio 5 % e cloruro di potassio 0,15 %	3	14
Soluzione di manitolo 2,5 % o 10 % per infusione endovenosa	3	14
Glucosio 10 %	2	8
Soluzione di glucosio 5 % e bicarbonato di sodio 0,02 % per iniezioni endovenose	2	8

I flaconcini di Roneem non devono essere congelati. Il flaconcino contenente la soluzione ottenuta deve essere agitato prima dell’uso. Tutti i flaconcini sono destinati all’uso monouso.

Durante la preparazione e la somministrazione devono essere adottate misure asettiche standard.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato nello stesso siringa con altri medicinali. Per la ricostituzione di Roneem devono essere utilizzati esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezionamento.

Polvere in flaconcino; 1 o 10 flaconcini in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.