Rhinoloxin

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Rhinoloxin

Composizione:

Principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono levofloxacina emiidrato equivalente a 500 mg di levofloxacina; eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente di colore giallo fino a giallo-verdastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni. Codice ATC J01MA12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacina — un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, enantiomero S della miscela racemica di ofloxacina.

Meccanismo d'azione. Come agente farmacologico antibatterico del gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica. Il grado di attività batterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza. Il meccanismo principale di resistenza è il risultato di mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni. Grazie al meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altre classi di agenti antibatterici.

Punti di controllo. I valori limite MIC raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità antimicrobica (EUCAST), che separano i microrganismi sensibili da quelli intermedio sensibili (moderatamente resistenti) e quelli intermedio sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella 1 dei test MIC (mg/l).

Valori limite clinici MIC della levofloxacina.

Tabella 1

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp. coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	≤ 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	≤ 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Valori soglia farmacocinetici/farmacodinamici (non legati alle specie)	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l

1 Solo infezioni urinarie non complicate.

2 La sensibilità può essere determinata in base alla sensibilità al ciprofloxacino.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie. È consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui l'utilità del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è dubbia.

Specie generalmente sensibili.

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis

Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina

Staphylococcus saprophyticus

Streptococchi, gruppo C e G

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Batteri aerobi Gram-negativi:

Eikenella corrodens

Haemophilus influenzae

Haemophilus para-influenzae

Klebsiella oxytoca

Moraxella catarrhalis

Pasteurella multocida

Proteus vulgaris

Providencia rettgeri

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus

Altri:

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Chlamidia trachomatis

Legionella pneumophila

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma hominis

Ureaplasma urealyticum

Specie che possono sviluppare resistenza

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*

Staphylococcus spp coagulasi-negativi

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Proteus mirabilis

Providencia stuartii

Pseudomonas aeruginosa

Serratia marcescens

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecium

*Lo S. aureus resistente alla meticillina è molto probabilmente resistente anche ai fluorochinoloni, compreso il levofloxacino.

Farmacocinetica.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg una o due volte al giorno.

Il volume medio di distribuzione del levofloxacino è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di una dose da 500 mg, indicando una vasta diffusione nei tessuti corporei. Penetrazione nei tessuti e nei liquidi corporei. Il levofloxacino ha la capacità di penetrare nella mucosa bronchiale, nel liquido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nel tessuto polmonare, nel tessuto cutaneo (contenuto delle vescicole), nel tessuto della ghiandola prostatica e nell'urina. Tuttavia, penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione. Il levofloxacino è metabolizzato in misura molto limitata; i metaboliti sono la dismetil-levofloxacina e l'ossido N-levofloxacina. Questi metaboliti rappresentano meno del 5% della quantità del farmaco escreta con le urine. Il levofloxacino è stereo-chimicamente stabile e non subisce inversione della configurazione corale.

Eliminazione. Dopo somministrazione orale e endovenosa, il levofloxacino viene eliminato dal plasma sanguigno in modo relativamente lento (emivita di eliminazione di 6-8 ore) ed è generalmente eliminato attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata).

La clearance sistemica media del levofloxacino dopo una singola dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi è differenza significativa nella farmacocinetica del levofloxacino dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando che questi due percorsi (orale ed endovenoso) sono intercambiabili.

Linearità. Il levofloxacino presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di 50-1000 mg. Pazienti con insufficienza renale. L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica del levofloxacino. Con il ridursi della funzionalità renale, diminuiscono l'eliminazione renale e la clearance, mentre i tempi di emivita aumentano, come mostrato nella tabella 2.

Tabella 2

Clearance della creatinina (ml/min)	< 20	20–40	50–80
Clearance renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti di età avanzata. Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina tra pazienti giovani e pazienti di età avanzata, eccetto quelle relative alla clearance della creatinina.

Differenze di genere. Un'analisi separata tra pazienti di sesso femminile e maschile ha mostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non ci sono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Rhinoloxin, soluzione per infusione, è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti:

• polmonite non ospedaliera*;
• pielonefrite acuta e infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli*;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio: profilassi post-esposizione e trattamento radicale.

*Per le infezioni sopra indicate, levofloxacina deve essere somministrata solo quando altri agenti antibatterici comunemente utilizzati come trattamento iniziale per tali infezioni si sono dimostrati insufficientemente efficaci.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levofloxacina, ad altri fluorochinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti. Epilessia. Reazioni avverse ai tendini dopo precedente trattamento con chinoloni. Gravidanza o allattamento. Età pediatrica (minori di 18 anni).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sul levofloxacina.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).

Non è stata evidenziata interazione farmacocinetica tra levofloxacina e teofillina. Tuttavia, l'associazione contemporanea di chinoloni con teofillina e farmaci antiinfiammatori non steroidei o altri agenti che riducono la soglia convulsiva può aumentare il rischio di convulsioni. La concentrazione di levofloxacina in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% superiore rispetto a quella osservata con la sola somministrazione di levofloxacina.

Probenecid e cimetidina.

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacina. La clearance renale del levofloxacina diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid. Ciò avviene poiché entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacina. Tuttavia, alle dosi utilizzate negli studi, è improbabile che le differenze cinetiche statisticamente significative abbiano rilevanza clinica. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di levofloxacina con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni.

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del levofloxacina quando somministrato contemporaneamente a: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del levofloxacina su altri medicinali.

Ciclosporina.

L'emivita di eliminazione della ciclosporina aumenta del 33% quando assunta contemporaneamente al levofloxacina.

Antagonisti della vitamina K.

Durante l'uso concomitante con antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin), sono stati riportati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per questo motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Il levofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi e farmaci antipsicotici) (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso. Prolungamento dell'intervallo QT»).

Teofillina.

Il levofloxacina non influenza la farmacocinetica della teofillina, che è principalmente metabolizzata tramite CYP1A2; pertanto, si ritiene che il levofloxacina non sia un inibitore del CYP1A2.

Glucocorticoidi.

L'uso concomitante con glucocorticoidi aumenta il rischio di rottura tendinea.

Altro.

Non sono stati osservati effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del levofloxacina quando somministrato insieme a: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina. Non è raccomandato l'uso concomitante di levofloxacina con alcol.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'applicazione di chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Tossicità grave, duratura, invalidante e potenzialmente irreversibile.

In rari casi, nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dalla presenza di fattori di rischio, si sono verificate reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessavano diversi sistemi corporei, talvolta contemporaneamente (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso, salute mentale e organi di senso). L'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave, e si deve consultare il medico. S. Aureus resistente alla meticillina.

Nei confronti di S. Aureus resistente alla meticillina (MRSA) esiste un'elevata probabilità di resistenza crociata ai fluorochinoloni, compresa la levofloxacina. Per tale motivo la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate o sospettate di essere causate da MRSA, salvo nei casi in cui test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

La resistenza ai fluorochinoloni in E. coli (il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie) varia nei diversi paesi. Nella prescrizione di fluorochinoloni si deve tenere conto della diffusione locale della resistenza di E. coli ai fluorochinoloni.

Durata dell'infusione.

La durata raccomandata dell'infusione deve essere di almeno 30 minuti per la soluzione di 250 mg o di 60 minuti per la soluzione di 500 mg di levofloxacina per infusione. È noto che durante l'infusione di ofloxacina può svilupparsi tachicardia e un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa. Raramente, a seguito di un forte calo della pressione arteriosa, può insorgere insufficienza cardiovascolare. Se durante l'infusione di levofloxacina (isomero L dell'ofloxacina) si verifica un evidente abbassamento della pressione arteriosa, la somministrazione del medicinale deve essere immediatamente interrotta.

Tendinite e rottura dei tendini.

Possono manifestarsi tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, già entro le prime 48 ore dall'inizio del trattamento con chinoloni o fluorochinoloni; sono stati riportati casi anche mesi dopo l'interruzione del medicinale. Il rischio di tendinite e rottura tendinea è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto di organi parenchimali, nei pazienti trattati con una dose giornaliera di 1000 mg di levofloxacina e nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di corticosteroidi. Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche. Le estremità interessate devono essere trattate in modo adeguato (ad esempio immobilizzazione). L'uso di corticosteroidi non è raccomandato in caso di sintomi di tendinopatia.

Mioclonus

Sono stati riportati casi di mioclonus in pazienti trattati con levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di sviluppare mioclonus aumenta nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale, qualora la dose di levofloxacina non sia stata adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. La levofloxacina deve essere immediatamente sospesa alla comparsa di mioclonus e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Infezioni da Clostridium difficile.

La diarrea, specialmente se grave, persistente e/o con sangue, che si manifesta durante o dopo il trattamento con levofloxacina (anche per diverse settimane dopo il trattamento), può essere sintomo di un'infezione da Clostridium difficile. La forma più grave di tale infezione è il colite pseudomembranosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La gravità delle infezioni associate a Clostridium difficile varia da forme lievi a condizioni potenzialmente letali; la forma più grave è il colite pseudomembranosa (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È pertanto fondamentale considerare tale diagnosi nei pazienti che sviluppano una diarrea grave durante o dopo il trattamento con levofloxacina. In caso di sospetto di infezione da Clostridium difficile, la levofloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere avviato tempestivamente un trattamento adeguato. I medicinali che inibiscono la peristalsi intestinale sono controindicati in questa situazione.

Pazienti con predisposizione alle convulsioni.

I chinoloni possono ridurre la soglia convulsiva e indurre convulsioni. La levofloxacina è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia (vedi sezione «Controindicazioni»). Come per altri chinoloni, deve essere usata con estrema cautela nei pazienti predisposti alle convulsioni e nei pazienti in trattamento concomitante con sostanze attive che riducono la soglia convulsiva, ad esempio la teofillina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di comparsa di crisi convulsiva (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la levofloxacina deve essere sospesa.

Pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

I pazienti con deficit latente o manifesto dell'attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere predisposti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici chinolonici. Per tale motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacina, si raccomanda un monitoraggio per la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (insufficienza renale) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Reazioni di ipersensibilità.

La levofloxacina può causare reazioni di ipersensibilità gravi, potenzialmente letali (ad esempio da angioedema a shock anafilattico), talvolta già dopo la prima dose del medicinale. In caso di reazioni di ipersensibilità, si deve sospendere la levofloxacina, consultare il medico e avviare un trattamento appropriato.

Reazioni gravi a carico della cute.

Durante l'uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il necrolisi epidermica tossica (noto anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee che possono manifestarsi dopo l'assunzione del medicinale e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si devono considerare alternative terapeutiche.

Se un paziente sviluppa una reazione grave durante il trattamento con levofloxacina, come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson o sindrome DRESS, il trattamento con levofloxacina non deve mai essere ripreso per tale paziente.

Modificazioni del livello di glucosio nel sangue.

Durante l'uso di tutti i chinoloni sono stati riportati casi di alterazioni del livello di glucosio nel sangue, inclusi episodi di ipoglicemia e iperglicemia, generalmente nei pazienti con diabete mellito in terapia concomitante con farmaci ipoglicemizzanti orali (ad esempio glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti con diabete mellito si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio nel sangue (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Prevenzione della fotosensibilizzazione.

Sono stati riportati casi di fotosensibilizzazione durante il trattamento con levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare l'esposizione non necessaria a forti raggi solari o a fonti artificiali di raggi UV (ad esempio lampade UV, lettini solari) durante il trattamento e per 48 ore dopo l'interruzione della levofloxacina.

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K.

A causa della possibile aumentata attività di coagulazione (tempo di protrombina/rapporto normalizzato internazionale) e/o dell'aumentato rischio di complicanze emorragiche nei pazienti trattati con levofloxacina in combinazione con un antagonista della vitamina K (ad esempio warfarina), durante l'uso concomitante di questi medicinali è necessario monitorare i parametri di coagulazione (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Reazioni psicotiche.

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti in trattamento con chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente tali reazioni sono progredite a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente manifesta tali reazioni, l'assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e si devono adottare misure appropriate. Si raccomanda di usare la levofloxacina con cautela nei pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Prolungamento dell'intervallo QT.

I fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, devono essere usati con cautela nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come:

• sindrome congenita o acquisita di prolungamento dell'intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, medicinali antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico (ad esempio ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia) (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi. Dosaggio nei pazienti anziani», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»). I pazienti anziani e le donne possono essere più sensibili ai medicinali che prolungano l'intervallo QT. Per tale motivo, i fluorochinoloni, compresa la levofloxacina, devono essere usati con cautela in questi gruppi di pazienti.

Aneurisma e dissecazione dell'aorta e rigurgito/insufficienza valvolare. Studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell'aorta, specialmente nei pazienti anziani, e di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache, nei pazienti con diagnosi accertata di aneurisma e/o dissecazione dell'aorta o con malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio, ossia:

• fattori di rischio sia per aneurisma e dissecazione dell'aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare: alterazioni del tessuto connettivo, come sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell'aorta: disturbi vascolari, come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, aterosclerosi o sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma, dissecazione e rottura dell'aorta aumenta nei pazienti che ricevono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono immediatamente rivolgersi al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di dispnea acuta, nuovo battito cardiaco accelerato o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Neuropatia periferica.

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che può causare parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi neuropatici, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento con il medicinale devono informare il proprio medico per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatobiliari.

Durante l'uso di levofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica fino all'insufficienza epatica con esito fatale, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come la setticemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di consultare il medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della myasthenia gravis.

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno un effetto di blocco neuromuscolare e possono aggravare la debolezza muscolare in pazienti con myasthenia gravis. Nel periodo post-marketing, l'uso di fluorochinoloni in pazienti con myasthenia gravis è stato associato a gravi reazioni avverse, inclusi casi fatali e condizioni che hanno richiesto misure di supporto respiratorio. La levofloxacina non è raccomandata nei pazienti con anamnesi di myasthenia gravis.

Disturbi della vista.

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo della vista o di reazioni avverse agli organi visivi durante l'assunzione di levofloxacina, si deve immediatamente consultare un oculista (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari»).

Superinfezione.

L'uso di levofloxacina, specialmente se prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al medicinale. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, si devono adottare le misure appropriate.

Pancreatite acuta.

Nei pazienti che assumono levofloxacina può manifestarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che manifestano nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono immediatamente sottoporsi a un esame medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l'uso di levofloxacina deve essere interrotto e, se confermata, il trattamento con levofloxacina non deve essere ripreso. Si deve usare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

Disturbi ematici

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi insufficienza del midollo osseo, inclusa leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sospetto di uno di questi disturbi, si devono monitorare i risultati degli esami ematici. In caso di risultati anomali, si deve considerare l'interruzione del trattamento con levofloxacina.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Nei pazienti trattati con levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsamente positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici. La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, portare a risultati falsamente negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene sodio: si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta povera di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati. Studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva diretta o indiretta. Tuttavia, in assenza di dati sull'uso di levofloxacina nell'uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano il rischio di danno alla cartilagine in organismi in crescita a causa dell'azione dei fluorochinoloni, il medicinale è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno. Non vi sono dati sufficienti sull'escrezione della levofloxacina nel latte materno. Tuttavia, altri fluorochinoloni sono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull'uso di levofloxacina nell'uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano il rischio di danno alla cartilagine in organismi in crescita a causa dell'azione dei fluorochinoloni, la levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano al seno (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. La levofloxacina non provoca alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Alcuni effetti indesiderati (ad esempio vertigini, sonnolenza, disturbi della vista) possono compromettere la capacità del paziente di concentrarsi e la rapidità delle sue reazioni, aumentando così il rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (ad esempio durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

La soluzione di levofloxacina deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta 1-2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione e dalla sensibilità del microrganismo. Di solito, dopo alcuni giorni di trattamento, se lo stato del paziente lo consente, è possibile passare dalla somministrazione iniziale endovenosa a quella orale (compresse di levofloxacina 250 mg o 500 mg). La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia.

Di seguito è riportato il dosaggio raccomandato di levofloxacina.

Tabella 3

Dosaggio per pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 50 ml/min)

Indicazioni	Schemi posologici giornalieri, durata del trattamento*
Pneumonia non ospedaliera	500 mg 1–2 volte al giorno, 7–14 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg 1 volta al giorno, 7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500 mg 1 volta al giorno, 7–10 giorni
Prostatite batterica cronica	500 mg 1 volta al giorno, 28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg 1–2 volte al giorno, 7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500 mg 1 volta al giorno, 8 settimane

* In base alle condizioni cliniche del paziente, dopo alcuni giorni (di solito dopo 2–4 giorni) è possibile passare dalla somministrazione endovenosa iniziale a quella orale, mantenendo lo stesso dosaggio.

Tabella 4

Dosaggio per adulti con funzionalità renale compromessa, nei quali la clearance della creatinina < 50 ml/min

	Regime di dosaggio
	250 mg / 24 h	500 mg / 24 h	500 mg / 12 h
Clearance della creatinina	prima dose: 250 mg	prima dose: 500 mg	prima dose: 500 mg
50–20 ml/min	poi: 125 mg / 24 h	poi: 250 mg / 24 h	poi: 250 mg / 12 h
19–10 ml/min	poi: 125 mg / 48 h	poi: 125 mg / 24 h	poi: 125 mg/12 h
< 10 ml/min (inclusa emodialisi e dialisi peritoneale continua ambulatoriale)1	poi: 125 mg / 48 h	poi: 125 mg / 24 h	poi: 125 mg / 24 h

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica.

Non è richiesta alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina è minimamente metabolizzata nel fegato ed è eliminata principalmente attraverso i reni.

Dosaggio nei pazienti anziani.

Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»: «Tendinite e rottura del tendine», «Prolungamento dell'intervallo QT»). La levofloxacina deve essere somministrata per via endovenosa lentamente mediante infusione in boccia. La durata dell’infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg o di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg. In base alle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione endovenosa a quella orale della levofloxacina alla stessa dose.

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Come per altri agenti antibatterici, si raccomanda di proseguire il trattamento almeno per 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell’eradicazione del microrganismo.

Modalità di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente (entro 3 ore) dopo la perforazione del tappo di gomma, al fine di prevenire contaminazioni batteriche. Durante l’infusione non è necessaria alcuna protezione dalla luce. Il medicinale è destinato esclusivamente all’uso monouso. Prima dell’uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, priva di particelle.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione.

La levofloxacina è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

soluzione fisiologica 0,9 %, soluzione glucosio 5 % per iniezione, soluzione glucosio 2,5 % in soluzione di Ringer, soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (amminoacidi, carboidrati, elettroliti). Vedere anche il paragrafo «Incompatibilità».

Il medicinale non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali.

Pediatria.

Il medicinale è controindicato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) poiché non può essere escluso il danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

Sintomi. I principali sintomi prevedibili di sovradosaggio di levofloxacina riguardano il sistema nervoso centrale: confusione mentale, mioclonus, vertigini, alterazioni della coscienza e crisi convulsive, tremori, prolungamento dell'intervallo QT. Nel periodo post-marketing sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), inclusi confusione mentale, convulsioni, allucinazioni e tremori.

Trattamento. Trattamento sintomatico e di supporto. È opportuno prevedere un monitoraggio ECG, poiché potrebbe verificarsi un prolungamento dell'intervallo QT. La levofloxacina non viene eliminata né mediante emodialisi né mediante dialisi peritoneale o dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD); non esiste un antidoto specifico.

Reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse per sistemi e organi e per frequenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10000, < 1/1000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria per frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Organi del sistema	Comune	Non comune	Raro	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni		Infezioni fungine, comprese quelle causate da funghi del genere Candida. Resistenza dei microrganismi patogeni
Patologie del sistema emolinfopoietico		Leucopenia. Eosinofilia	Trombocitopenia. Neutropenia	Insufficienza del midollo osseo, inclusa l'anemia aplastica. Pancitopenia. Agranulocitosi. Anemia emolitica
Patologie del sistema immunitario			Angioedema. Ipersensibilità (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Shock anafilattico1. Shock anafilattoide1
Patologie del sistema gastrointestinale e del metabolismo		Anoressia	Ipo glicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito	Iperglicemia. Coma ipoglicemico
Patologie psichiatriche*	Insonnia	Ansia. Confusione mentale. Irritabilità	Reazioni psicotiche (inclusi allucinazioni, paranoia). Depressione. Agitazione. Incubi. Sogni patologici. Delirio	Disturbi psicotici con comportamento pericoloso per il paziente, inclusi pensieri o tentativi suicidi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Mania.
Patologie del sistema nervoso*	Cefalea. Capogiro	Sonnolenza. Tremore. Disgeusia	Convulsioni; parestesia	Neuropatia sensoriale periferica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Neuropatia sensorimotoria periferica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Parosmia, inclusa anosmia. Discinesia. Disturbi extrapiramidali. Aggeusia. Perdita di coscienza. Ipertensione intracranica benigna. Mioclonus.
Patologie della vista*			Disturbi visivi, come offuscamento della vista (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Perdita transitoria della vista, uveite (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Patologie dell'orecchio e del labirinto*		Vertigini	Acufene	Perdita dell'udito. Peggioramento dell'udito
Patologie cardiache**			Tachicardia. Palpitazioni	Tachicardia ventricolare, che può portare all'arresto cardiaco. Aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare tipo «torsione di punta» (soprattutto in pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT), prolungamento dell'intervallo QT, rilevato all'ECG
Patologie vascolari**	Flebite		Ipotensione arteriosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Dispnea (affanno)		Broncospasmo, pneumonite allergica
Patologie gastrointestinali	Diarrhea. Vomito. Nausea	Dolore addominale. Dispepsia. Meteorismo. Costipazione		Diarrhea emorragica, che raramente può essere un segno di enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pancreatite
Patologie epatobiliari	Aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi / aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi)	Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue		Ictericia e gravi danni epatici, inclusi casi di insufficienza epatica acuta fatale, soprattutto nei pazienti con gravi malattie di base (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo2		Eruzione cutanea. Prurito. Orticaria. Iperidrosi	Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Eruzione locale da farmaco	Necrolisi epidermica tossica; Sindrome di Stevens-Johnson. Eritema multiforme esudativo. Reazioni di fotosensibilità, aumento della sensibilità alla radiazione solare e ultravioletta (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Vasculite leucocitoclastica. Stomatite. Iperpigmentazione della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*		Artralgia. Dolore muscolare	Lesioni tendinee (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), inclusa tendinite (ad esempio del tendine d'Achille). Debolezza muscolare, che può essere rilevante nei pazienti con myasthenia gravis (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)	Rabdomiolisi (necrosi acuta dei muscoli scheletrici). Rottura del tendine (ad esempio del tendine d'Achille) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Rottura dei legamenti. Rottura muscolare. Artrite
Patologie renali e urinarie		Aumento dei livelli di creatinina nel siero	Insufficienza renale acuta (ad esempio a seguito di nefrite interstiziale)
Patologie del sistema endocrino			Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione*	Reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento)	Astenia	Aumento della temperatura corporea (piressia)	Dolore (incluso dolore alla schiena, al torace, agli arti)

1 Le reazioni anafilattiche e anafilatoidi possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale.

2 Le reazioni delle mucose possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale. * Sono stati riportati casi molto rari di reazioni gravi, durature (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi organici e organi di senso (incluse reazioni come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione; in alcuni casi sono state riportate neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), correlate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

** Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, a volte complicati da rottura (inclusi casi letali), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Tra gli altri effetti indesiderati associati all’uso di fluorochinoloni vi sono le crisi da porfiria in pazienti affetti da porfiria.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nella confezione originale, al riparo dalla luce. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con soluzioni per infusione o iniezioni che presentano instabilità fisica e chimica a un pH compreso tra 3 e 4 (ad esempio bicarbonato di sodio, penicillina, eparina). Non mescolare il medicinale con altri farmaci nella stessa soluzione, salvo diversamente indicato nella sezione «Modalità e posologia d’impiego».

Confezionamento.

100 ml in un contenitore di cloruro di polivinile, 1 contenitore in un sacchetto di polietilene, confezionato in un imballaggio di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Sambirska, 85, città di Drohobych, regione di Leopoli, Ucraina.