Refluxant

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE REFLEXANT (REFLUPANT)

Composizione:

Principio attivo: pantoprazolo;

1 flaconcino contiene pantoprazolo 40,0 mg (in forma di pantoprazolo sodico sesquidrato);

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa porosa o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento delle malattie da iperacidità. Inibitori della pompa protonica. Pantoprazolo. Codice ATC A02B C02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica. Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione dell'acido cloridrico nello stomaco attraverso un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali.

Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H⁺-K⁺-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riguarda sia la secrezione basale che quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi scompaiono entro 2 settimane. L'uso di pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e di antagonisti dei recettori H₂, riduce l'acidità gastrica e, di conseguenza, aumenta la secrezione di gastrina proporzionalmente alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto è identico dopo somministrazione orale o endovenosa.

L'uso di pantoprazolo aumenta i livelli di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, tali livelli nella maggior parte dei casi non superano il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, i livelli di gastrina aumentano generalmente di circa due volte. Un aumento eccessivo si verifica solo in singoli casi. Di conseguenza, durante un trattamento prolungato si può osservare occasionalmente un lieve o moderato aumento delle cellule endocrine specifiche (cellule ECL) nello stomaco (simile all'iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi effettuati finora, la formazione di cellule precursori di tumori neuroendocrini (iperplasia atipica) o di tumori neuroendocrini dello stomaco, osservata negli studi sugli animali, non è stata riscontrata nell'uomo.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere completamente l'effetto di un trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica dovrebbe essere sospeso per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Ciò consente al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare entro i valori normali.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biocinetica. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. La via metabolica principale è la demetilazione mediata dal CYP2C19, seguita da coniugazione solfatica; altre vie metaboliche comprendono l'ossidazione mediata dal CYP3A4.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento finale è di circa 1 ora e la clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, il tempo di dimezzamento non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il tempo di dimezzamento del metabolita principale (circa 1,5 ore) è solo leggermente superiore a quello del pantoprazolo.

Gruppi particolari di pazienti.

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% dei caucasici presenta un'attività enzimatica CYP2C19 ridotta; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo del pantoprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dall'enzima CYP3A4. Dopo una dose singola di 40 mg di pantoprazolo, l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-plasma-tempo (AUC) è risultata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sul dosaggio del pantoprazolo.

Compromissione renale. Non sono previste raccomandazioni per la riduzione del dosaggio del pantoprazolo nei pazienti con funzionalità renale ridotta (inclusi i pazienti in dialisi). Come nei volontari sani, anche in questi pazienti il tempo di dimezzamento del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto ridotte di pantoprazolo vengono eliminate con la dialisi. Nonostante il metabolita principale abbia un tempo di dimezzamento moderatamente prolungato (2-3 ore), l'eliminazione rimane rapida e non si verifica accumulo.

Compromissione epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il tempo di dimezzamento aumenti a 7-9 ore e l'AUC aumenti di 5-7 volte, la concentrazione massima nel siero aumenta solo leggermente, di circa 1,5 volte, rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani. L'aumento leggero dell'AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha rilevanza clinica.

Bambini. Dopo somministrazione endovenosa singola di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato osservato alcun legame significativo tra la clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo del paziente. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondevano ai dati ottenuti negli studi con adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Refluxant è indicato per l'uso negli adulti per il trattamento di:

• esofagite da reflusso;
• ulcera gastrica e duodenale;
• sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretrici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati del benzimidazolo o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione acida gastrica, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di farmaci per i quali il pH del succo gastrico è un fattore importante della loro biodisponibilità (ad esempio, alcuni antifungini come il ketoconazolo, l'itraconazolo, il posaconazolo, o altri farmaci come l'erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di inibitori della pompa protonica con inibitori della proteasi dell'HIV il cui assorbimento dipende dal pH gastrico (come l'atazanavir), a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se l'associazione tra inibitori della proteasi dell'HIV e inibitori della pompa protonica non può essere evitata, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Anticoagulanti cumarinici (fenprocumone e warfarin). L'uso concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o INR (Indice Normalizzato Internazionale). Tuttavia, sono stati segnalati aumenti dell'INR e allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano concomitantemente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e l'allungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino alla morte. In caso di tale associazione, è necessario monitorare INR e tempo di protrombina.

Metotrexato. È stato riportato che l'assunzione contemporanea di alte dosi di metotrexato (ad esempio, 300 mg) e inibitori della pompa protonica aumenta i livelli ematici di metotrexato in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotrexato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione mediata dal CYP3A4. Studi con farmaci che sono anch'essi metabolizzati attraverso questi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere un'interazione tra pantoprazolo e altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di diversi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate tramite CYP1A2 (ad esempio caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio metoprololo), CYP2E1 (ad esempio etanolo), né influisce sull'assorbimento della digossina mediato dalla glicoproteina-P.

Non è stata osservata interazione con antacidi assunti contemporaneamente.

Sono stati inoltre condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e alcuni antibiotici assunti contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi farmaci.

Farmaci che inibiscono o inducono il CYP2C19. Gli inibitori del CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si dovrebbe considerare la necessità di ridurre la dose del farmaco nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con pantoprazolo ad alte dosi e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano il CYP2C19 e il CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Interazione con test di laboratorio. Sono state segnalate reazioni false positive in alcuni test di screening urinario per il tetraidrocannabinolo (THC) in pazienti che assumevano pantoprazolo. Per confermare risultati positivi, si dovrebbe considerare un metodo alternativo di analisi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso, vomito ricorrente, disfagia, vomito con sangue, anemia, melena), così come in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno.

Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche.

Disfunzione epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), la cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni gastrointestinali da batteri. Il trattamento con pantoprazolo può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè è praticamente privo di sodio.

Iponatremia. Sono stati osservati casi di grave ipomagnesemia in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (IPP), come il pantoprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono insorgere e svilupparsi inizialmente in modo asintomatico gravi manifestazioni cliniche di ipomagnesemia come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, vertigini e aritmia ventricolare. L'ipomagnesemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, le condizioni dei pazienti con ipomagnesemia e ipocalcemia e/o ipokaliemia associate si sono migliorate dopo la terapia correttiva con sali di magnesio e l'interruzione dell'assunzione di IPP.

Nei pazienti che richiedono una terapia prolungata o nei pazienti che assumono IPP contemporaneamente a digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), è necessario determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (più di 1 anno) con dosi elevate di inibitori della pompa protonica può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio.

Studi osservazionali indicano che l'uso di inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio generale di fratture da 10 a 40%. Alcune di queste fratture possono essere attribuibili ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di sviluppare osteoporosi devono ricevere un trattamento in conformità alle raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere quantità adeguate di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR). Durante l'uso di pantoprazolo sono stati riportati casi di reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), compresa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o addirittura fatali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L'incidenza di tali reazioni non è nota.

Quando si prescrive pantoprazolo, si deve informare il paziente sui segni e sintomi di queste reazioni e monitorare attentamente lo stato della cute. In caso di comparsa di segni o sintomi che indichino reazioni cutanee gravi, il trattamento con pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L'uso di inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree della pelle esposte alla luce solare, associate a artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere il trattamento con Refluxant. Il verificarsi di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. L'aumento dei livelli di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con Refluxant deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e di gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere la misurazione dopo 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso di pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300-1000 segnalazioni sui risultati della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità malformativa o fetale/neonatale del medicinale. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso di Refluxant in donne in gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione di pantoprazolo nel latte materno umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di tale escrezione. Non si può escludere un rischio per il neonato/il lattante. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o di interrompere/sospendere il trattamento con Refluxant deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio del trattamento con Refluxant per la donna.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il pantoprazolo non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini e disturbi della vista (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In tali casi, non si deve guidare né usare macchinari.

Modalità e posologia.

Il medicinale deve essere usato su prescrizione medica e sotto adeguata supervisione medica.

L'uso endovenoso del medicinale è raccomandato solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Esistono dati riguardo alla durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Pertanto, non appena diventa possibile la somministrazione orale di pantoprazolo, la somministrazione endovenosa di Refluxant deve essere interrotta e si deve passare alla somministrazione orale alla dose di 40 mg.

Reflusso esofagite, ulcera duodenale, ulcera gastrica.

La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flacone) al giorno per via endovenosa.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori.

Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e di altri stati patologici ipersecretori, la dose iniziale raccomandata di Refluxant è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata aumentandola o riducendola in base ai livelli di secrezione acida gastrica. Le dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo oltre i 160 mg, ma la durata del trattamento deve essere limitata al solo periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell'acidità, per la maggior parte dei pazienti una dose iniziale di 2 x 80 mg è sufficiente per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione per l'uso.

Il contenuto della polvere viene disciolto in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % fornita nel flacone. La soluzione può essere somministrata direttamente oppure dopo averla mescolata con 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % o di soluzione glucosata al 5 % in flaconi di plastica o di vetro.

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica del medicinale è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere usata immediatamente.

Refluxant non deve essere preparato né mescolato con altri solventi diversi da quelli indicati sopra.

La somministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata nell'arco di 2-15 minuti.

Il flacone è destinato per uso singolo. I residui di medicinale o il medicinale le cui proprietà fisico-chimiche sono cambiate (in particolare colore alterato, comparsa di precipitato) devono essere smaltiti in conformità con i requisiti della normativa locale.

La soluzione diluita deve essere limpida e di colore giallastro.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg (½ flacone di Refluxant) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale non richiedono aggiustamenti posologici.

Pazienti anziani non richiedono aggiustamenti posologici.

Popolazione pediatrica.

Refluxant non è raccomandato per l'uso nei bambini (sotto i 18 anni) poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia di età sono limitati.

I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacocinetica», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

I sintomi del sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell'arco di 2 minuti sono state ben tollerate. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non rientra tra i farmaci facilmente eliminabili mediante dialisi.

In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si deve adottare una terapia sintomatica e di supporto. Non esistono raccomandazioni per una terapia specifica.

Effetti indesiderati

È possibile che si verifichino effetti indesiderati in circa il 5% dei pazienti. La reazione avversa più comune è la tromboflebite nel sito di somministrazione. Diarrea e cefalea si sono verificate in circa l'1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza secondo le seguenti categorie: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli di lipidi (trigliceridi, colesterolo), variazioni del peso corporeo.

Non noto: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»), ipocalcemia¹, ipokaliemia¹.

Disturbi psichici

Non frequente: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa la riacutizzazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa la riacutizzazione).

Non noto: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti, nonché peggioramento di tali sintomi se precedentemente presenti).

Dal punto di vista del sistema nervoso

Non frequente: cefalea, capogiri.

Raro: disturbi del gusto.

Non noto: parestesia.

Dal punto di vista degli organi della vista

Raro: disturbi visivi / offuscamento della vista.

Dal punto di vista dell’apparato gastrointestinale

Frequente: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non frequente: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, dolore e fastidio addominale.

Non noto: colite microscopica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare

Non frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Raro: aumento dei livelli di bilirubina.

Non noto: danno epatocitario, ittero, insufficienza epatica epatocellulare.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei

Non frequente: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, angioedema.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non frequente: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

Raro: artralgia, mialgia.

Non noto: spasmi muscolari².

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario

Non noto: nefrite interstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali

Frequente: tromboflebite nel sito di somministrazione.

Non frequente: astenia, affaticamento, malessere generale.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

¹ L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate allo sviluppo di ipomagnesemia (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).

² Spasmi muscolari come conseguenza di alterazioni dell’equilibrio elettrolitico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente. Tuttavia, la stabilità fisico-chimica della soluzione diluita è garantita per 12 ore a una temperatura di 25 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nel paragrafo «Modalità e posologia di somministrazione».

Confezionamento.

Liofilizzato per soluzione iniettabile in flaconcino. Un flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Public Joint-Stock Company «Scientific and Production Center "Borshchahivskiy Chemical and Pharmaceutical Plant».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.