Pulcet

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PULCET® (PulCet®)

Composizione:

principio attivo: pantoprazolo;

1 flaconcino contiene pantoprazolo sodico sesquiidrato, calcolato come pantoprazolo 40 mg;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere liofilizzata per soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Codice ATC A02B C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il pantoprazolo è un benzimidazolo sostituito che inibisce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco bloccando specificamente le pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H⁺-K⁺-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riguarda sia la secrezione basale che quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi scompaiono entro 2 settimane. L'uso del pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e di inibitori dei recettori H₂, riduce l'acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto del pantoprazolo è identico sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

L'assunzione di pantoprazolo aumenta il livello di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, nei casi più frequenti i valori non superano il limite superiore della norma. Nel caso di un trattamento prolungato, il livello di gastrina aumenta generalmente di circa due volte. Un aumento eccessivo si verifica solo in singoli casi. Di conseguenza, con un trattamento prolungato si osserva occasionalmente un lieve o moderato aumento delle cellule endocrine specifiche (cellule ECL) nello stomaco (simile a iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo gli studi effettuati finora, la formazione di cellule precursori di tumori neuroendocrini (iperplasia atipica) o di tumori neuroendocrini dello stomaco, osservata negli studi sugli animali, non è stata riscontrata nell'uomo.

Alla luce dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere completamente l'effetto di un trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretoresi, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche per i tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con IPP dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA. Ciò consente al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare nell'intervallo normale.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo con le proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19, seguita da coniugazione solfato; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione mediata dal CYP3A4.

Eliminazione. Il periodo di emivita terminale è di circa 1 ora e il clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo con le pompe protoniche delle cellule parietali, il periodo di emivita non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il periodo di emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) è leggermente superiore a quello del pantoprazolo.

Gruppi particolari di pazienti.

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% dei caucasici presenta un'attività enzimatica CYP2C19 ridotta; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo del pantoprazolo avviene probabilmente principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Dopo una dose singola di 40 mg di pantoprazolo, l'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-plasma/tempo (AUC) media è risultata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica media massima è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sulla posologia del pantoprazolo.

Alterazioni della funzionalità renale. Non sono necessarie raccomandazioni per la riduzione della dose quando si somministra pantoprazolo a pazienti con funzionalità renale ridotta (compresi i pazienti in dialisi). Come nei volontari sani, anche in questi pazienti il periodo di emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto ridotte di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un periodo di emivita moderatamente prolungato (2-3 ore), l'eliminazione rimane rapida e non si verifica cumulo.

Alterazioni della funzionalità epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il periodo di emivita aumenti fino a 7-9 ore e l'AUC aumenti di 5-7 volte, la concentrazione massima nel siero (Cmax) aumenta solo leggermente, di circa 1,5 volte, rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani. Un lieve aumento dell'AUC e della Cmax nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha rilevanza clinica. Bambini. Dopo somministrazione endovenosa singola di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato osservato alcun legame significativo tra il clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo del paziente. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondevano ai dati ottenuti negli studi con adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Pulcet è indicato negli adulti per il trattamento di:

• esofagite da reflusso,
• ulcera gastrica e duodenale,
• sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretrici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati della benzimidazolo o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione acida, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di medicinali per i quali il pH del succo gastrico è un fattore importante per la loro biodisponibilità (ad esempio, alcuni agenti antifungini come il ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, o altri medicinali come l'erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi dell'HIV con inibitori della pompa protonica (IPP), si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Cumarinici anticoagulanti (fenprocumone e warfarin).

L'uso concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica di warfarin, fenprocumone o l'indice normalizzato internazionale (INR). Tuttavia, sono stati riportati aumenti dell'INR e allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano concomitantemente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e l'allungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino ad esiti letali. In caso di tale uso concomitante, è necessario monitorare l'INR e il tempo di protrombina.

Metratrexato. Sono stati riportati casi di aumento dei livelli ematici di metotrexato in alcuni pazienti che assumevano contemporaneamente alte dosi di metotrexato (ad esempio, 300 mg) e IPP. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotrexato, come quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il sistema enzimatico del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione mediata dal CYP3A4. Studi con medicinali che sono anch'essi metabolizzati attraverso questi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere un'interazione tra pantoprazolo e altri medicinali metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di diversi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate tramite CYP1A2 (ad esempio, caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio, piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio, metoprololo), CYP2E1 (ad esempio, etanolo), né influenza la glicoproteina P associata all'assorbimento della digossina.

Non sono state osservate interazioni con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati inoltre condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e determinati antibiotici somministrati contemporaneamente (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi medicinali.

Medicinali che inibiscono o inducono CYP2C19. Gli inibitori del CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si dovrebbe considerare la necessità di ridurre la dose del medicinale nei pazienti che ricevono una terapia prolungata con pantoprazolo a dosi elevate e nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Effetto sui risultati dei test di laboratorio. Sono stati riportati risultati falsamente positivi in alcuni test di screening urinario per la ricerca del tetraidrocannabinolo in pazienti che assumevano pantoprazolo. È necessario considerare la possibilità di utilizzare metodi alternativi di analisi per confermare i risultati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso, vomito ricorrente, disfagia, emesi ematica, anemia, melena), così come in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con pantoprazolo deve essere interrotto (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come atazanavir), la cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni del tratto gastrointestinale causate da batteri. Il trattamento con il medicinale Pulcet® può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o C. difficile.
Ipomagnesiemia. Sono stati riportati casi rari di grave ipomagnesiemia in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come il pantoprazolo, per un periodo non inferiore a tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno o più. Possono insorgere manifestazioni cliniche gravi di ipomagnesiemia, che inizialmente possono passare inosservate: affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare. L'ipomagnesiemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedi sezione «Reazioni avverse»). Nella maggior parte dei casi, lo stato clinico dei pazienti è migliorato dopo la somministrazione sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Nei pazienti che richiedono una terapia a lungo termine o nei pazienti che assumono contemporaneamente IPP e digossina o farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), è necessario determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (oltre 1 anno) con dosi elevate di IPP può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in presenza di altri fattori di rischio.

Studi osservazionali indicano che l'uso di IPP può aumentare il rischio generale di fratture del 10-40%. Alcune di queste fratture possono essere attribuibili ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse gravi a carico della cute. Durante il trattamento con pantoprazolo sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee (vedi sezione «Reazioni avverse»), potenzialmente letali, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). L'incidenza di tali reazioni non è nota. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tali manifestazioni. Se compaiono sintomi che suggeriscono queste reazioni, l'uso di pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e si deve valutare un trattamento alternativo.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica un coinvolgimento cutaneo, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnato da artralgie, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale valuterà la necessità di interrompere il trattamento con il medicinale Pulcet®. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Un aumento dei livelli di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami diagnostici per le neoplasie neuroendocrine. Per evitare tale interferenza, il trattamento con il medicinale Pulcet® deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedi sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e di gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, si devono effettuare ulteriori misurazioni entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con IPP.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso del medicinale Pulcet® in donne in gravidanza (circa 300-1000 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embriofetale/neonatale da parte del pantoprazolo. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del medicinale Pulcet® durante la gravidanza.

Allattamento. Studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione del pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione del pantoprazolo nel latte umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di escrezione. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere/sospendere il trattamento con Pulcet® deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici del trattamento con Pulcet® per la madre.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di influenzare l'attenzione e la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il pantoprazolo non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibile comparsa di reazioni avverse come capogiri e disturbi visivi (vedi sezione «Reazioni avverse»). In tali casi, non si deve guidare né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere utilizzato su prescrizione medica e sotto adeguata supervisione medica.

L’uso endovenoso del medicinale è raccomandato solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Sono disponibili dati relativi alla durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Pertanto, non appena possibile la somministrazione orale di pantoprazolo, si deve passare dalla somministrazione endovenosa del medicinale Pulcet alla somministrazione orale di pantoprazolo alla dose di 40 mg.

Esofagite da reflusso, ulcera duodenale, ulcera gastrica.

La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flaconcino) al giorno per via endovenosa.
Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison e di altre condizioni patologiche ipersecretrici.

Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e di altre condizioni patologiche ipersecretrici, la dose iniziale raccomandata del medicinale Pulcet è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata, aumentata o ridotta, in base ai livelli di secrezione acida gastrica. Le dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo a oltre 160 mg, ma la durata del trattamento deve essere limitata al solo periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell’acidità, per la maggior parte dei pazienti una dose iniziale di 2 × 80 mg è sufficiente per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione per l’uso.

Il contenuto in polvere deve essere disciolto in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % aggiunta al flaconcino. La soluzione può essere somministrata direttamente oppure dopo essere stata mescolata con 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % o soluzione glucosio 5 % in flaconi di plastica o vetro. Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica del medicinale è garantita per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente.

Il medicinale Pulcet non deve essere preparato né miscelato con altri solventi diversi da quelli indicati sopra.

La somministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata nell’arco di 2-15 minuti. Il flaconcino è destinato all’uso monouso. I residui di prodotto o il prodotto con caratteristiche fisico-chimiche alterate (in particolare variazione del colore, comparsa di un precipitato) devono essere smaltiti secondo le normative locali. La soluzione diluita deve avere un aspetto limpido di colore giallastro.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg (½ flaconcino di Pulcet, polvere per soluzione per iniezione 40 mg) (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale non richiedono aggiustamenti della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani non richiedono aggiustamenti della dose (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica.

Pulcet, polvere per soluzione per iniezione, non è raccomandato per l’uso nei bambini (di età inferiore a 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del pantoprazolo in questa fascia di età sono limitati. I dati attualmente disponibili sono riportati nel paragrafo «Farmacocinetica», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni specifiche per il dosaggio.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi del sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell’arco di 2 minuti sono state ben tollerate.
Trattamento. Poiché il pantoprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, non rientra tra i farmaci facilmente eliminabili mediante emodialisi.

In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto. Non esistono raccomandazioni per un trattamento specifico.

Effetti indesiderati.

È possibile che si verifichino effetti indesiderati in circa il 5 % dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di comparsa come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere determinata dai dati disponibili).

Per tutti gli effetti indesiderati riportati durante il periodo post-marketing non è possibile stabilire la frequenza, pertanto sono elencati con frequenza "non nota". All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico.

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario.

Raro: reazioni di ipersensibilità (compresi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione.

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli di lipidi (trigliceridi, colesterolo), variazione del peso corporeo.

Frequenza non nota: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull’uso del medicinale"), ipocalcemia\textsuperscript{1}, ipokaliemia\textsuperscript{1}.

Dal punto di vista della psiche.

Non comune: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa la riacutizzazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa la riacutizzazione).

Frequenza non nota: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti a tali disturbi, nonché riacutizzazione di tali sintomi in caso di preesistenza).

Dal punto di vista del sistema nervoso.

Non comune: cefalea, capogiri.

Raro: disturbi del gusto.

Frequenza non nota: parestesia.

Dal punto di vista dell’organo della vista.

Raro: disturbi della vista/appannamento della vista.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale.

Comune: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non comune: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, dolore addominale e malessere addominale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare.

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-GT).

Raro: aumento dei livelli di bilirubina.

Frequenza non nota: danno epatocellulare, ittero, insufficienza epatocellulare.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei.

Non comune: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, angioedema.

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica), eritema multiforme, fotosensibilità, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), lupus eritematoso subacuto cutaneo (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull’uso del medicinale").

Dal punto di vista dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Non comune: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull’uso del medicinale").

Raro: artralgia, mialgia.

Frequenza non nota: spasmi muscolari\textsuperscript{2}.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario.

Frequenza non nota: nefrite tubulo-interstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali.

Comune: tromboflebite nel sito di somministrazione.

Non comune: astenia, affaticamento, malessere generale.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

\textsuperscript{1} L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate allo sviluppo di ipomagnesemia (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull’uso del medicinale").

\textsuperscript{2} Spasmi muscolari come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Dopo la ricostituzione, conservare per 12 ore a una temperatura di 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.S.

Indirizzo del produttore e sede legale dell’azienda. Quartiere Sankaklar, via Eski Akcakoca, n. 299, 81100 città di Duzce, Turchia.