Pulcet®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO PULCET® (PulCet®)

Composición:

Principio activo: pantoprazol;

1 frasco contiene 40 mg de pantoprazol (equivalente a pantoprazol sódico sesquihidratado) por vial;

Excipientes: edetato de disodio, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo liofilizado para solución inyectable.

Principales características físico-químicas: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos para el tratamiento de la úlcera péptica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Código ATC A02BC02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. Pantoprazol, un benzimidazol sustituido, inhibe la secreción de ácido clorhídrico en el estómago mediante la bloqueo específico de las bombas de protones en las células parietales. Pantoprazol se transforma en su forma activa en el medio ácido de las células parietales, donde inhibe la enzima H⁺-K⁺-ATPasa, es decir, bloquea la etapa final de la producción de ácido clorhídrico en el estómago. La inhibición es dependiente de la dosis y afecta tanto a la secreción basal como a la estimulada. En la mayoría de los pacientes, los síntomas desaparecen en 2 semanas. El uso de pantoprazol, al igual que otros inhibidores de la bomba de protones (IBP) e inhibidores de los receptores H₂, reduce la acidez gástrica y, por lo tanto, aumenta la secreción de gastrina proporcionalmente a la disminución de la acidez. El aumento de la secreción de gastrina es reversible. Dado que pantoprazol se une al enzima distalmente respecto al receptor celular, puede inhibir la secreción de ácido clorhídrico independientemente de la estimulación por otras sustancias (acetilcolina, histamina, gastrina). El efecto tras la administración oral e intravenosa de pantoprazol es el mismo.

El uso de pantoprazol aumenta los niveles de gastrina en ayunas. Tras un uso a corto plazo, estos niveles generalmente no superan el límite superior de la normalidad. En caso de tratamiento prolongado, los niveles de gastrina aumentan generalmente al doble. Solo en casos aislados se observa un aumento excesivo. Como consecuencia, ocasionalmente durante el tratamiento prolongado se observa un aumento leve o moderado de las células endocrinas específicas (células ECL) en el estómago (similar a la hiperplasia adenomatosa). Sin embargo, según los estudios realizados hasta la fecha, la formación de células precursoras de tumores neuroendocrinos (hiperplasia atípica) o tumores neuroendocrinos gástricos, observados en estudios en animales, no se ha detectado en humanos.

Debido a los resultados de estudios en animales, no puede descartarse completamente el efecto del tratamiento prolongado (más de un año) con pantoprazol sobre los parámetros endocrinos de la glándula tiroides.

Durante el tratamiento con medicamentos antisecretores, el nivel de gastrina en el suero sanguíneo aumenta como respuesta a la reducción de la secreción de ácido. Además, debido a la disminución de la acidez gástrica, aumenta el nivel de cromogranina A (CgA). Un nivel elevado de CgA puede influir en los resultados de las pruebas diagnósticas de tumores neuroendocrinos. Los datos publicados disponibles indican que el tratamiento con IBP debe suspenderse durante un período de entre 5 días y 2 semanas antes de la medición de los niveles de CgA. Esto permite que el nivel de CgA, que puede estar falsamente elevado tras el tratamiento con IBP, regrese al rango normal.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas no cambian tras la administración única o repetida. En el rango de dosis de 10 a 80 mg, la farmacocinética de pantoprazol en plasma permanece lineal tanto tras la administración oral como intravenosa.

Reparto. La unión de pantoprazol a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 98 %. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,15 l/kg.

Biotransformación. La sustancia se metaboliza casi exclusivamente en el hígado. La vía metabólica principal es la desmetilación mediante CYP2C19, seguida de conjugación con sulfato; otras vías metabólicas incluyen la oxidación mediante CYP3A4.

Eliminación. El periodo de semieliminación terminal es de aproximadamente 1 hora y el aclaramiento es de 0,1 l/h/kg. Se han registrado varios casos de retraso en la eliminación. Debido al enlace específico de pantoprazol con las bombas de protones en las células parietales, el periodo de semieliminación no se correlaciona con la duración mucho más larga del efecto (inhibición de la secreción de ácido).

La mayor parte de los metabolitos de pantoprazol se excretan por orina (aproximadamente el 80 %), el resto se elimina por heces. El metabolito principal tanto en suero sanguíneo como en orina es el desmetilpantoprazol conjugado con sulfato. El periodo de semieliminación del metabolito principal (aproximadamente 1,5 horas) es ligeramente más largo que el del pantoprazol.

Grupos especiales de pacientes.

Metabolizadores lentos. Aproximadamente el 3 % de los europeos tienen una actividad funcional baja del enzima CYP2C19; se les denomina metabolizadores lentos. En estos individuos, el metabolismo de pantoprazol probablemente está catalizado principalmente por el enzima CYP3A4. Tras la administración de una dosis única de 40 mg de pantoprazol, el área bajo la curva farmacocinética «concentración en plasma-tiempo» (AUC) fue aproximadamente 6 veces mayor en los metabolizadores lentos que en aquellos con enzima CYP2C19 funcionalmente activo (metabolizadores rápidos). La concentración máxima en plasma aumentó aproximadamente un 60 %. Estos resultados no influyen en la dosificación de pantoprazol.

Alteración de la función renal. No existen recomendaciones para reducir la dosis al administrar pantoprazol a pacientes con función renal disminuida (incluidos pacientes en diálisis). Al igual que en voluntarios sanos, el periodo de semieliminación de pantoprazol en ellos es corto. Solo se dializan cantidades muy pequeñas de pantoprazol. A pesar de que el metabolito principal tiene un periodo de semieliminación moderadamente prolongado (2-3 horas), la eliminación sigue siendo rápida, por lo que no se produce acumulación.

Alteración de la función hepática. Aunque en pacientes con cirrosis hepática (clases A y B según Child-Pugh) el periodo de semieliminación aumenta hasta 7-9 horas y la AUC se incrementa entre 5 y 7 veces, la concentración máxima en suero (C_max) aumenta solo ligeramente (1,5 veces) en comparación con voluntarios sanos.

Pacientes de edad avanzada. El ligero aumento de la AUC y C_max en voluntarios de edad avanzada en comparación con voluntarios más jóvenes tampoco tiene relevancia clínica. Niños. Tras una administración intravenosa única de pantoprazol en dosis de 0,8 o 1,6 mg/kg a niños de 2 a 16 años, no se observó una relación significativa entre el aclaramiento de pantoprazol y la edad o el peso corporal del paciente. La AUC y el volumen de distribución correspondieron a los datos obtenidos en estudios con adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Pultset® está indicado para uso en adultos en los siguientes casos:

• Esofagitis por reflujo,
• Úlcera gástrica y duodenal,
• Síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados patológicos hipersecretorios.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados de la benzimidazol o a cualquier componente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos cuya absorción depende del pH. Debido a la inhibición completa y prolongada de la secreción de ácido clorhídrico, el pantoprazol puede afectar la absorción de medicamentos para los que el valor de pH del jugo gástrico es un factor importante de su biodisponibilidad (por ejemplo, ciertos medicamentos antifúngicos como el ketoconazol, itraconazol, posaconazol, u otros medicamentos como el erlotinib).

Inhibidores de la proteasa del VIH. No se recomienda la administración conjunta de pantoprazol con inhibidores de la proteasa del VIH (como atazanavir), cuya absorción depende del pH intragástrico, debido a la reducción significativa de su biodisponibilidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Si no puede evitarse la administración conjunta de inhibidores de la proteasa del VIH con inhibidores de la bomba de protones (IBP), se recomienda un estrecho monitoreo clínico (por ejemplo, carga viral). No se debe exceder la dosis diaria de pantoprazol de 20 mg. Puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de los inhibidores de la proteasa del VIH.

Cumáricos anticoagulantes (fenprocumona y warfarina).
La administración conjunta de pantoprazol con warfarina o fenprocumona no afectó la farmacocinética de warfarina, fenprocumona ni el índice de normalización internacional (INR). Sin embargo, se han notificado casos de aumento del INR y prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que recibieron conjuntamente IBP con warfarina o fenprocumona. El aumento del INR y la prolongación del tiempo de protrombina pueden provocar hemorragia patológica e incluso resultado fatal. En caso de administración conjunta, es necesario monitorear el INR y el tiempo de protrombina.

Metotrexato. Se ha informado que la administración concomitante de altas dosis de metotrexato (por ejemplo, 300 mg) y IBP incrementa el nivel de metotrexato en sangre en algunos pacientes. A los pacientes que reciben altas dosis de metotrexato, por ejemplo, pacientes con cáncer o psoriasis, se les recomienda suspender temporalmente el tratamiento con pantoprazol.

Otras interacciones. El pantoprazol se metaboliza principalmente en el hígado mediante el sistema de enzimas del citocromo P450. La vía principal del metabolismo es la desmetilación mediada por CYP2C19; otras vías metabólicas incluyen la oxidación mediada por CYP3A4. Los estudios con medicamentos que también se metabolizan por estas vías, como la carbamazepina, diazepam, glibenclamida, nifedipino y anticonceptivos orales que contienen levonorgestrel y etinilestradiol, no han revelado interacciones clínicamente significativas.

No puede descartarse la posibilidad de interacción entre el pantoprazol y otros medicamentos que se metabolizan a través del mismo sistema enzimático.

Los resultados de varios estudios sobre posibles interacciones indican que el pantoprazol no afecta el metabolismo de principios activos que se metabolizan mediante CYP1A2 (por ejemplo, cafeína, teofilina), CYP2C9 (por ejemplo, piroxicam, diclofenaco, naproxeno), CYP2D6 (por ejemplo, metoprolol), CYP2E1 (por ejemplo, etanol), ni afecta a la glucoproteína P asociada con la absorción de digoxina.

No se ha detectado interacción con antiácidos administrados simultáneamente.

Asimismo, se han realizado estudios sobre la interacción del pantoprazol con ciertos antibióticos administrados simultáneamente (claritromicina, metronidazol, amoxicilina). No se han detectado interacciones clínicamente significativas entre estos medicamentos.

Medicamentos que inhiben o inducen CYP2C19. Los inhibidores de CYP2C19, como la fluvoxamina, pueden aumentar el efecto sistémico del pantoprazol. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis del medicamento en pacientes que reciben tratamiento prolongado con pantoprazol en dosis altas, así como en pacientes con alteraciones de la función hepática. Los inductores enzimáticos que afectan a CYP2C19 y CYP3A4, como la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), pueden reducir las concentraciones plasmáticas de los IBP que se metabolizan a través de estos sistemas enzimáticos.

Efecto sobre los resultados de pruebas de laboratorio. Se han notificado resultados falsos positivos en ciertos análisis de cribado de orina para detectar tetrahidrocannabinol en pacientes que toman pantoprazol. Debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos alternativos de análisis para confirmar los resultados.

Características de aplicación.

Neoplasias malignas gástricas. La respuesta sintomática al uso de pantoprazol puede enmascarar los síntomas de neoplasias malignas gástricas y retrasar su diagnóstico. En presencia de síntomas de alarma (por ejemplo, pérdida significativa de peso, vómitos recurrentes, disfagia, hematemesis, anemia, melena), así como ante sospecha o presencia de úlcera gástrica, debe descartarse la existencia de un proceso maligno. Si los síntomas persisten a pesar de un tratamiento adecuado, se debe realizar una evaluación adicional.

Alteraciones de la función hepática. En pacientes con alteraciones hepáticas graves, se debe controlar regularmente el nivel de enzimas hepáticas. En caso de aumento de los niveles de enzimas hepáticas, el tratamiento con pantoprazol debe interrumpirse (ver sección «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de la proteasa del VIH. No se recomienda la administración concomitante de pantoprazol con inhibidores de la proteasa del VIH (como atazanavir), cuya absorción depende del pH intragástrico, debido a una reducción significativa de su biodisponibilidad (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Infecciones gastrointestinales bacterianas. El tratamiento con el medicamento Pultset® puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas por bacterias como Salmonella, Campylobacter o C. difficile.
Hipomagnesemia. Se han notificado casos raros de hipomagnesemia grave en pacientes que han recibido inhibidores de la bomba de protones (IBP), como el pantoprazol, durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos, durante un año. Pueden aparecer manifestaciones clínicas graves de hipomagnesemia, que inicialmente pueden pasar desapercibidas: fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular. La hipomagnesemia puede provocar hipocalcemia y/o hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). En caso de hipomagnesemia (y de hipocalcemia y/o hipokalemia asociadas a hipomagnesemia), en la mayoría de los casos, el estado del paciente mejora tras la terapia sustitutiva con suplementos de magnesio y la interrupción del tratamiento con IBP.

En pacientes que requieran terapia prolongada, o en pacientes que tomen IBP junto con digoxina o medicamentos que puedan causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), se debe determinar el nivel de magnesio antes de iniciar el tratamiento con IBP y periódicamente durante el mismo.

Fracturas óseas. El tratamiento prolongado (más de 1 año) con dosis altas de IBP puede aumentar moderadamente el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, principalmente en pacientes de edad avanzada o con otros factores de riesgo.

Estudios observacionales indican que el uso de IBP puede aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10 % y un 40 %. Algunas de estas fracturas podrían deberse a otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben recibir tratamiento de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes y deben consumir cantidades adecuadas de vitamina D y calcio.

Reacciones adversas cutáneas graves. Durante el uso de pantoprazol se han notificado casos de reacciones adversas cutáneas graves (ver sección «Reacciones adversas»), que pueden tener consecuencias fatales, tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). La frecuencia de estas reacciones no se conoce. Los pacientes deben ser informados sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe observar cuidadosamente su aparición. Si aparecen síntomas que sugieran estas reacciones, el uso de pantoprazol debe interrumpirse inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo. El uso de IBP se ha asociado con casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo subagudo. Si aparece una lesión, especialmente en áreas expuestas a la luz solar, acompañada de artralgia, el paciente debe acudir inmediatamente al médico, quien valorará la necesidad de interrumpir el tratamiento con el medicamento Pultset®. La aparición de lupus eritematoso cutáneo subagudo en pacientes durante un tratamiento previo con IBP puede aumentar el riesgo de su reaparición con otros IBP.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio.

El aumento del nivel de cromogranina A (CgA) puede influir en los resultados de los análisis para el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Para evitar este efecto, el tratamiento con el medicamento Pultset® debe interrumpirse temporalmente al menos 5 días antes de realizar la evaluación del nivel de CgA (ver sección «Farmacodinámica»). Si los niveles de CgA y gastrina no regresan al rango normal tras la primera medición, se deben realizar mediciones repetidas 14 días después de suspender el tratamiento con IBP.

Información importante sobre excipientes.

Sodio. El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, es esencialmente un medicamento sin sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. Los datos disponibles sobre el uso del medicamento Pultset® en mujeres embarazadas (aproximadamente entre 300 y 1000 informes sobre resultados del embarazo) indican ausencia de toxicidad embrionaria o feto/neonatal por pantoprazol. En estudios en animales se observó toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, se debe evitar el uso del medicamento Pultset® durante el embarazo.

Lactancia. Estudios en animales han mostrado la excreción de pantoprazol en la leche materna. Hay datos insuficientes sobre la excreción de pantoprazol en la leche materna humana, aunque se han notificado casos. No puede descartarse el riesgo para el recién nacido/lactante. La decisión de interrumpir la lactancia o de suspender/abstenerse del tratamiento con el medicamento Pultset® debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia para el niño y los beneficios del tratamiento con Pultset® para la mujer.

Fertilidad. El pantoprazol no afectó la fertilidad en estudios realizados en animales.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

El pantoprazol no afecta o tiene un efecto muy leve sobre la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo y trastornos visuales (ver sección «Reacciones adversas»). En tales casos, no se debe conducir ni operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse bajo prescripción médica y bajo adecuada supervisión médica.

La administración intravenosa del medicamento se recomienda únicamente cuando no es posible la administración oral. Existen datos sobre la duración del tratamiento intravenoso hasta 7 días. Por lo tanto, tan pronto como sea posible la administración oral de pantoprazol, se debe pasar de la administración intravenosa del medicamento Pultset® a la administración oral de pantoprazol en dosis de 40 mg.

Reflujo esofágico, úlcera duodenal, úlcera gástrica.

La dosis recomendada es de 40 mg de pantoprazol (1 frasco) por día, por vía intravenosa.

Tratamiento del síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados patológicos hiperssecretorios.

Para el tratamiento prolongado del síndrome de Zollinger-Ellison y otros estados patológicos hiperssecretorios, la dosis inicial recomendada del medicamento Pultset® es de 80 mg por día. Si es necesario, la dosis puede ajustarse mediante titulación, aumentando o disminuyendo según los niveles de secreción ácida gástrica. Las dosis superiores a 80 mg por día deben dividirse en dos administraciones. Puede ser necesario aumentar temporalmente la dosis de pantoprazol por encima de 160 mg, pero la duración del tratamiento debe limitarse únicamente al período necesario para lograr un control adecuado de la secreción ácida.

Si se requiere una reducción rápida de la acidez, en la mayoría de los pacientes una dosis inicial de 2 ˟ 80 mg es suficiente para alcanzar el nivel deseado (< 10 mEq/h) dentro de la primera hora.

Preparación para la administración.

El polvo se disuelve en 10 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 %, que se añade al frasco. La solución puede administrarse directamente o después de mezclarla con 100 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % en frascos de plástico o de vidrio. Tras la dilución, la estabilidad química y física del medicamento se mantiene durante 12 horas a una temperatura de 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento diluido debe utilizarse inmediatamente.

El medicamento Pultset® no debe prepararse ni mezclarse con otros disolventes distintos de los indicados anteriormente.

La administración intravenosa del medicamento debe realizarse en un período de 2 a 15 minutos. El frasco está diseñado únicamente para uso único. Los restos de medicamento o el medicamento cuyas propiedades físico-químicas hayan cambiado (por ejemplo, cambio de color, aparición de precipitado) deben eliminarse de acuerdo con los requisitos de la legislación local. La solución diluida debe ser transparente y de color amarillento.

Insuficiencia hepática. En pacientes con alteraciones graves de la función hepática, no se debe exceder la dosis diaria de 20 mg (½ frasco del medicamento Pultset®, polvo para solución inyectable de 40 mg) (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Insuficiencia renal. Los pacientes con alteraciones de la función renal no requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de la dosis (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes pediátricos.

Pultset®, polvo para solución inyectable, no se recomienda en niños (menores de 18 años), ya que los datos sobre la seguridad y eficacia del pantoprazol en esta población son limitados. Los datos disponibles se describen en la sección «Farmacocinética», sin embargo, no pueden darse recomendaciones sobre la dosificación.

Sobredosis.

Síntomas. No se conocen los síntomas de sobredosis.

Dosis de hasta 240 mg administradas por vía intravenosa en 2 minutos fueron bien toleradas.

Tratamiento. Dado que el pantoprazol se une extensamente a las proteínas plasmáticas, no pertenece al grupo de medicamentos que pueden eliminarse fácilmente mediante diálisis.

En caso de sobredosis con manifestaciones clínicas de intoxicación, se debe aplicar terapia sintomática y de soporte. No existen recomendaciones para un tratamiento específico.

Reacciones adversas.

Se puede esperar la aparición de reacciones adversas en aproximadamente el 5 % de los pacientes.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 y < 1/100), raras (≥ 1/10.000 y < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia desconocida (frecuencia no determinada con los datos disponibles).

Para todas las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización, no es posible determinar la frecuencia; por lo tanto, se indican con la frecuencia «frecuencia desconocida». Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático.

Raras: agranulocitosis.

Muy raras: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario.

Raras: reacciones de hipersensibilidad (incluyendo reacciones anafilácticas, shock anafiláctico).

Desde el punto de vista del metabolismo y trastornos nutricionales.

Raras: hiperlipidemia y aumento de los niveles de lípidos (triglicéridos, colesterol), alteración del peso corporal.

Frecuencia desconocida: hiponatremia, hipomagnesemia (véase la sección «Precauciones de uso»), hipocalcemia\textsuperscript{1}, hipopotasemia\textsuperscript{1}.

Desde el punto de vista del sistema psíquico.

Poco frecuentes: trastornos del sueño.

Raras: depresión (incluyendo empeoramiento).

Muy raras: desorientación (incluyendo empeoramiento).

Frecuencia desconocida: alucinaciones, confusión mental (especialmente en pacientes con predisposición a tales trastornos, así como empeoramiento de estos síntomas si ya existían previamente).

Desde el punto de vista del sistema nervioso.

Poco frecuentes: cefalea, mareo.

Raras: trastornos del gusto.

Frecuencia desconocida: parestesia.

Desde el punto de vista de los órganos de la visión.

Raras: alteraciones visuales / visión borrosa.

Desde el punto de vista del aparato gastrointestinal.

Frecuentes: pólipos de las glándulas fúndicas (benignos).

Poco frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos, flatulencia, estreñimiento, sequedad bucal, dolor abdominal e incomodidad abdominal.

Frecuencia desconocida: colitis microscópica.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar.

Poco frecuentes: aumento de las enzimas hepáticas (transaminasas, γ-GT).

Raras: aumento de la bilirrubina.

Frecuencia desconocida: afectación de los hepatocitos, ictericia, insuficiencia hepática hepatocelular.

Desde el punto de vista de la piel y tejidos subcutáneos.

Poco frecuentes: erupciones cutáneas, exantema, prurito.

Raras: urticaria, angioedema.

Frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell (necrólisis epidérmica tóxica), eritema multiforme, fotosensibilidad, reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), lupus eritematoso cutáneo subagudo (véase la sección «Precauciones de uso»).

Desde el punto de vista del sistema osteomuscular y del tejido conectivo.

Poco frecuentes: fracturas de fémur, muñeca y columna vertebral (véase la sección «Precauciones de uso»).

Raras: artralgia, mialgia.

Frecuencia desconocida: calambres musculares\textsuperscript{2}.

Desde el punto de vista de los riñones y del sistema urinario.

Frecuencia desconocida: nefritis tubulointersticial (con posible desarrollo de insuficiencia renal).

Desde el punto de vista del sistema reproductor y glándulas mamarias.

Raras: ginecomastia.

Trastornos generales.

Frecuentes: tromboflebitis en el lugar de administración.

Poco frecuentes: astenia, fatiga, malestar general.

Raras: aumento de la temperatura corporal, edemas periféricos.

\textsuperscript{1} La hipocalcemia y/o hipopotasemia pueden estar relacionadas con la aparición de hipomagnesemia (véase la sección «Precauciones de uso»).

\textsuperscript{2} Calambres musculares como consecuencia de desequilibrio electrolítico.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Después de la reconstitución, conservar durante 12 horas a una temperatura de 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 frasco por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

NOBEL ILAC SANAYI VE TICARET A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de la actividad. Barrio Sancaclar, Avenida Eskikacakoca, n.º 299, 81100, ciudad de Düzce, Turquía.