Protopan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO PROTOPAN (PROTOPAN)

Composizione:

principio attivo: pantoprazolo;

1 flaconcino contiene pantoprazolo sodico sesquiidrato equivalente a 40 mg di pantoprazolo;

eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento delle malattie da iperacidità. Inibitori della pompa protonica. Pantoprazolo. Codice ATC A02BC02.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione. Il pantoprazolo, un benzimidazolo sostituito, inibisce la secrezione dell'acido cloridrico nello stomaco attraverso un blocco specifico delle pompe protoniche delle cellule parietali. Il pantoprazolo viene trasformato nella sua forma attiva nell'ambiente acido delle cellule parietali, dove inibisce l'enzima H⁺-K⁺-ATPasi, bloccando così la fase finale della produzione di acido cloridrico nello stomaco. L'inibizione è dose-dipendente e riguarda sia la secrezione basale che quella stimolata. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi scompaiono entro 2 settimane. L'uso del pantoprazolo, come di altri inibitori della pompa protonica (IPP) e antagonisti dei recettori H₂, riduce l'acidità gastrica e di conseguenza aumenta la secrezione di gastrina in modo proporzionale alla riduzione dell'acidità. L'aumento della secrezione di gastrina è reversibile. Poiché il pantoprazolo si lega all'enzima a valle rispetto al recettore cellulare, può inibire la secrezione di acido cloridrico indipendentemente dalla stimolazione da parte di altre sostanze (acetilcolina, istamina, gastrina). L'effetto dopo somministrazione orale e endovenosa è equivalente.

L'uso del pantoprazolo aumenta i livelli di gastrina a digiuno. Con un trattamento a breve termine, questi livelli generalmente non superano il limite superiore della norma. Con un trattamento prolungato, i livelli di gastrina aumentano in genere di circa due volte. Un aumento eccessivo si verifica solo in singoli casi isolati. Di conseguenza, con un trattamento a lungo termine si può occasionalmente osservare un lieve o moderato aumento delle cellule endocrine specifiche (cellule ECL) nello stomaco (simile a iperplasia adenomatosa). Tuttavia, secondo i dati degli studi finora condotti, la formazione di cellule precursori di neoplasie neuroendocrine (iperplasia atipica) o di tumori neuroendocrini dello stomaco, osservata negli studi sugli animali, non è stata riscontrata nell'uomo.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali, non si può escludere completamente l'effetto di un trattamento prolungato (oltre un anno) con pantoprazolo sui parametri endocrini della tiroide.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati delle indagini diagnostiche delle neoplasie neuroendocrine. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica dovrebbe essere interrotto da 5 a 14 giorni prima della misurazione del livello di CgA. Ciò consente al livello di CgA, che potrebbe essere falsamente elevato dopo il trattamento con IPP, di tornare entro i valori normali.

Farmacocinetica

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazione singola o ripetuta. Nell'intervallo di dosi da 10 a 80 mg, la farmacocinetica del pantoprazolo nel plasma rimane lineare sia dopo somministrazione orale che endovenosa.

Distribuzione. Il legame del pantoprazolo alle proteine plasmatiche è di circa il 98%. Il volume di distribuzione è di circa 0,15 l/kg.

Biotrasformazione. La sostanza viene metabolizzata quasi esclusivamente nel fegato. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19, seguita da coniugazione solfato; un altro percorso metabolico comprende l'ossidazione mediata dal CYP3A4.

Eliminazione. Il periodo di emivita terminale è di circa 1 ora e la clearance è di 0,1 l/ora/kg. Sono stati osservati alcuni casi di ritardo nell'eliminazione. A causa del legame specifico del pantoprazolo alle pompe protoniche delle cellule parietali, il periodo di emivita non corrisponde alla durata d'azione molto più lunga (inibizione della secrezione acida).

La maggior parte dei metaboliti del pantoprazolo viene eliminata con le urine (circa l'80%), il resto con le feci. Il metabolita principale sia nel siero che nelle urine è il desmetilpantoprazolo coniugato con solfato. Il periodo di emivita del metabolita principale (circa 1,5 ore) è leggermente superiore a quello del pantoprazolo.

Gruppi particolari di pazienti

Metabolizzatori lenti. Circa il 3% dei caucasici presenta un'attività enzimatica CYP2C19 ridotta; questi soggetti sono definiti metabolizzatori lenti. In questi individui, il metabolismo del pantoprazolo avviene probabilmente principalmente tramite l'enzima CYP3A4. Dopo una dose singola di 40 mg di pantoprazolo, l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) media è risultata circa 6 volte maggiore nei metabolizzatori lenti rispetto a quelli con enzima CYP2C19 funzionalmente attivo (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è aumentata di circa il 60%. Questi risultati non influiscono sul dosaggio del pantoprazolo.

Compromissione renale. Non sono necessarie raccomandazioni per la riduzione del dosaggio quando si somministra pantoprazolo a pazienti con funzionalità renale ridotta (inclusi pazienti in dialisi). Come nei volontari sani, anche in questi soggetti il periodo di emivita del pantoprazolo è breve. Solo quantità molto ridotte di pantoprazolo vengono dializzate. Nonostante il metabolita principale abbia un periodo di emivita moderatamente prolungato (2-3 ore), l'eliminazione rimane rapida e pertanto non si verifica accumulo.

Compromissione epatica. Sebbene nei pazienti con cirrosi epatica (classi A e B secondo Child-Pugh) il periodo di emivita aumenti fino a 7-9 ore e l'AUC aumenti di 5-7 volte, la concentrazione massima nel siero aumenta solo leggermente, di circa 1,5 volte, rispetto ai volontari sani.

Pazienti anziani. L'aumento lieve dell'AUC e della C_max nei volontari anziani rispetto ai volontari più giovani non ha significato clinico.

Bambini. Dopo somministrazione endovenosa singola di pantoprazolo alle dosi di 0,8 o 1,6 mg/kg a bambini di età compresa tra 2 e 16 anni, non è stato riscontrato alcun legame significativo tra la clearance del pantoprazolo e l'età o il peso corporeo del paziente. L'AUC e il volume di distribuzione corrispondevano ai dati ottenuti negli studi effettuati con adulti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

• Esofagite da reflusso.
• Ulcera gastrica e duodenale.
• Sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretorie.

Controindicazioni. Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai derivati del benzimidazolo o a qualsiasi componente eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Farmaci la cui assorbimento dipende dal pH. A causa dell'inibizione completa e prolungata della secrezione acida, il pantoprazolo può influenzare l'assorbimento di farmaci per i quali il valore di pH del succo gastrico è un fattore importante della loro biodisponibilità (ad esempio alcuni agenti antifungini come il ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, o altri farmaci come l'erlotinib).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), il cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di inibitori della proteasi dell'HIV con inibitori della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico (ad esempio del carico virale). Non si deve superare la dose giornaliera di pantoprazolo di 20 mg. Potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose degli inibitori della proteasi dell'HIV.

Cumarinici anticoagulanti (fenprocumone e warfarin). La somministrazione concomitante di pantoprazolo con warfarin o fenprocumone non ha influenzato la farmacocinetica della warfarin, del fenprocumone o dell'INR (Indice di Normalizzazione Internazionale). Tuttavia, sono stati riportati aumenti dell'INR e allungamento del tempo di protrombina in pazienti che assumevano contemporaneamente IPP e warfarin o fenprocumone. L'aumento dell'INR e l'allungamento del tempo di protrombina possono portare allo sviluppo di emorragie patologiche e persino alla morte. In caso di somministrazione concomitante, è necessario monitorare l'INR e il tempo di protrombina.

Metotressato. È stato riportato che l'assunzione contemporanea di alte dosi di metotressato (ad esempio, 300 mg) e inibitori della pompa protonica aumenta i livelli ematici di metotressato in alcuni pazienti. Ai pazienti che assumono alte dosi di metotressato, ad esempio quelli affetti da cancro o psoriasi, si raccomanda di sospendere temporaneamente il trattamento con pantoprazolo.

Altre interazioni. Il pantoprazolo è metabolizzato principalmente nel fegato attraverso il sistema degli enzimi del citocromo P450. Il principale percorso metabolico è la demetilazione mediata dal CYP2C19; altri percorsi metabolici includono l'ossidazione mediata dal CYP3A4. Studi con farmaci che sono anch'essi metabolizzati attraverso questi percorsi, come carbamazepina, diazepam, glibenclamide, nifedipina e contraccettivi orali contenenti levonorgestrel ed etinilestradiolo, non hanno evidenziato interazioni clinicamente significative.

Non si può escludere l'interazione del pantoprazolo con altri farmaci metabolizzati attraverso lo stesso sistema enzimatico.

I risultati di numerosi studi sulle possibili interazioni indicano che il pantoprazolo non influenza il metabolismo di sostanze attive metabolizzate tramite CYP1A2 (ad esempio caffeina, teofillina), CYP2C9 (ad esempio piroxicam, diclofenac, naprossene), CYP2D6 (ad esempio metoprololo), CYP2E1 (ad esempio etanolo), né influenza la glicoproteina-p, coinvolta nell'assorbimento della digossina.

Non è stata osservata interazione con antiacidi somministrati contemporaneamente.

Sono stati inoltre condotti studi sull'interazione tra pantoprazolo e determinati antibiotici (claritromicina, metronidazolo, amoxicillina). Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra questi medicinali.

Farmaci che inibiscono o inducono il CYP2C19. Gli inibitori del CYP2C19, come la fluvoxamina, possono aumentare l'effetto sistemico del pantoprazolo. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose del medicinale nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con pantoprazolo ad alte dosi e nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Gli induttori enzimatici che influenzano il CYP2C19 e il CYP3A4, come la rifampicina e l'iperico (Hypericum perforatum), possono ridurre le concentrazioni plasmatiche degli IPP metabolizzati attraverso questi sistemi enzimatici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio. È noto che alcuni test di screening urinario per il tetraidrocannabinolo (THC) danno risultati falsamente positivi in pazienti che assumono pantoprazolo. Per confermare risultati positivi, si deve considerare un metodo alternativo di conferma.

Caratteristiche particolari di impiego

Neoplasie maligne dello stomaco. La risposta sintomatica all'uso di pantoprazolo può mascherare i sintomi di neoplasie maligne dello stomaco e ritardarne la diagnosi. In presenza di sintomi allarmanti (ad esempio perdita significativa di peso, vomito ricorrente, disfagia, emesi ematica, anemia, melena), così come in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere la presenza di un processo maligno. Se i sintomi persistono nonostante un trattamento adeguato, è necessario effettuare ulteriori indagini diagnostiche.

Funzionalità epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica è necessario monitorare regolarmente i livelli degli enzimi epatici. In caso di aumento dei livelli degli enzimi epatici, il trattamento con pantoprazolo deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Inibitori della proteasi dell'HIV. Non è raccomandato l'uso concomitante di pantoprazolo con inibitori della proteasi dell'HIV (come l'atazanavir), la cui assorbimento dipende dal pH intragastrico, a causa della significativa riduzione della loro biodisponibilità (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Infezioni del tratto gastrointestinale causate da batteri. Il medicinale può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestionali causate da batteri come Salmonella, Campylobacter o C. difficile.

Iponatremia. Sono stati riportati casi di grave ipomagnesiemia in pazienti trattati con IPP (come il pantoprazolo) per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono insorgere, inizialmente in modo asintomatico, gravi manifestazioni cliniche di ipomagnesiemia come affaticamento, tetania, delirio, crampi, capogiri e aritmia ventricolare. L'ipomagnesiemia può portare allo sviluppo di ipocalcemia e/o ipokaliemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi, il quadro clinico dei pazienti migliora con la terapia sostitutiva con magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Nei pazienti che necessitano di un trattamento a lungo termine e in quelli che assumono contemporaneamente IPP e digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), è necessario determinare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Fratture ossee. Un trattamento prolungato (oltre 1 anno) con alte dosi di inibitori della pompa protonica può aumentare moderatamente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o con altri fattori di rischio. Studi osservazionali indicano che l'uso di inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio globale di fratture del 10-40%. Alcune fratture possono essere dovute ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e assumere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Reazioni avverse cutanee gravi. Sono state riportate reazioni cutanee gravi associate all'uso di pantoprazolo, con frequenza sconosciuta (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), potenzialmente letali o con esito fatale, come eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di queste reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati per la comparsa di tali manifestazioni. Se compaiono segni o sintomi indicativi di queste reazioni, l'uso di pantoprazolo deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata una terapia alternativa.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto. L'uso di inibitori della pompa protonica è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si verifica una lesione, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, accompagnata da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con inibitori della pompa protonica può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio. L'aumento del livello di cromogranina A (CgA) può influenzare i risultati degli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con pantoprazolo deve essere temporaneamente interrotto almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, è necessario effettuare nuove determinazioni entro 14 giorni dall'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Sodio. Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flacone, ovvero è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. I dati disponibili sull'uso di pantoprazolo in donne in gravidanza (circa 300-1000 segnalazioni sugli esiti della gravidanza) indicano l'assenza di tossicità embrio/feto-neonatale del medicinale. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso di pantoprazolo durante la gravidanza.

Allattamento. Gli studi sugli animali hanno mostrato l'escrezione di pantoprazolo nel latte materno. I dati sull'escrezione di pantoprazolo nel latte umano sono insufficienti, ma sono stati riportati casi di escrezione. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o di interrompere/sospendere il trattamento con pantoprazolo deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il neonato e del beneficio del trattamento con pantoprazolo per la madre.

Fertilità. Il pantoprazolo non ha alterato la fertilità negli studi sugli animali.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Il pantoprazolo non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati come capogiri e disturbi visivi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In tali casi, non si deve guidare veicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il medicinale deve essere utilizzato su prescrizione medica e sotto adeguata supervisione medica. L'applicazione endovenosa del medicinale è raccomandata solo in caso di impossibilità di somministrazione orale. Sono disponibili dati sulla durata del trattamento endovenoso fino a 7 giorni. Pertanto, non appena diventa possibile la somministrazione orale di pantoprazolo, si passa dalla somministrazione endovenosa di pantoprazolo alla somministrazione orale di pantoprazolo alla dose di 40 mg.

Esofagite da reflusso, ulcera duodenale, ulcera gastrica. La dose raccomandata è di 40 mg di pantoprazolo (1 flacone) al giorno per via endovenosa.

Sindrome di Zollinger-Ellison e altre condizioni patologiche ipersecretrici. Per il trattamento prolungato della sindrome di Zollinger-Ellison e di altre condizioni patologiche ipersecretrici, la dose iniziale raccomandata di pantoprazolo è di 80 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere titolata aumentandola o riducendola in base ai parametri di secrezione acida gastrica. Le dosi superiori a 80 mg al giorno devono essere suddivise in due somministrazioni. È possibile un aumento temporaneo della dose di pantoprazolo oltre i 160 mg, ma la durata dell'utilizzo deve essere limitata solo al periodo necessario per un adeguato controllo della secrezione acida.

Se è necessaria una rapida riduzione dell'acidità, per la maggior parte dei pazienti una dose iniziale di 2 × 80 mg è sufficiente per raggiungere il livello desiderato (< 10 mEq/ora) entro 1 ora.

Preparazione per l'uso. Sciogliere la polvere in 10 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % fornita nel flacone. La soluzione può essere somministrata direttamente o dopo miscelazione con 100 ml di soluzione di cloruro di sodio 0,9 % o soluzione di glucosio 5 % in flaconi di plastica o di vetro. Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica del medicinale è mantenuta per 12 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente.

Il medicinale non deve essere preparato né mescolato con altri solventi oltre a quelli indicati sopra.

La somministrazione endovenosa del medicinale deve essere effettuata nell'arco di 2-15 minuti. Il flacone è destinato all'uso monouso. I residui di medicinale o il medicinale le cui proprietà fisico-chimiche sono cambiate (in particolare colore alterato, comparsa di sedimenti) devono essere smaltiti secondo le normative locali. La soluzione diluita deve essere limpida e di colore giallastro.

Insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica non si deve superare la dose giornaliera di 20 mg (½ flacone di medicinale) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Insufficienza renale. I pazienti con alterazioni della funzionalità renale non richiedono aggiustamento della dose.

Pazienti anziani non richiedono aggiustamento della dose.

Bambini. Il medicinale non è raccomandato per l'uso nei bambini (sotto i 18 anni), poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia del pantoprazolo in questa fascia di età sono limitati. I dati attualmente disponibili sono riportati nella sezione «Farmacocinetica», tuttavia non possono essere fornite raccomandazioni sul dosaggio.

Sovradosaggio

Manifestazioni. I sintomi del sovradosaggio non sono noti.

Dosi fino a 240 mg somministrate per via endovenosa nell'arco di 2 minuti sono state ben tollerate. Trattamento. Poiché il pantoprazolo è ampiamente legato alle proteine, non rientra tra i medicinali facilmente eliminabili mediante dialisi. In caso di sovradosaggio con comparsa di segni clinici di intossicazione, si applica una terapia sintomatica e di supporto. Non sono disponibili raccomandazioni per una terapia specifica.

Effetti indesiderati

È possibile che si verifichino effetti indesiderati in circa il 5% dei pazienti. L’effetto indesiderato più comune è la tromboflebite nel sito di somministrazione. Diarrea e cefalea si sono verificate in circa l’1% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di comparsa come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10 000 e < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non noto (frequenza non determinabile sulla base dei dati disponibili). Per tutti gli effetti indesiderati segnalati durante il periodo post-marketing non è possibile stabilire la frequenza, pertanto sono riportati con la frequenza "non noto".

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico

Raro: agranulocitosi.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia.

Dal punto di vista del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi reazioni anafilattiche, shock anafilattico).

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione

Raro: iperlipidemia e aumento dei livelli lipidici (trigliceridi, colesterolo), variazioni del peso corporeo.

Non noto: iponatriemia, ipomagnesemia (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"), ipocalcemia¹, ipokaliemia¹.

Dal punto di vista psichico

Non comune: disturbi del sonno.

Raro: depressione (inclusa la riacutizzazione).

Molto raro: disorientamento (inclusa la riacutizzazione).

Non noto: allucinazioni, confusione mentale (soprattutto in pazienti predisposti a tali disturbi, nonché riacutizzazione di tali sintomi in caso di preesistenza).

Dal punto di vista del sistema nervoso

Non comune: cefalea, capogiri.

Raro: alterazioni del gusto.

Non noto: parestesia.

Dal punto di vista degli organi della vista

Raro: disturbi visivi/appannamento della vista.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale

Comune: polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non comune: diarrea, nausea, vomito, meteorismo, stitichezza, secchezza orale, dolore e disagio addominale.

Non noto: colite microscopica.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (transaminasi, γ-glutammiltransferasi).

Raro: aumento del livello di bilirubina.

Non noto: danno epatocellulare, ittero, insufficienza epatica epatocellulare.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee, esantema, prurito.

Raro: orticaria, angioedema.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme, fotosensibilità, lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Dal punto di vista dell’apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture di femore, polso, colonna vertebrale (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

Raro: artralgia, mialgia.

Non noto: spasmi muscolari².

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario

Non noto: nefrite interstiziale (con possibile sviluppo di insufficienza renale).

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Raro: ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune: tromboflebite nel sito di somministrazione.

Non comune: astenia, affaticamento, malessere.

Raro: aumento della temperatura corporea, edemi periferici.

¹ L’ipocalcemia e/o l’ipokaliemia possono essere correlate allo sviluppo di ipomagnesemia (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").

² Spasmi muscolari come conseguenza di uno squilibrio elettrolitico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 1 o 5 o 10 flaconi in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Abril Laboratories Private Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Villaggio Bhagwanpur, Tehsil Dera Bassi, Distretto Sahibzada Ajit Singh Nagar, Punjab – 140507, India.