Propofolo

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE PROPOLFOLO (PROPOFOL)

Composizione:

Principio attivo: propofolo;

1 ml di emulsione contiene 10 mg di propofolo;

Eccipienti: olio di soia, glicerolo, lecitina d'uovo, oleato di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Emulsione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: emulsione bianco-lattea, praticamente priva di particelle estranee e gocce d'olio di grandi dimensioni.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti per anestesia generale. Codice ATC N01AX10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il Propofolo (2,6-diisopropilfenolo) è un agente per anestesia generale di breve durata con insorgenza rapida dell'effetto, entro circa 30 secondi. Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido. Il meccanismo d'azione, come per altri agenti per anestesia generale, non è completamente chiarito. Tuttavia, si ritiene che il propofolo eserciti i suoi effetti sedativi ed anestetici attraverso un'azione positiva sul funzionamento inibitorio del neurotrasmettitore GABA, facilitando l'interazione di quest'ultimo con i recettori GABA_A attivati da ligandi.

Proprietà farmacodinamiche

Generalmente, quando il medicinale Propofolo viene utilizzato per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia, si osserva una riduzione della pressione arteriosa media e lievi variazioni della frequenza cardiaca. Tuttavia, i parametri emodinamici rimangono relativamente stabili durante il mantenimento dell'anestesia e il numero di eventi avversi emodinamici è ridotto.

Sebbene dopo la somministrazione del medicinale Propofolo possa verificarsi depressione respiratoria, tali reazioni sono qualitative simili a quelle osservate con altri agenti per anestesia endovenosa e facilmente gestibili nella pratica clinica.

Il medicinale Propofolo riduce il flusso ematico cerebrale, la pressione intracranica e il metabolismo cerebrale. La riduzione della pressione intracranica è più marcata nei pazienti con pressione intracranica inizialmente elevata.

Sicurezza ed efficacia clinica

Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido e caratterizzato da un rapido recupero delle funzioni cognitive, con un numero ridotto di casi di cefalea e di nausea e vomito postoperatori.

In generale, nausea e vomito postoperatori si verificano meno frequentemente con il medicinale Propofolo rispetto agli agenti per anestesia inalatoria. Esistono dati che suggeriscono come ciò possa essere correlato al ridotto potenziale emetogeno del propofolo.

Il medicinale Propofolo non inibisce la sintesi degli ormoni del corticosterone surrenalico alle concentrazioni clinicamente utilizzate.

Popolazione pediatrica

Dati limitati di studi sull'anestesia con propofolo nei bambini indicano il mantenimento di sicurezza ed efficacia per una durata dell'anestesia fino a 4 ore. Secondo dati pubblicati, il medicinale può essere utilizzato nei bambini durante procedure prolungate senza alterazioni della sicurezza o dell'efficacia.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Quando il medicinale Propofolo viene utilizzato per il mantenimento dell'anestesia, le concentrazioni nel sangue si avvicinano asintoticamente allo stato stazionario per la velocità di somministrazione utilizzata.

Distribuzione

Il propofolo si distribuisce ampiamente ed è rapidamente eliminato dall'organismo (clearance totale pari a 1,5–2,0 l/min).

Eliminazione

La riduzione delle concentrazioni di propofolo dopo somministrazione in bolo o al termine dell'infusione può essere descritta mediante un modello a tre compartimenti aperto, con una fase di distribuzione molto rapida (emivita di distribuzione 2–4 minuti), una rapida eliminazione (emivita di eliminazione 30–60 minuti) e una fase terminale più lenta, che riflette il ripartizionamento del propofolo dai tessuti scarsamente perfusi.

Il clearance avviene principalmente attraverso processi metabolici, soprattutto nel fegato, dove dipende dal flusso ematico, con formazione di coniugati inattivi del propofolo e del corrispondente chinolo, che vengono escreti nell'urina.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 3 mg/kg, il clearance del propofolo per kg di peso corporeo aumenta con l'età: il clearance medio è significativamente più basso nei neonati di età inferiore a 1 mese (n = 25) (20 ml/kg/min), rispetto ai bambini più grandi (n = 36, intervallo d'età 4 mesi – 7 anni). Inoltre, nei neonati si è osservata una notevole variabilità interindividuale di questo parametro (intervallo 3,7–78 ml/kg/min). A causa di questi dati limitati degli studi clinici che indicano una marcata variabilità, non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per questo gruppo di pazienti.

Il clearance medio del propofolo nei bambini più grandi dopo somministrazione in bolo singolo di 3 mg/kg è stato di 37,5 ml/kg/min (4–24 mesi) (n = 8), 38,7 ml/kg/min (11–43 mesi) (n = 6), 48 ml/kg/min (1–3 anni) (n = 12), 28,2 ml/kg/min (4–7 anni) (n = 10), rispetto a 23,6 ml/kg/min negli adulti (n = 6).

Linearità

Quando il medicinale Propofolo viene utilizzato nell'intervallo raccomandato di velocità di infusione, la farmacocinetica di questo medicinale è lineare.

Dati preclinici di sicurezza.

Dati pubblicati di studi sugli animali (inclusi primati) con dosi che determinano anestesia di grado lieve o moderato indicano che l'uso di anestetici durante il periodo di rapida crescita del cervello o di sinaptogenesi porta a perdita di cellule cerebrali in via di sviluppo, con possibili conseguenze di deficit cognitivo a lungo termine. Sulla base del confronto tra dati ottenuti in diverse specie, si ritiene che il rischio di sviluppare tali alterazioni corrisponda all'esposizione nel terzo trimestre di gravidanza e nei primi mesi di vita, ma possa persistere fino a circa 3 anni di età nell'uomo. Nei primati neonati, un'esposizione all'anestesia di 3 ore in regime di anestesia chirurgica leggera non ha determinato un aumento della perdita di cellule neuronali, mentre regimi anestetici di durata pari o superiore a 5 ore hanno causato un aumento della perdita di cellule neuronali. Il significato clinico di questi dati preclinici è sconosciuto; pertanto, i medici devono valutare attentamente il beneficio di un'adeguata anestesia nei bambini di età inferiore a 3 anni e nelle donne in gravidanza che necessitano di intervento chirurgico, rispetto ai potenziali rischi indicati dai dati preclinici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per anestesia generale di breve durata, il medicinale viene somministrato per via endovenosa per:

• induzione e mantenimento dell’anestesia generale negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione durante procedure diagnostiche e chirurgiche, singolarmente o in combinazione con farmaci per anestesia locale o generale, negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione di pazienti di età superiore a 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica nell’unità di terapia intensiva (UTI).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Età pediatrica inferiore a 1 mese (per induzione e mantenimento dell’anestesia generale).

Propofolo contiene olio di soia ed è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all’arachide o alla soia.

Propofolo non deve essere utilizzato per la sedazione in pazienti di età ≤ 16 anni ricoverati in terapia intensiva (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Propofolo è stato somministrato in combinazione con farmaci per anestesia spinale ed epidurale, nonché con comuni agenti per la premédicazione, miorilassanti, anestetici inalatori e analgesici; non sono stati riportati casi di incompatibilità farmacologica. Quando l’anestesia generale viene praticata in combinazione con anestetici locali, può essere necessaria una riduzione della dose di Propofolo. Sono stati osservati casi di marcata ipertensione con l’uso di propofolo in pazienti trattati con rifampicina.

La somministrazione concomitante con altri medicinali che deprimono il SNC, come agenti per la premédicazione, anestetici inalatori e analgesici, può potenziare gli effetti sedativi ed analgesici, nonché l’effetto depressivo di Propofolo sulle funzioni cardiovascolari e respiratorie (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

È stata osservata la necessità di dosi inferiori di propofolo nei pazienti che ricevono valproato. In caso di somministrazione concomitante, si dovrà considerare la riduzione della dose di propofolo.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale Propofolo deve essere somministrato da un professionista esperto nell’induzione dell’anestesia (oppure, se necessario, da un medico con esperienza in terapia intensiva).

È necessario effettuare un monitoraggio continuo dello stato del paziente. Devono essere sempre disponibili e pronti all’uso dispositivi per garantire la pervietà delle vie aeree, per la ventilazione artificiale, per l’erogazione di ossigeno e per altre manovre di rianimazione. Il medicinale Propofolo non deve essere somministrato dalla stessa persona che esegue la procedura diagnostica o chirurgica.

Sono stati riportati casi di abuso e di sviluppo di dipendenza dal medicinale Propofolo, soprattutto tra il personale medico. Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia generale, la somministrazione del Propofolo senza supporto della funzione respiratoria può causare complicanze a carico dell’apparato respiratorio potenzialmente letali.

Quando il Propofolo viene somministrato per sedazione senza perdita di coscienza durante procedure chirurgiche o diagnostiche, è necessario effettuare un monitoraggio continuo del paziente per riconoscere precocemente segni di ipotensione, ostruzione delle vie aeree e riduzione della saturazione di ossigeno.

Come per altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, durante l’uso del Propofolo per sedazione in corso di procedure chirurgiche possono verificarsi movimenti involontari nel paziente. Durante procedure che richiedono immobilizzazione, tali movimenti possono rappresentare un pericolo per il paziente.

Prima della dimissione del paziente deve trascorrere un tempo sufficiente per assicurarsi del completo recupero delle funzioni corporee dopo la somministrazione del Propofolo. Molto raramente, l’uso del Diprivan 1% può essere associato a perdita di coscienza postoperatoria, che può essere accompagnata da aumento del tono muscolare. Questo stato può essere preceduto da un periodo di insonnia. Sebbene tale condizione si risolva spontaneamente, è necessario fornire al paziente che ha perso coscienza le cure appropriate.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dal Propofolo non sono più rilevabili entro 12 ore. È necessario considerare gli effetti del Propofolo, la natura della procedura eseguita, l’assunzione di altri medicinali, l’età e lo stato del paziente al momento di fornire indicazioni riguardo:

• alla necessità di lasciare la struttura sanitaria in compagnia di altre persone;
• al tempo necessario prima di riprendere attività che richiedono compiti complessi o pericolosi, come la guida di veicoli;
• all’uso di altri medicinali che possono deprimere il sistema nervoso centrale (ad esempio benzodiazepine, oppiacei, alcol etilico).

Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia endovenosa, il Propofolo deve essere usato con cautela in pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca, respiratoria, renale o epatica, nonché in pazienti ipovolemici o debilitati. Il chiarimento del Propofolo dipende dalla perfusione ematica; pertanto, l’uso concomitante di medicinali che riducono la gittata cardiaca determinerà una riduzione del chiarimento del Propofolo.

Il Propofolo non ha una marcata attività vagolitica, ma sono stati riportati casi di bradicardia (in alcuni casi profonda) e asistolia. Si deve considerare l’opportunità di somministrare per via endovenosa un agente anticolinergico prima dell’induzione o durante il mantenimento dell’anestesia, specialmente in caso di possibile prevalenza del tono vagale o quando il Propofolo viene usato in associazione con altri medicinali che possono causare bradicardia.

Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia endovenosa e per medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’assunzione di alcol prima e almeno per 8 ore dopo la somministrazione del Propofolo.

Particolare cautela deve essere esercitata durante la somministrazione in bolo del medicinale durante procedure chirurgiche, specialmente nei pazienti con insufficienza respiratoria acuta o depressione respiratoria.

L’uso concomitante di medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale, come l’alcol etilico, medicinali per anestesia generale e analgesici oppioidi, potenzia l’effetto depressivo sul sistema nervoso centrale. Quando il Propofolo viene usato in combinazione con altri medicinali depressori del sistema nervoso centrale somministrati per via parenterale, può verificarsi una grave depressione della funzione respiratoria e cardiovascolare. Si raccomanda di somministrare il Propofolo dopo l’analgesico e di titolare attentamente la dose in base alla risposta clinica (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante l’induzione dell’anestesia possono verificarsi ipotensione e apnea transitoria, in relazione alla dose, alle procedure di premedicazione e all’uso di altri medicinali.

In alcuni casi, per correggere l’ipotensione, può essere necessario somministrare liquidi endovenosi e ridurre la velocità di somministrazione del Propofolo durante il mantenimento dell’anestesia.

Nei pazienti con epilessia esiste il rischio di sviluppare convulsioni durante la somministrazione del Propofolo.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in condizioni in cui le emulsioni lipidiche devono essere usate con cautela, deve essere fornita un’adeguata assistenza (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Non è raccomandato l’uso durante l’elettroshock terapia.

Come per altri medicinali anestetici, durante il risveglio dall’anestesia può verificarsi disinibizione sessuale.

Raccomandazioni per l’uso nei pazienti in terapia intensiva (TI)

L’uso di emulsioni endovenose di Propofolo per sedazione in TI è associato a diversi disturbi metabolici e disfunzioni d’organo che possono portare a esito fatale. Sono stati riportati casi di sviluppo combinato di effetti indesiderati: acidosi metabolica, rabdomiolisi, iperkaliemia, epatomegalia, insufficienza renale, iperlipidemia, aritmia cardiaca, ECG tipo Brugada (elevazione del segmento ST e onda T convessa) e insufficienza cardiaca rapidamente progressiva, generalmente refrattaria al trattamento di supporto con inotropi. Tale combinazione di effetti è nota come sindrome da infusione di Propofolo ed è generalmente osservata in pazienti con gravi traumi cranici e bambini con infezioni delle vie respiratorie che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate negli adulti per la sedazione in TI.

I principali fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti sono: ridotta ossigenazione tissutale; gravi traumi neurologici e/o sepsi; somministrazione di alte dosi di uno o più medicinali come vasopressori, steroidi, inotropi e/o Propofolo (generalmente dosi superiori a 4 mg/kg/ora per oltre 48 ore).

Il personale medico deve essere preparato al possibile verificarsi di tali effetti nei pazienti con i fattori di rischio sopra indicati e deve essere in grado di decidere rapidamente di ridurre o sospendere il Propofolo in caso di comparsa dei segni descritti. Le dosi di tutti i medicinali depressori del sistema nervoso centrale e di altri farmaci usati in TI devono essere titolate per garantire un’adeguata ossigenazione tissutale e mantenere parametri emodinamici stabili. I pazienti con pressione intracranica elevata devono ricevere un trattamento appropriato per mantenere una pressione di perfusione cerebrale adeguata durante questi cambiamenti terapeutici.

È consigliabile non superare la dose di 4 mg/kg/ora.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in altre condizioni in cui le emulsioni lipidiche devono essere usate con cautela, deve essere fornita un’adeguata assistenza.

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi nei pazienti a rischio specifico di sovraccarico lipidico. Se i risultati del monitoraggio indicano un’alterata eliminazione dei lipidi, la somministrazione del Propofolo deve essere adeguatamente corretta. Se al paziente vengono somministrati contemporaneamente per via endovenosa altri liquidi contenenti lipidi, la dose deve essere ridotta in considerazione della quantità di lipidi introdotti con l’infusione come componente della formulazione del Propofolo; 1,0 ml di Propofolo contiene circa 0,1 g di lipidi.

Il Propofolo contiene 0,0018 mmol/ml di sodio. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Misure precauzionali aggiuntive

I pazienti con malattie mitocondriali devono essere trattati con cautela. In questi pazienti, l’anestesia, le procedure chirurgiche e altri interventi in TI possono causare un peggioramento della malattia. In tali pazienti si raccomanda di mantenere la normotermia, fornire carboidrati e un’adeguata idratazione. I primi segni di peggioramento delle malattie mitocondriali e della sindrome da infusione di Propofolo possono essere simili.

Il Propofolo non contiene conservanti antimicrobici e pertanto non previene la crescita di microrganismi.

Il dinatrio edetato è un chelante degli ioni metallici, compreso lo zinco, e inibisce la crescita di microrganismi. Nell’uso prolungato del Propofolo, si deve valutare la necessità di somministrare supplementi di zinco, specialmente nei pazienti a rischio di carenza di zinco, come pazienti con ustioni, diarrea e/o sepsi grave.

Prima dell’uso, il Propofolo deve essere aspirato in una siringa sterile o in un sistema di infusione in condizioni asettiche immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla o del flacone. L’infusione deve essere iniziata immediatamente. Durante l’infusione, tutte le operazioni con il Propofolo e con il sistema di infusione devono essere eseguite in condizioni asettiche. Eventuali soluzioni per infusione devono essere aggiunte al sistema di infusione contenente Propofolo immediatamente prima del sito di somministrazione. Il Propofolo non deve essere somministrato attraverso sistemi con filtro microbico.

Il Propofolo e le siringhe contenenti questo medicinale sono destinati esclusivamente all’uso monouso in un singolo paziente. Secondo le linee guida generali per l’uso di altre emulsioni lipidiche, un’infusione singola di Propofolo non deve durare più di 12 ore. Al termine della procedura o dopo 12 ore, a seconda di quale dei due momenti si verifichi prima, il contenitore con Propofolo e la linea di infusione devono essere smaltiti e sostituiti con nuovi.

Il contenuto della confezione primaria deve essere agitato prima dell’uso.

Qualsiasi quantità residua di medicinale dopo l’uso deve essere smaltita.

Prima della somministrazione, il Propofolo non deve essere mescolato con soluzioni iniettabili o per infusione, eccetto il 5% di soluzione di destrosio o la soluzione iniettabile di lidocaina (vedere «Modalità di somministrazione e posologia»).

Prima di un uso ripetuto o prolungato (> 3 ore) di Propofolo nei bambini di età inferiore a 3 anni o nelle donne in gravidanza, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio della procedura proposta, poiché studi preclinici hanno evidenziato neurotossicità.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva.

Gravidanza

La sicurezza del Propofolo durante la gravidanza non è stata stabilita. Il Propofolo non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, salvo nei casi di assoluta necessità. Tuttavia, il Propofolo può essere usato per l’interruzione volontaria della gravidanza.

Parto

Il Propofolo attraversa la barriera placentaria e può causare depressione nel neonato. Questo medicinale non deve essere usato per l’anestesia ostetrica, salvo nei casi di assoluta necessità.

Allattamento

Studi su madri che allattano hanno mostrato che piccole quantità di Propofolo sono escrete nel latte materno. Le donne non devono allattare per 24 ore dopo la somministrazione del Propofolo. Il latte prodotto in questo periodo deve essere scartato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il Propofolo ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che attività complesse, come la guida di veicoli o il lavoro con sistemi automatizzati, possono risultare compromesse per un certo periodo dopo l’anestesia generale.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dal Propofolo non sono più rilevabili entro 12 ore (vedere il paragrafo «Caratteristiche di impiego»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Per informazioni dettagliate sulla somministrazione del medicinale Propofolo mediante un dispositivo di infusione a concentrazione target (TCI), comprensivo del software «Diprifusor» per TCI, vedere oltre. Tale modalità di somministrazione è limitata all’induzione e al mantenimento dell’anestesia generale negli adulti. Il sistema TCI «Diprifusor» non deve essere utilizzato per la sedazione in terapia intensiva, per la sedazione durante procedure diagnostiche e chirurgiche o nei bambini.

Induzione dell’anestesia generale

Adulti

Nei pazienti con o senza premedicazione, si raccomanda di titolare la dose di Propofolo (somministrando al paziente adulto in bolo o per infusione circa 4 ml [40 mg] ogni 10 secondi) in base alla risposta clinica fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. Nella maggior parte degli adulti di età inferiore ai 55 anni, una dose di 1,5–2,5 mg/kg di Propofolo è generalmente sufficiente. La dose totale richiesta può essere ridotta diminuendo la velocità di somministrazione (2–5 ml/min [20–50 mg/min]). Negli individui di età superiore ai 55 anni, la dose necessaria per raggiungere l’anestesia generale è generalmente inferiore. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 (American Society of Anesthesiologists) si raccomanda una velocità di somministrazione più lenta (circa 2 ml [20 mg] ogni 10 secondi).

Anziani

Gli anziani richiedono dosi inferiori di Propofolo per l’induzione dell’anestesia. La riduzione della dose deve tenere conto dello stato di salute ed età del paziente. La dose ridotta deve essere somministrata più lentamente e titolata in base alla risposta clinica.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l’uso di Propofolo per l’induzione dell’anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Per l’induzione dell’anestesia nei bambini a partire da 1 mese di età, la dose di Propofolo deve essere titolata lentamente fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. La dose deve essere scelta in base all’età e/o al peso corporeo. Nella maggior parte dei pazienti di età superiore agli 8 anni, una dose di circa 2,5 mg/kg di Propofolo è generalmente sufficiente per l’induzione dell’anestesia. Nei bambini più piccoli, specialmente tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore (2,5–4 mg/kg).

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi inferiori (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ non è raccomandata per l’induzione dell’anestesia generale nei bambini.

Mantenimento dell’anestesia generale

Adulti

Il mantenimento dell’anestesia può essere ottenuto mediante somministrazione continua di Propofolo per infusione o mediante iniezioni bolus ripetute per mantenere la profondità adeguata di anestesia. Il risveglio è generalmente rapido; pertanto è importante continuare la somministrazione di Propofolo fino al termine della procedura.

Infusione continua

La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 4 e 12 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per mantenere una profondità adeguata di anestesia.

Iniezioni bolus ripetute

Nelle iniezioni bolus ripetute, si raccomanda di somministrare dosi progressivamente crescenti da 25 mg (2,5 ml) a 50 mg (5,0 ml), in base alla necessità clinica.

Anziani

Nell’uso di Propofolo per il mantenimento dell’anestesia, si raccomanda di ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione target. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ulteriore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida in bolo (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l’uso di Propofolo per il mantenimento dell’anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Il mantenimento dell’anestesia nei bambini a partire da 1 mese di età può essere ottenuto mediante somministrazione di Propofolo per infusione o iniezioni bolus ripetute per mantenere la profondità adeguata di anestesia. La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 9 e 15 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per raggiungere una profondità adeguata di anestesia. Nei bambini più piccoli, specialmente tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi inferiori (vedi anche sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

La somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ non è raccomandata per il mantenimento dell’anestesia generale nei bambini.

Sedazione nei pazienti in terapia intensiva

Adulti

Per la sedazione dei pazienti in terapia intensiva, Propofolo deve essere somministrato per infusione continua. La velocità di infusione deve essere determinata in base alla profondità di sedazione desiderata. Nella maggior parte dei pazienti, una profondità di sedazione adeguata può essere raggiunta con una dose di Diprivan 1% da 0,3 a 4,0 mg/kg/ora (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Propofolo non deve essere utilizzato per la sedazione di pazienti in terapia intensiva di età inferiore ai 16 anni (vedi sezione «Controindicazioni»). La somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ non è raccomandata per la sedazione dei pazienti in terapia intensiva.

Propofolo può essere diluito con soluzione al 5% di destrosio (vedi tabella 1).

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi nei pazienti con rischio particolare di sovraccarico lipidico. Se i risultati del monitoraggio indicano un alterato smaltimento dei grassi, la somministrazione di Propofolo deve essere adeguatamente corretta. Se al paziente vengono somministrate contemporaneamente per via endovenosa altre soluzioni contenenti lipidi, la dose deve essere ridotta in considerazione della quantità di grassi introdotti durante l’infusione come componente della formulazione di Propofolo; 1,0 ml di Propofolo contiene circa 0,1 g di grassi.

Se la durata della sedazione supera i 3 giorni, il monitoraggio dei livelli lipidici deve essere effettuato in tutti i pazienti.

Anziani

Nell’uso di Propofolo per la sedazione, si raccomanda di ridurre la velocità di infusione. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ulteriore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida in bolo (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Propofolo non deve essere utilizzato per la sedazione di bambini di età < 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica in terapia intensiva.

Sedazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche

Adulti

Per ottenere una sedazione adeguata durante procedure diagnostiche e chirurgiche, la velocità di somministrazione deve essere personalizzata e la dose titolata in base alla risposta clinica.

Nella maggior parte dei pazienti, l’induzione della sedazione può essere raggiunta somministrando il medicinale in una dose di 0,5–1,0 mg/kg nell’arco di 1–5 minuti.

Il mantenimento della sedazione si ottiene titolando la dose di Propofolo somministrato per infusione fino alla profondità di sedazione desiderata; per la maggior parte dei pazienti, una dose di 1,5–4,5 mg/kg/ora è sufficiente. Oltre all’infusione, è possibile somministrare un bolo di 10–20 mg se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della velocità e della dose.

La somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ non è raccomandata per la sedazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche.

Anziani

Nell’uso di Propofolo per la sedazione, si raccomanda di ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione target. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ulteriore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida in bolo (singola o ripetuta) nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l’uso di Propofolo per procedure diagnostiche e chirurgiche nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Nei bambini a partire da 1 mese di età, la dose e la velocità di somministrazione devono essere scelte in base alla profondità di sedazione necessaria e alla risposta clinica. Nella maggior parte dei bambini, l’induzione della sedazione può essere raggiunta somministrando Propofolo in una dose di 1–2 mg/kg. Il mantenimento della sedazione si ottiene titolando la dose di Propofolo durante l’infusione fino al raggiungimento della profondità desiderata. Per la maggior parte dei pazienti, una dose di Propofolo da 1,5 a 9,0 mg/kg/ora è sufficiente. L’infusione può essere integrata con somministrazioni bolus fino a 1 mg/kg se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Modalità di somministrazione

Propofolo non possiede attività analgesica; pertanto, è generalmente necessario somministrare analgesici concomitanti.

Propofolo può essere somministrato per infusione senza diluizione da contenitori di vetro, siringhe di plastica, siringhe precaricate di Propofolo o diluito con soluzione al 5% di destrosio (per infusione endovenosa Br. Farm.) da sacche in PVC o flaconi di vetro per infusione. Le diluizioni, che non devono superare il rapporto 1 a 5 (2 mg di propofolo per 1 ml), devono essere preparate in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione e l’emulsione diluita deve essere utilizzata entro 6 ore dalla preparazione.

Si raccomanda che, quando si utilizza Propofolo diluito, il volume di soluzione al 5% di destrosio rimosso dalla sacca per infusione durante il processo di diluizione sia completamente sostituito con emulsione di Propofolo (vedi tabella 1).

La diluizione può essere effettuata utilizzando diversi dispositivi di controllo dell’infusione, ma l’uso di un set per infusione da solo non esclude il rischio di infusione accidentale non controllata di grandi volumi di Propofolo diluito. Nella linea di infusione deve essere inserita una buretta, un contagocce o una pompa volumetrica. Il rischio di infusione non controllata deve essere considerato nella determinazione del volume massimo di Propofolo nella buretta.

Quando si utilizza Propofolo senza diluizione per il mantenimento dell’anestesia, si raccomanda di utilizzare sempre apparecchiature come pompe per siringa o pompe volumetriche per infusione per controllare la velocità di infusione.

Propofolo può essere somministrato attraverso un connettore a Y, posizionato immediatamente prima del sito di infusione, insieme alle seguenti soluzioni:

soluzione al 5% di destrosio per infusione endovenosa Br. Farm.;

soluzione allo 0,9% di sodio cloruro per infusione endovenosa Br. Farm.;

soluzione al 4% di destrosio con soluzione allo 0,18% di sodio cloruro per infusione endovenosa Br. Farm.

La siringa precaricata in vetro presenta una minore resistenza all’attrito rispetto alle siringhe monouso in plastica ed è più comoda da usare. Pertanto, quando Propofolo viene somministrato con una siringa precaricata, la linea di infusione tra la siringa e il paziente non deve essere lasciata aperta senza supervisione.

Quando si utilizza una siringa precaricata con una pompa per infusione per siringa, si deve verificare la compatibilità tra i due dispositivi. Particolare attenzione deve essere prestata affinché il design della pompa prevenga l’effetto sifone e l’allarme di occlusione sia impostato su valori superiori a 1000 mmHg. Quando si utilizza una pompa programmabile o un equivalente che consente l’uso di diverse siringhe, si deve selezionare solo l’opzione ‘B-D’ 50/60 ml ‘PLASTIKPAK’ quando si utilizza una siringa precaricata con Propofolo.

Propofolo può essere pre-miscelato con alfentanil, soluzione iniettabile contenente 500 mcg/ml di alfentanil, in rapporti volumetrici da 20:1 a 50:1. Le miscele devono essere preparate in condizioni sterili e utilizzate entro 6 ore dalla preparazione.

Per ridurre il dolore alla prima somministrazione, Propofolo può essere miscelato con soluzione iniettabile di lidocaina (0,5% o 1%, senza conservanti) (vedi tabella 1).

Infusione a concentrazione target: somministrazione di Propofolo negli adulti mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’

La somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ è limitata all’induzione e al mantenimento dell’anestesia generale negli adulti. Non è raccomandata per la sedazione in terapia intensiva, per la sedazione durante procedure diagnostiche e chirurgiche o nei bambini.

Propofolo può essere somministrato in modalità TCI solo mediante il sistema TCI ‘Diprifusor’ con software TCI ‘Diprifusor’. Tali sistemi funzioneranno esclusivamente con siringhe precaricate elettronicamente marcate contenenti propofolo per iniezione all’1% o al 2%. Il sistema TCI ‘Diprifusor’ imposterà automaticamente la velocità di infusione in base alla concentrazione di propofolo riconosciuta. Gli utilizzatori devono essere familiarizzati con le istruzioni per l’uso della pompa per infusione, le linee guida per la somministrazione di Propofolo mediante il sistema TCI e la corretta gestione del sistema di riconoscimento della siringa.

Il sistema TCI ‘Diprifusor’ consente all’anestesista di raggiungere e controllare la velocità desiderata di induzione e la profondità dell’anestesia impostando e modificando le concentrazioni target (previste) di propofolo nel sangue. Alcuni sistemi TCI ‘Diprifusor’ offrono una modalità alternativa di somministrazione basata sull’effetto, ma la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state stabilite.

Il sistema TCI ‘Diprifusor’ imposta la concentrazione iniziale di propofolo nel sangue del paziente pari a zero. Pertanto, in caso di precedente somministrazione di propofolo al paziente, potrebbe essere necessario selezionare una concentrazione target iniziale inferiore quando si utilizza il sistema TCI ‘Diprifusor’. Inoltre, non si raccomanda di riattivare immediatamente il sistema TCI ‘Diprifusor’ dopo lo spegnimento della pompa.

Di seguito sono riportate raccomandazioni sulle concentrazioni target di propofolo. Data la variabilità della farmacocinetica e farmacodinamica del propofolo nei pazienti, la concentrazione target di propofolo deve essere titolata in base alla risposta clinica, indipendentemente dalla presenza o assenza di premedicazione, per raggiungere la profondità di anestesia desiderata.

Induzione e mantenimento dell’anestesia generale

Negli adulti di età inferiore ai 55 anni, l’anestesia può essere generalmente raggiunta con concentrazioni target di propofolo comprese tra 4 e 8 mcg/ml. Si raccomanda una concentrazione target iniziale di 4 mcg/ml nei pazienti con premedicazione e di 6 mcg/ml in quelli senza premedicazione. Il tempo di induzione a queste concentrazioni target si colloca generalmente tra 60 e 120 secondi. Una velocità maggiore permette un’induzione più precoce dell’anestesia, ma può essere associata a una depressione più marcata della funzione cardiovascolare e respiratoria.

Nei pazienti di età superiore ai 55 anni e/o con punteggio ASA 3 o 4, si raccomanda una concentrazione target iniziale più bassa. La concentrazione target può quindi essere aumentata gradualmente di 0,5–1,0 mcg/ml ogni minuto per ottenere un’induzione graduale dell’anestesia.

Sarà generalmente necessaria un’analgesia aggiuntiva. In tal caso, il grado di riduzione della concentrazione target per il mantenimento dell’anestesia dipenderà dalla dose degli analgesici somministrati in concomitanza. Concentrazioni target di propofolo comprese tra 3 e 6 mcg/ml garantiscono generalmente un’anestesia adeguata.

La concentrazione prevista di propofolo al risveglio si colloca generalmente tra 1,0 e 2,0 mcg/ml; tale valore sarà influenzato dalla dose di analgesici somministrati durante il mantenimento dell’anestesia.

Tabella 1

Diluizione e somministrazione concomitante di Propofolo con altri medicinali o soluzioni per infusione (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Modalità di somministrazione concomitante	Sostanza ausiliaria o solvente	Preparazione	Misure precauzionali
Premiscelazione	Soluzione al 5 % di destrosio per infusione endovenosa	Mescolare 1 parte di Propofolo con 1 – 4 parti di soluzione al 5 % di destrosio per infusione endovenosa in un sacchetto per infusione in PVC o in una fiala per infusione di vetro. Quando si diluisce in un sacchetto per infusione in PVC, si raccomanda che il sacchetto sia pieno e che la diluizione avvenga sostituendo un determinato volume della soluzione per infusione con un volume corrispondente di Propofolo.	Preparare in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione. La miscela è stabile fino a 6 ore.
	Soluzione iniettabile di cloridrato di lidocaina (0,5 % o 1 %, senza conservanti)	Mescolare 20 parti di Propofolo con 1 parte di soluzione allo 0,5 % o all'1 % di cloridrato di lidocaina per iniezione.	Preparare la miscela in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione. Utilizzare solo per induzione.
	Soluzione iniettabile di alfentanil (500 mcg/ml)	Mescolare Propofolo con soluzione iniettabile di alfentanil in un rapporto volumetrico compreso tra 20:1 e 50:1.	Preparare la miscela in condizioni asettiche; utilizzare entro 6 ore dalla preparazione.
Somministrazione concomitante tramite connettore a Y	Soluzione al 5 % di destrosio per infusione endovenosa	Somministrazione concomitante tramite connettore a Y	Posizionare il connettore a Y immediatamente prima del sito di somministrazione
	Soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio per infusione endovenosa	Come indicato sopra	Come indicato sopra
	Soluzione per infusione endovenosa al 4 % di destrosio con soluzione allo 0,18 % di cloruro di sodio	Come indicato sopra	Come indicato sopra

Neonati.

L'uso del medicinale Propofolo non è raccomandato nei neonati poiché l'impiego di questo farmaco in questa categoria di pazienti non è stato completamente studiato. I dati di farmacocinetica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») indicano che nei neonati la clearance del farmaco è significativamente ridotta e presenta una notevole variabilità interindividuale. La somministrazione di dosi raccomandate per bambini più grandi potrebbe causare un sovradosaggio relativo e lo sviluppo di un grave depressione della funzione cardiovascolare.

L'uso del medicinale Propofolo 2 % non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della difficoltà di titolare piccoli volumi.

Propofolo non deve essere utilizzato in pazienti di età pari o inferiore a 16 anni per la sedazione in terapia intensiva, poiché la sicurezza e l'efficacia di propofolo per la sedazione in questa fascia d'età non sono note (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Un sovradosaggio accidentale molto probabilmente si manifesterà con depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria. La depressione della funzione respiratoria deve essere trattata mediante ventilazione artificiale e somministrazione di ossigeno. In caso di depressione della funzione cardiovascolare, si deve abbassare la testa del paziente e, nei casi gravi, somministrare soluzioni sostitutive del plasma e farmaci vasopressori.

Effetti indesiderati.

Sistemici

L'induzione e il mantenimento dell'anestesia o la sedazione procedono generalmente in modo regolare, con una fase di eccitamento minima. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono effetti collaterali farmacologicamente prevedibili di un agente anestetico/farmacologico depressivo del sistema nervoso centrale, come ad esempio l'ipotensione. La natura, la gravità e la frequenza degli eventi indesiderati nei pazienti trattati con Propofolo possono essere correlate allo stato clinico dei pazienti e alle procedure chirurgiche o terapeutiche in corso.

Nella Tabella 2 vengono utilizzati i seguenti criteri per definire la frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), occasionalmente (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000) e non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Tabella delle reazioni avverse

Classe di sistema organo	Frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Molto raro	Anafilassi – può includere angioedema, broncospasmo, eritema e ipotensione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Sconosciuto (9)	Acidosi metabolica (5), iperkaliemia (5), iperlipidemia (5)
Disturbi psichiatrici	Sconosciuto (9)	Euforia. Abuso e dipendenza da farmaci (8)
Disturbi del sistema nervoso	Comune	Cefalea durante la fase di risveglio
	Raro	Movimenti epilettiformi, inclusi crampi e opistotono durante la fase di induzione, mantenimento dell’anestesia e risveglio
	Molto raro	Perdita di coscienza postoperatoria
	Sconosciuto (9)	Movimenti involontari
Disturbi cardiaci	Comune	Bradicardia (1)
	Molto raro	Edema polmonare
	Sconosciuto (9)	Aritmia cardiaca (5), insufficienza cardiaca (5), (7)
Disturbi vascolari	Comune	Ipotensione arteriosa (2), vampate nei bambini (11)
	Occasionalmente	Trombosi e flebite
Disturbi respiratori, toracici e mediastinici	Comune	Apnea temporanea durante la fase di induzione
	Sconosciuto (9)	Depressione respiratoria (dipendente dalla dose)
Disturbi del sistema gastrointestinale	Comune	Nausea e vomito durante la fase di risveglio
	Molto raro	Pancreatite
Disturbi epatobiliari	Sconosciuto (9)	Epatosplenomegalia (5), epatite (12), insufficienza epatica acuta (12)
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Sconosciuto (9)	Rabdomiolisi (3), (5)
Disturbi renali e urinari	Molto raro	Colorazione dell’urina con somministrazione prolungata
	Sconosciuto (9)	Insufficienza renale (5)
Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria	Molto raro	Disinibizione sessuale
Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione	Molto comune	Dolore locale durante la fase di induzione (4)
	Molto raro	Necrosi tissutale (10) dopo somministrazione accidentale extravasale
	Sconosciuto (9)	Dolore locale, gonfiore dopo somministrazione accidentale extravasale
	Comune	Sintomi da astinenza nei bambini (11)
Anomalie riscontrate negli esami di laboratorio	Sconosciuto (9)	ECG tipo Brugada (5), (6)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Molto raro	Febbre postoperatoria

• I casi di bradicardia grave sono rari. Sono stati riportati singoli casi con progressione fino all'asistolia.
  • In singoli casi, per correggere l'ipotensione, può essere necessario l'uso di liquidi per via endovenosa e una riduzione della velocità di somministrazione del Propofolo.
    • Sono stati riportati molto raramente casi di rabdomiolisi quando il Propofolo è stato somministrato a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per la sedazione in terapia intensiva.
      • Il dolore locale può essere minimizzato somministrando il farmaco in vene di maggior calibro, come quelle dell'avambraccio e della fossa cubitale. Il dolore locale associato all'uso del Propofolo può essere ulteriormente ridotto mediante co-somministrazione di lidocaina.
        • Questa combinazione di effetti è nota come sindrome da infusione di propofolo, che può verificarsi in pazienti gravemente malati con multipli fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti; si veda la sezione «Proprietà farmacologiche».
          • ECG tipo Brugada: elevazione del segmento ST e onda T convessa all'ECG.
            • Insufficienza cardiaca rapidamente progressiva (in alcuni casi con esito fatale) negli adulti. L'insufficienza cardiaca in questi casi era solitamente refrattaria al trattamento di supporto con agenti inotropi.
              • Abuso e dipendenza da propofolo, principalmente tra operatori sanitari.
                • Frequenza sconosciuta, poiché non può essere stimata sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici.
                  • Sono stati riportati casi di necrosi in caso di compromissione della vitalità dei tessuti.
                    • Dopo l'interruzione improvvisa della somministrazione del Propofolo durante il trattamento intensivo.
                      • Dopo trattamenti a lungo e a breve termine, nonché in pazienti senza fattori di rischio principali.

Sono stati riportati edema polmonare, ipotensione arteriosa, asistolia, bradicardia, convulsioni e casi di distonia/discinesia. Raramente sono stati osservati rabdomiolisi, acidosi metabolica, iperkaliemia o insufficienza cardiaca, talvolta con esito fatale, con l'uso di propofolo a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per ottenere un effetto sedativo in regime di terapia intensiva.

Le segnalazioni relative all'uso del farmaco Diprivan per indicazioni non registrate, come l'induzione dell'anestesia nei neonati, indicano che possono svilupparsi depressione cardiovascolare e respiratoria quando si utilizza lo schema posologico previsto per i bambini.

Mucose

Il dolore locale che può verificarsi durante la fase di induzione con il Propofolo può essere ridotto mediante co-somministrazione di lidocaina (si veda la sezione «Posologia e modo di somministrazione») e somministrando il farmaco in vene di maggior calibro, come quelle dell'avambraccio e della fossa cubitale. I casi di trombosi e flebite sono rari. I casi di somministrazione accidentale extravasale e gli studi sugli animali indicano una minima reazione tissutale. Nell'amministrazione intra-arteriosa negli animali non sono stati osservati effetti tissutali locali.

Periodo di validità. 3 anni.

Il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione.

Dopo l'apertura del contenitore, deve essere somministrato immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Prima della somministrazione, il Propofolo non deve essere mescolato con liquidi per iniezione o infusione diversi da quelli indicati nella sezione «Posologia e modo di somministrazione».

Il Propofolo non deve essere somministrato attraverso lo stesso catetere utilizzato per sangue o plasma. Studi in vitro hanno dimostrato che il componente lipidico dell'emulsione, a contatto con il plasma umano, forma aggregati.

I miorilassanti atracurio e mivacurio non devono essere somministrati attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per il Propofolo senza un preventivo lavaggio della linea.

Confezione.

Flaconi da 10 ml, 20 ml, 50 ml o 100 ml, chiusi con tappo in gomma e sigillati con capsula in alluminio.

Un flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

BAXTER FARMACEUTICI INDIA PRIVATE LIMITED

BAXTER PHARMACEUTICALS INDIA PRIVATE LIMITED

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Chacharwadi-Vasana, Ahmedabad, 382213, India

Chacharwadi-Vasana, Ahmedabad, in 382213, India

Richiedente.

M.Biotech Ltd

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, Regno Unito

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom