Pregabalin-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Pregabalin-Darnitsa (Pregabalin-Darnitsa)

Composizione:

Principio attivo: pregabalin;

1 ml di soluzione contiene 20 mg di pregabalin;

Eccipienti: metil p-idrossibenzoato (E 218), propil p-idrossibenzoato (E 216), sodio diidrogenofosfato diidrato, fosfato disodico, saccarina, aromatizzante fragola, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore e limpido.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Altri antiepilettici. Pregabalin. Codice ATC N03A X16.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Principio attivo – pregabalin, un analogo dell’acido gamma-amminobutirrico [(S)-3-(aminometil)-5-metilesanoico].

Meccanismo d’azione

Il pregabalin si lega alla subunità accessoria (proteina α2–δ) dei canali del calcio dipendenti dal potenziale nel sistema nervoso centrale (SNC).

Efficacia e sicurezza clinica

Dolore neuropatico

L’efficacia del pregabalin è stata dimostrata negli studi clinici nel trattamento della neuropatia diabetica, della nevralgia post-erpetica e delle lesioni del midollo spinale. L’efficacia del pregabalin in altri tipi di dolore neuropatico non è stata studiata.

Il pregabalin è stato studiato in 10 studi clinici controllati della durata fino a 13 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno e in studi della durata fino a 8 settimane con regime di somministrazione tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

Negli studi clinici della durata fino a 12 settimane, in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento del dolore neuropatico, la riduzione del dolore di origine periferica e centrale è stata osservata già dalla prima settimana e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento.

Negli studi clinici controllati sul dolore neuropatico periferico, il 35% dei pazienti trattati con pregabalin e il 18% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore. Tra i pazienti che non hanno manifestato sonnolenza, tale miglioramento è stato osservato nel 33% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 18% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che hanno manifestato sonnolenza, la percentuale di risponditori alla terapia è stata del 48% nel gruppo pregabalin e del 16% nel gruppo placebo.

In uno studio clinico controllato sul dolore neuropatico di origine centrale, il 22% dei pazienti trattati con pregabalin e il 7% di quelli trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento del 50% sulla scala di valutazione del dolore.

Epilessia

Trattamento aggiuntivo. Il pregabalin è stato studiato in tre studi clinici controllati della durata di 12 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno o tre volte al giorno. Nel complesso, i profili di sicurezza ed efficacia per i regimi di somministrazione due e tre volte al giorno sono risultati simili.

La riduzione della frequenza delle crisi è stata osservata già dalla prima settimana.

Pediatria. L’efficacia e la sicurezza del pregabalin come trattamento aggiuntivo nell’epilessia nei bambini di età inferiore ai 12 anni e negli adolescenti non sono state stabilite. Le reazioni avverse osservate in uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità, a cui hanno partecipato pazienti di età compresa tra 3 mesi e 16 anni (n=65) con crisi parziali, sono state simili a quelle osservate negli adulti. I risultati di uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane con 295 bambini di età compresa tra 4 e 16 anni e di uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni con 175 bambini di età compresa tra 1 mese e 4 anni, finalizzati a valutare l’efficacia e la sicurezza del pregabalin come terapia aggiuntiva per crisi parziali, e di due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno con 54 e 431 bambini di età compresa tra 3 mesi e 16 anni con epilessia, indicano che reazioni avverse come piressia e infezioni delle vie respiratorie superiori si verificano più frequentemente nei bambini rispetto agli adulti con epilessia (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, ai bambini (di età compresa tra 4 e 16 anni) è stato somministrato pregabalin a dosi di 2,5 mg/kg/die (massimo 150 mg/die), pregabalin a 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo. La percentuale di pazienti con riduzione delle crisi parziali di almeno il 50% rispetto al basale è stata del 40,6% nei pazienti trattati con pregabalin a 10 mg/kg/die (p=0,0068 rispetto al placebo), del 29,1% nei pazienti trattati con pregabalin a 2,5 mg/kg/die (p=0,2600 rispetto al placebo) e del 22,6% in quelli trattati con placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 14 giorni, ai bambini (di età compresa tra 1 mese e 4 anni) è stato somministrato pregabalin a 7 mg/kg/die, pregabalin a 14 mg/kg/die o placebo. La frequenza mediana giornaliera delle crisi al basale e alla visita finale è stata rispettivamente di 4,7 e 3,8 per pregabalin a 7 mg/kg/die, 5,4 e 1,4 per pregabalin a 14 mg/kg/die e 2,9 e 2,3 per placebo. Il pregabalin a 14 mg/kg/die ha ridotto significativamente la frequenza logaritmicamente trasformata delle crisi parziali rispetto al placebo (p=0,0223), mentre il pregabalin a 7 mg/kg/die non ha mostrato miglioramenti rispetto al placebo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 12 settimane, 219 pazienti con crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate (di età compresa tra 5 e 65 anni, di cui 66 tra 5 e 16 anni) hanno ricevuto pregabalin a 5 mg/kg/die (massimo 300 mg/die), 10 mg/kg/die (massimo 600 mg/die) o placebo come terapia aggiuntiva. La percentuale di pazienti con riduzione della frequenza delle crisi tonico-cloniche primariamente generalizzate di almeno il 50% è stata del 41,3%, 38,9% e 41,7% rispettivamente per pregabalin a 5 mg/kg/die, pregabalin a 10 mg/kg/die e placebo.

Monoterapia (in pazienti con diagnosi recente)

Il pregabalin è stato studiato in uno studio clinico controllato della durata di 56 settimane con regime di somministrazione due volte al giorno. L’uso di pregabalin non ha raggiunto un livello di efficacia paragonabile a quello della lamotrigina, secondo la valutazione a 6 mesi con l’endpoint assenza di crisi. Pregabalin e lamotrigina sono risultati ugualmente sicuri e ben tollerati.

Disturbo d’ansia generalizzato

Il pregabalin è stato studiato in sei studi controllati della durata di 4-6 settimane, uno studio della durata di 8 settimane con pazienti anziani e uno studio a lungo termine sulla prevenzione delle ricadute con una fase di prevenzione delle ricadute in doppio cieco della durata di 6 mesi.

La riduzione dei sintomi del disturbo d’ansia generalizzato secondo la scala di Hamilton per l’ansia (HAM-A) è stata osservata già dalla prima settimana.

Negli studi clinici controllati (della durata di 4-8 settimane), il 52% dei pazienti trattati con pregabalin e il 38% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato un miglioramento di almeno il 50% rispetto al basale nel punteggio totale della scala HAM-A.

Durante gli studi controllati, la visione offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. È stato effettuato un esame oftalmologico (inclusa la verifica dell’acuità visiva, la verifica formale del campo visivo e l’esame del fondo oculare con pupilla dilatata) nell’ambito degli studi clinici controllati su oltre 3600 pazienti. Tra questi pazienti, l’acuità visiva è peggiorata nel 6,5% dei pazienti nel gruppo pregabalin e nel 4,8% nel gruppo placebo. Alterazioni del campo visivo sono state riscontrate nel 12,4% dei pazienti trattati con pregabalin e nell’11,7% dei pazienti del gruppo placebo. Alterazioni del fondo oculare sono state riscontrate nell’1,7% dei pazienti trattati con pregabalin e nel 2,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Fibromialgia

L’efficacia del pregabalin è stata dimostrata in uno studio multicentrico in doppio cieco controllato con placebo della durata di 14 settimane (F1) e in uno studio randomizzato di interruzione della durata di 6 settimane (F2). Gli studi hanno incluso pazienti con diagnosi di fibromialgia basata sui criteri dell’American College of Rheumatology (dolore diffuso per almeno 3 mesi e dolore in 11 o più punti dolorosi specifici su 18). Gli studi hanno dimostrato una riduzione del dolore sulla scala analogica visiva. Miglioramenti aggiuntivi sono stati osservati nella valutazione generale del paziente e nel questionario sull’impatto della fibromialgia.

Pediatria. È stato condotto uno studio controllato con placebo della durata di 15 settimane con 107 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni con fibromialgia, che hanno assunto pregabalin in dosi da 75 a 450 mg/die. I risultati della valutazione dell’endpoint primario di efficacia (cambiamento nell’intensità totale del dolore dal basale alla settimana 15, calcolato mediante una scala di valutazione a 11 punti) hanno mostrato un miglioramento quantitativamente maggiore nei pazienti trattati con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo, ma tale miglioramento non ha raggiunto la significatività statistica. Le reazioni avverse più comuni osservate negli studi clinici sono state vertigini, nausea, cefalea, aumento di peso e affaticamento. Il profilo generale di sicurezza negli adolescenti è stato simile a quello degli adulti con fibromialgia.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici del pregabalin allo stato stazionario sono risultati simili in volontari sani, pazienti con epilessia in trattamento con farmaci antiepilettici e pazienti con dolore cronico.

Assorbimento

Il pregabalin viene rapidamente assorbito per via orale a digiuno e raggiunge la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 1 ora dopo somministrazione singola o ripetuta. La biodisponibilità calcolata del pregabalin per via orale è ≥ 90% e non dipende dalla dose. Allo stato stazionario si arriva dopo 24-48 ore di somministrazione ripetuta. La velocità di assorbimento del pregabalin diminuisce quando assunto con il cibo, determinando una riduzione della Cmax di circa il 25-30% e un prolungamento del tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax) a circa 2,5 ore. Tuttavia, l’assunzione di pregabalin con il cibo non ha avuto un impatto clinicamente significativo sul grado di assorbimento.

Distribuzione

Negli studi preclinici è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la barriera ematoencefalica nei topi, nei ratti e nelle scimmie. Nei ratti è stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta e passa nel latte durante l’allattamento. Nell’uomo, il volume di distribuzione del pregabalin dopo somministrazione orale è di circa 0,56 l/kg. Il pregabalin non si lega alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Nell’uomo il pregabalin subisce un metabolismo trascurabile. Dopo somministrazione di una dose di pregabalin marcata radioattivamente, circa il 98% della radioattività è stata escreta nelle urine come pregabalin inalterato. La frazione della derivata N-metilata del pregabalin – il principale metabolita del pregabalin rilevato nelle urine – è stata dello 0,9% della dose somministrata. Negli studi preclinici non si è verificata racemizzazione dell’enantiomero S del pregabalin nell’enantiomero R.

Eliminazione

Il pregabalin viene eliminato inalterato dal circolo sistemico principalmente attraverso i reni. Il tempo medio di emivita del pregabalin è di 6,3 ore. La clearance plasmatica e renale del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica. Insufficienza renale»).

Nei pazienti con alterata funzionalità renale o in emodialisi è necessaria una correzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Linearità/non linearità

La farmacocinetica del pregabalin è lineare nell’intero intervallo di dosi raccomandato. La variabilità della farmacocinetica del pregabalin tra i pazienti è bassa (< 20%). La farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta è prevedibile sulla base dei dati ottenuti con dose singola. Pertanto, non è necessario un monitoraggio programmato della concentrazione plasmatica di pregabalin.

Sesso

I risultati degli studi clinici indicano l’assenza di un impatto clinicamente significativo del sesso sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Insufficienza renale

La clearance del pregabalin è direttamente proporzionale alla clearance della creatinina. Inoltre, il pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma mediante emodialisi (dopo 4 ore di emodialisi, la concentrazione plasmatica di pregabalin diminuisce di circa il 50%). Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, nei pazienti con insufficienza renale è necessaria una riduzione della dose e dopo emodialisi deve essere somministrata una dose aggiuntiva (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Insufficienza epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici specifici in pazienti con insufficienza epatica. Poiché il pregabalin non subisce un significativo metabolismo e viene escreto nelle urine prevalentemente in forma inalterata, è improbabile che un’alterazione della funzionalità epatica abbia un impatto significativo sulla concentrazione plasmatica di pregabalin.

Pediatria

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in bambini con epilessia (gruppi d’età: da 1 a 23 mesi, da 2 a 6 anni, da 7 a 11 anni e da 12 a 16 anni) con dosi di 2,5 mg/kg/die, 5 mg/kg/die, 10 mg/kg/die e 15 mg/kg/die in uno studio di farmacocinetica e tollerabilità.

Dopo somministrazione orale di pregabalin a digiuno, il tmax nel plasma è risultato sostanzialmente simile in tutti i gruppi d’età, compreso tra 0,5 e 2 ore dopo l’assunzione.

I valori di Cmax e dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del pregabalin sono aumentati linearmente con l’aumentare della dose in ciascun gruppo d’età. Nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg, i valori di AUC erano inferiori del 30%, a causa di un aumento del 43% della clearance corretta per il peso corporeo in questi pazienti rispetto ai pazienti con peso corporeo ≥ 30 kg.

Il periodo finale di emivita del pregabalin è stato mediamente di circa 3-4 ore nei bambini di età inferiore ai 6 anni e di 4-6 ore nei bambini di età superiore ai 7 anni.

In un’analisi farmacocinetica di popolazione è stato dimostrato che la clearance della creatinina è una covariata significativa per la clearance orale del pregabalin e il peso corporeo è una covariata significativa per il volume apparente di distribuzione orale del pregabalin, e questa relazione è risultata simile nei bambini e negli adulti.

La farmacocinetica del pregabalin nei pazienti di età inferiore ai 3 mesi non è stata studiata (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Anziani (a partire dai 65 anni)

La clearance del pregabalin tende a diminuire con l’età. Tale riduzione della clearance del pregabalin dopo somministrazione orale è in accordo con la riduzione della clearance della creatinina associata all’aumento dell’età. Nei pazienti con alterata funzionalità renale legata all’età potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi», tabella).

Allattamento

La farmacocinetica del pregabalin è stata valutata in 10 donne in allattamento che assumevano una dose di 150 mg ogni 12 ore (dose giornaliera di 300 mg), almeno 12 settimane dopo il parto. L’allattamento non ha avuto effetto o ha avuto un effetto trascurabile sulla farmacocinetica del pregabalin. Il pregabalin è passato nel latte materno, con una concentrazione media allo stato stazionario pari a circa il 76% della concentrazione nel plasma materno. La dose calcolata assunta dal neonato attraverso il latte materno (con un consumo medio di latte di 150 ml/kg/die) da una donna che assume pregabalin a una dose di 300 mg/die o alla dose massima di 600 mg/die è di 0,31 o 0,62 mg/kg/die rispettivamente. Queste dosi calcolate corrispondono a circa il 7% della dose giornaliera totale materna, espressa in mg/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore neuropatico

Trattamento del dolore neuropatico di origine periferica o centrale negli adulti.

Epilessia

Terapia aggiuntiva alle crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria negli adulti.

Disturbo d'ansia generalizzato

Trattamento del disturbo d'ansia generalizzato negli adulti.

Fibromialgia

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Poiché il pregabalin viene escreto prevalentemente in forma invariata nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell’organismo umano (≤ 2% della dose viene escreta nelle urine come metaboliti), non inibisce il metabolismo di altri farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, è poco probabile che il pregabalin possa causare un’interazione farmacocinetica o essere oggetto di tale interazione.

Studi in vivo e analisi farmacocinetica di popolazione

Di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L’analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che i farmaci antidiabetici orali, i diuretici, l’insulina, il fenobarbital, la tiagabina e la topiramato non hanno un’influenza clinicamente significativa sul clearance del pregabalin.

Contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo

L’assunzione concomitante di pregabalin con contraccettivi orali, noretisterone e (o) etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica da stato stazionario di nessuno di questi farmaci.

Medicinali che agiscono sul SNC

Il pregabalin può potenziare gli effetti dell’etanolo e del lorazepam.

Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma e esito letale in pazienti che assumevano pregabalin insieme ad oppioidi e/o ad altri medicinali che deprimono la funzione del SNC. Il pregabalin probabilmente accentua i disturbi delle funzioni cognitive e motorie di base indotti dall’ossicodone.

Interazioni nei pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione farmacodinamica con partecipanti anziani. Gli studi sull’interazione tra farmaci sono stati effettuati esclusivamente su pazienti adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con diabete mellito

Secondo la pratica clinica corrente, alcuni pazienti con diabete mellito che hanno riscontrato un aumento di peso durante la terapia con pregabalin potrebbero richiedere un aggiustamento della dose di farmaci ipoglicemizzanti.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo l'immissione sul mercato del pregabalin sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità, inclusa angioedema. In caso di comparsa di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie aeree superiori, l'uso del pregabalin deve essere immediatamente interrotto.

Vertigini, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici

L'uso del pregabalin è stato associato a vertigini e sonnolenza, che possono aumentare il rischio di incidenti traumatici (cadute) nei pazienti anziani. Inoltre, dopo l'immissione sul mercato del pregabalin sono stati segnalati casi di perdita di coscienza, confusione mentale e disturbi psichici. Per questo motivo, ai pazienti si deve raccomandare di essere cauti finché non si conoscono gli effetti possibili di questo medicinale.

Disturbi della vista

Durante studi controllati, la vista offuscata si è verificata più frequentemente nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto a quelli che assumevano placebo. Nella maggior parte dei casi, questo fenomeno è scomparso continuando la terapia. Negli studi clinici in cui è stata effettuata un'esame oftalmologico, la frequenza di casi di riduzione dell'acuità visiva e di alterazioni del campo visivo è risultata maggiore nei pazienti che assumevano pregabalin rispetto ai pazienti del gruppo placebo; la frequenza di alterazioni del fondo oculare è risultata invece maggiore nel gruppo placebo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Sono state inoltre segnalate reazioni avverse agli organi della vista, inclusa perdita della vista, vista offuscata o altri cambiamenti nell'acuità visiva, molte delle quali sono state temporanee. Dopo l'interruzione del pregabalin, questi sintomi agli organi della vista possono scomparire o ridursi.

Insufficienza renale

Sono stati segnalati casi di insufficienza renale, talvolta reversibili dopo l'interruzione del pregabalin.

Reazioni cutanee gravi (RCG)

Raramente, durante il trattamento con pregabalin, sono state segnalate reazioni cutanee gravi (RCG), inclusi il sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (NET), che possono essere potenzialmente letali o avere esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale Pregabalin-Darnytsia, ai pazienti si deve informare sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso del pregabalin deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Sospensione di farmaci antiepilettici concomitanti

Attualmente non ci sono dati sufficienti riguardo alla possibilità di sospendere farmaci antiepilettici concomitanti dopo aver ottenuto il controllo delle crisi aggiungendo il pregabalin alla terapia, per passare a una monoterapia con pregabalin.

Sintomi da sospensione

In alcuni pazienti, dopo l'interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione del farmaco. Sono stati segnalati fenomeni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, irrequietezza, depressione, dolore, crampi, iperidrosi, vertigini e pensieri suicidi, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell'inizio della terapia.

Le convulsioni, in particolare lo stato epilettico e le crisi tonico-cloniche generalizzate, possono verificarsi durante la terapia con pregabalin o poco dopo la sua sospensione.

I dati sulla sospensione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono dipendere dalla dose.

Insufficienza cardiaca congestizia

Sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti che assumevano pregabalin. Tale reazione si è verificata principalmente durante il trattamento del dolore neuropatico con pregabalin in pazienti anziani con disturbi cardiovascolari preesistenti. In questi pazienti il pregabalin deve essere usato con cautela. Tale fenomeno può risolversi dopo l'interruzione del pregabalin.

Trattamento del dolore neuropatico di origine centrale dovuto a lesione del midollo spinale

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza delle reazioni avverse in generale e di quelle a carico del sistema nervoso centrale (SNC), in particolare sonnolenza. Ciò potrebbe essere correlato all'effetto additivo di farmaci concomitanti (ad esempio farmaci antispastici) necessari per il trattamento di questa condizione. Tale aspetto deve essere considerato quando si prescrive il pregabalin per questa patologia.

Depressione respiratoria

Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso del pregabalin. I pazienti con funzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologiche, insufficienza renale, uso concomitante di depressori del SNC e i pazienti anziani possono avere un rischio maggiore di sviluppare questa reazione avversa grave. In questi pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia***»*** ).

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti sottoposti a terapia con farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Secondo i risultati di un'analisi metanalitica dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo, si è osservato un lieve aumento del rischio di insorgenza di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di insorgenza di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'uso del pregabalin.

Per questo motivo, è necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni di pensieri e comportamenti suicidi e valutare l'opportunità di un trattamento appropriato. In caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, i pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono rivolgersi immediatamente a un medico.

Disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore

Sono stati segnalati eventi correlati a disturbi della funzione del tratto gastrointestinale inferiore (ostruzione intestinale, ostruzione intestinale paralitica, stitichezza) con l'uso del pregabalin in combinazione con farmaci che possono causare stitichezza, ad esempio analgesici oppioidi. Quando si usa il pregabalin in associazione con oppioidi, si devono adottare misure per prevenire la stitichezza (in particolare nei pazienti anziani e nelle donne giovani).

Uso concomitante con oppioidi

Si raccomanda cautela nella prescrizione del pregabalin in associazione con oppioidi a causa del rischio di depressione del SNC (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In uno studio caso-controllo su soggetti che usano oppioidi, un rischio aumentato di mortalità correlata agli oppioidi è stato osservato nei pazienti che assumevano pregabalin contemporaneamente a un oppioide rispetto a quelli che assumevano solo oppioidi (rapporto di odds aggiustato [aOR], 1,68 [95 % CI, 1,19–2,36]). Tale rischio aumentato è stato osservato con dosi basse di pregabalin (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95 % CI, 1,04–2,22]) con una tendenza all'aumento del rischio con dosi elevate di pregabalin (> 300 mg, aOR 2,51 [95 % CI 1,24–5,06]).

Uso improprio, abuso o dipendenza

Sono stati segnalati casi di uso improprio, abuso e dipendenza. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di abuso di sostanze; è necessario monitorare il paziente per rilevare sintomi di uso improprio, abuso o dipendenza da pregabalin (sono stati segnalati casi di sviluppo di tolleranza, superamento della dose prescritta; comportamenti finalizzati all'ottenimento del farmaco).

Encefalopatia

Sono stati segnalati casi di encefalopatia, che si sono verificati principalmente in pazienti con patologie concomitanti che possono indurre encefalopatia.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per donne e uomini

L'uso del pregabalin durante il primo trimestre di gravidanza può causare gravi malformazioni congenite (MCG) nel nascituro. Il medicinale Pregabalin-Darnytsia non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio per la madre superi chiaramente il rischio potenziale per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con pregabalin.

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Il medicinale contiene metilparaidrossibenzoato (E 218) e propilparaidrossibenzoato (E 216), che possono causare reazioni allergiche (possibilmente ritardate).

Questo medicinale contiene una piccola quantità (meno di 100 mg/dose) di etanolo, contenuto nell’aroma.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci.

Gravidanza

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva. È stato dimostrato che il pregabalin attraversa la placenta nei ratti. Il pregabalin può attraversare la placenta umana.

Gravi MCG

I dati di uno studio osservazionale scandinavo che ha coinvolto oltre 2700 donne incinte che hanno assunto pregabalin nel primo trimestre hanno dimostrato una maggiore prevalenza di gravi MCG nei bambini (nati vivi o morti) esposti in utero al pregabalin rispetto alla popolazione di bambini non esposti (5,9 % contro 4,1 %).

Il rischio di sviluppare gravi MCG nei bambini esposti in utero al pregabalin nel primo trimestre di gravidanza è risultato leggermente superiore rispetto alla popolazione di bambini non esposti (rapporto di prevalenza aggiustato e intervallo di confidenza al 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

L'analisi della specificità delle MCG ha mostrato un rischio più elevato di difetti orofacciali, oculari, del sistema nervoso o urinario-genitale, ma i dati erano limitati e le stime imprecise.

Il medicinale Pregabalin-Darnytsia non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario (quando il beneficio per la madre supera chiaramente il rischio potenziale per il feto).

Allattamento al seno.

Il pregabalin passa nel latte materno umano. L'effetto del pregabalin sui neonati/lattanti non è noto. Si deve prendere una decisione sulla sospensione dell'allattamento al seno o sulla sospensione della terapia con pregabalin, tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità.

Non ci sono dati clinici sull'effetto del pregabalin sulla fertilità femminile.

In uno studio clinico sull'effetto del pregabalin sulla motilità degli spermatozoi, volontari maschi sani hanno assunto pregabalin alla dose di 600 mg/giorno. Dopo l'assunzione del farmaco per 3 mesi, non è stato osservato alcun effetto sulla motilità degli spermatozoi.

Negli studi sulla fertilità condotti su femmine di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva. Negli studi sulla fertilità su maschi di ratto è stato osservato un effetto indesiderato sulla funzione riproduttiva e sullo sviluppo. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale può avere un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Può causare vertigini e sonnolenza, che possono influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Per questo motivo, ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli, dal lavoro con macchinari complessi e da altre attività potenzialmente pericolose finché non si conosce l'effetto di questo medicinale sulla loro capacità di svolgere tali attività.

Modalità e posologia di somministrazione.

Assumere indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Questo medicinale è destinato esclusivamente alla somministrazione orale. Per garantire un dosaggio preciso, la confezione contiene una siringa dosatrice.

Dosi

L'intervallo di dosaggio del medicinale può variare tra 150–600 mg (da 7,5 ml a 30 ml) al giorno. La dose giornaliera deve essere suddivisa in 2 o 3 somministrazioni.

Dolore neuropatico

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo 3–7 giorni e, se necessario, fino alla dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno dopo ulteriori 7 giorni.

Epilessia

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno, suddivisa in 2 o 3 somministrazioni. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno.

Disturbo d'ansia generalizzato

La dose, da suddividere in 2 o 3 somministrazioni, può variare tra 150–600 mg (7,5–30 ml) al giorno. È necessario rivedere periodicamente la necessità di proseguire la terapia.

La terapia con pregabalin può essere iniziata con una dose di 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilità del medicinale da parte del paziente, la dose può essere aumentata fino a 300 mg (15 ml) al giorno dopo la prima settimana di trattamento. Dopo un’ulteriore settimana di assunzione, la dose può essere aumentata fino a 450 mg (22,5 ml) al giorno. Dopo un’ulteriore settimana, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 600 mg (30 ml) al giorno.

Fibromialgia

La dose raccomandata di Pregabalin-Darnytsia per il trattamento della fibromialgia è compresa tra 300 (15 ml) e 450 mg (22,5 ml) al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 75 mg 2 volte (3,75 ml ciascuna) al giorno oppure con 150 mg (7,5 ml) al giorno. In base all'efficacia e alla tollerabilità del medicinale, la dose può essere aumentata fino a 150 mg 2 volte (7,5 ml ciascuna) al giorno oppure a 300 mg (15 ml) al giorno entro una settimana. Per i pazienti nei quali la dose di 300 mg (15 ml) al giorno risulti insufficientemente efficace, la dose può essere aumentata a 225 mg 2 volte (11,25 ml ciascuna) al giorno oppure a 450 mg (22,5 ml) al giorno. Benché esistano studi sull'uso della dose di 600 mg (30 ml) al giorno, non vi sono evidenze che tale dose offra un vantaggio aggiuntivo; inoltre, questa dose ha mostrato una minore tollerabilità. Considerando le reazioni avverse dipendenti dalla dose, non è raccomandato l'uso di dosi superiori a 450 mg (22,5 ml) al giorno. Poiché il pregabalin viene eliminato principalmente attraverso i reni, la dose deve essere adeguata nei pazienti con compromissione della funzione renale.

Sospensione del pregabalin

Secondo la pratica clinica corrente, si raccomanda di interrompere la terapia con pregabalin gradualmente, per un periodo di almeno una settimana, indipendentemente dall'indicazione (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Compromissione della funzione renale

Il pregabalin viene eliminato dalla circolazione sistemica in forma invariata principalmente attraverso i reni. Poiché il clearance del pregabalin è direttamente proporzionale al clearance della creatinina (vedi sezione «Farmacocinetica»), la dose deve essere ridotta individualmente nei pazienti con compromissione della funzione renale, come indicato nella tabella seguente, in base al clearance della creatinina (CLcr), calcolato mediante la formula:

Pregabalin viene efficacemente rimosso dal plasma ematico mediante emodialisi (50 % del farmaco entro 4 ore). Nei pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere adeguata in base alla funzionalità renale. Oltre alla dose giornaliera, è necessario somministrare una dose aggiuntiva del medicinale immediatamente dopo ogni procedura di emodialisi della durata di 4 ore (vedere la tabella).

Tabella

Adeguamento della dose di Pregabalin-Darnytsia in base alla funzionalità renale

* La dose giornaliera totale (mg/giorno) deve essere suddivisa in diverse somministrazioni in base allo schema posologico, al fine di ottenere la dose per singola assunzione (mg/dose).

• Dose aggiuntiva: è una dose supplementare singola.

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Nei pazienti anziani, a causa di un’eventuale compromissione della funzione renale, può essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione

1. Aprire il tappo della fiala e rimuovere il cappuccio protettivo dalla siringa dosatrice (fig. 1).
2. Inserire la siringa dosatrice nell’apposito adattatore, capovolgere la fiala e aspirare il volume necessario di medicinale (fig. 2 e 3).
3. Estrarre la siringa riempita dalla fiala mantenendola in posizione verticale (fig. 4).
4. Posizionare la siringa dosatrice in bocca, quindi premere lentamente lo stantuffo per svuotare il contenuto della siringa (fig. 5).
5. Ripetere i passaggi da 2 a 4, secondo necessità, fino al raggiungimento della dose richiesta.
6. Dopo l’uso, richiudere la fiala avvitando il tappo (l’adattatore rimane al suo posto). Sciacquare la siringa dosatrice con acqua, asciugarla e riposizionare il cappuccio protettivo (fig. 6).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di pregabalin nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. Le informazioni disponibili finora sono riportate nel paragrafo «Effetti indesiderati», nonché nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»; tuttavia, sulla base di tali dati non è possibile fornire raccomandazioni relative alla posologia per questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio

Gli effetti indesiderati più comuni osservati in caso di sovradosaggio di pregabalin sono stati sonnolenza, confusione mentale, agitazione e irrequietezza. Sono stati segnalati anche casi di convulsioni.

Raramente sono stati riportati casi di coma.

Il trattamento del sovradosaggio da pregabalin consiste in misure di supporto generali e, se necessario, può includere emodialisi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Effetti indesiderati.

Nel programma clinico di studio del pregabalin, oltre 8900 pazienti hanno ricevuto il farmaco, di cui 5600 partecipanti a studi doppi ciechi controllati con placebo. Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vertigini e sonnolenza. Gli effetti indesiderati erano generalmente di grado lieve o moderato. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione del farmaco a causa di effetti indesiderati è stata del 12% nei pazienti che assumevano pregabalin e del 5% in quelli che assumevano placebo. Le reazioni avverse più comuni che hanno portato all’interruzione del farmaco nello studio nel gruppo pregabalin sono state vertigini e sonnolenza.

Di seguito sono riportate tutte le reazioni avverse che si sono verificate con maggiore frequenza rispetto al placebo e in più di un paziente. Queste reazioni avverse sono elencate per sistemi organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). In ciascuna categoria per frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Le reazioni avverse indicate possono essere correlate anche all’evoluzione della malattia di base e/o al trattamento concomitante con altri farmaci.

Durante il trattamento del dolore neuropatico di origine centrale causato da lesione del midollo spinale, si è osservato un aumento della frequenza complessiva degli effetti indesiderati e in particolare della sonnolenza (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Ulteriori reazioni avverse riportate dopo l’immissione in commercio del pregabalin sono riportate di seguito e indicate in corsivo.

Patologie dell’occhio

Comune: visione offuscata, diplopia, congiuntivite.

Non comune: perdita della visione periferica, disturbi visivi, edema oculare, difetti del campo visivo, riduzione dell’acuità visiva, dolore oculare, astenopia, fotopsie, secchezza oculare, lacrimazione eccessiva, irritazione oculare, blefarite, disturbi dell’accomodazione, emorragia oculare, fotofobia, edema della retina.

Raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterazione della percezione della profondità visiva, midriasi, strabismo, ipermetropia visiva, anisocoria, ulcere corneali, esoftalmia, paralisi del muscolo oculare, irite, cheratocongiuntivite, miosi, emeralopia, oftalmoplegia, atrofia del nervo ottico, edema della papilla ottica, ptosi, uveite.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: iperacusia.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Comune: dolore faringo-laringeo.

Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russamento, secchezza della mucosa nasale.

Raro: edema polmonare, sensazione di costrizione alla gola, laringospasmo, apnea, atelectasia, bronchiolite, singhiozzo, fibrosi polmonare, sbadiglio.

Frequenza non nota: depressione respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea, costipazione, diarrea, meteorismo, distensione addominale, secchezza orale, gastroenterite.

Non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersalivazione, ipoestesia della cavità orale, colecistite, calcolosi biliare, colite, emorragia gastrointestinale, melena, emorragia rettale.

Raro: ascite, pancreatite, edema linguale, disfagia, stomatite aftosa, ascesso parodontale.

Patologie epatiche e della colecisti

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici*.

Raro: ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, epatite.

Patologie renali e urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, disuria, albuminuria, ematuria, calcolosi renale, nefrite.

Raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria, insufficienza renale acuta, glomerulonefrite, pielonefrite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento dell’appetito.

Non comune: perdita dell’appetito, ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: vertigini, sonnolenza, cefalea.

Comune: atassia, disturbi della coordinazione, tremore, disartria, amnesia, peggioramento della memoria, difficoltà di attenzione, parestesia, ipoestesia, effetto sedativo, alterazione dell’equilibrio, letargia.

Non comune: sincope, stordimento, mioclonia, perdita di coscienza, iperattività psicomotoria, discinesia, vertigini posturali, tremore intenzionale, nistagmo, alterazioni cognitive, disturbi psichici, disturbi del linguaggio, iporeattività, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere generale, apatia, parestesia periorale, mioclonus.

Raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disfagia, parkinsonismo, ipalgesia, dipendenza, sindrome cerebellare, sindrome del "ruota dentata", coma, delirio, encefalopatia, sindrome extrapiramidale, sindrome di Guillain-Barré, ipertensione intracranica, reazioni maniacali, reazioni paranoiche, disturbi del sonno.

Patologie psichiatriche

Comune: stato d’animo euforico, confusione mentale, irritabilità, disorientamento, insonnia, riduzione del libido.

Non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, eccitazione, depressione, umore depresso, umore elevato, aggressività, alterazioni dell’umore, depersonalizzazione, difficoltà di scelta delle parole, sogni patologici, aumento del libido, anorgasmia, apatia.

Raro: disinibizione.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, blocco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, scompenso cardiaco congestizio.

Raro: prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, vampate, iperemia, sensazione di freddo agli arti.

Patologie del sangue e del sistema linfatico

Non comune: neutropenia.

Patologie del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema, reazioni allergiche, reazioni anafilattoidi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: piaghe da decubito.

Non comune: eruzione papulosa, orticaria, iperidrosi, prurito, alopecia, cute secca, eczema, irsutismo, ulcere cutanee, eruzioni vescicolobollose.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, sudore freddo, dermatite esfoliativa, dermatite lichenoide, melanosi, alterazioni ungueali, eruzione petecchiale, porpora, eruzione pustolosa, atrofia cutanea, necrosi cutanea, noduli cutanei e sottocutanei.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, dolore agli arti, spasmi muscolari del collo.

Non comune: gonfiore articolare, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo, rigidità muscolare.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria

Comune: disfunzione erettile, impotenza.

Non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell’eiaculazione, dismenorrea, dolore alle ghiandole mammarie, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raro: amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento delle ghiandole mammarie, ginecomastia, cervicite, balanite, epididimite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico, edema, alterazione della deambulazione, cadute, sensazione di ebbrezza, sensazioni insolite, affaticamento aumentato.

Non comune: edema generalizzato, edema del viso, rigidità toracica, dolore, calore, sete, brividi, astenia, debolezza generale, malessere, ascesso, infiammazione del tessuto adiposo, reazioni di fotosensibilità.

Raro: granuloma, autolesionismo, fibrosi retroperitoneale, shock.

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Esami di laboratorio

Comune: aumento di peso.

Non comune: aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento della glicemia, riduzione del numero di piastrine, aumento della creatinina nel sangue, riduzione del potassio nel sangue, perdita di peso.

Raro: riduzione dei leucociti nel sangue.

* Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi.

In alcuni pazienti, dopo l’interruzione di una terapia a breve o lungo termine con pregabalin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono state riportate reazioni come insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome simil-influenzale, convulsioni, irrequietezza, depressione, dolore, iperidrosi, vertigini e pensieri suicidi, indicativi di dipendenza fisica. Queste informazioni devono essere comunicate al paziente prima dell’inizio della terapia.

I dati sull’interruzione del pregabalin dopo un uso prolungato indicano che la frequenza e la gravità dei sintomi da sospensione possono essere dose-dipendenti.

Pediatria. Il profilo di sicurezza del pregabalin, stabilito durante cinque studi condotti su pazienti pediatrici con crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria (uno studio di 12 settimane sull’efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 4 e 16 anni, n=295; uno studio di 14 giorni sull’efficacia e sicurezza in pazienti di età compresa tra 1 mese e meno di 4 anni, n=175; uno studio sulla farmacocinetica e tollerabilità del farmaco, n=65 e due studi aperti sulla sicurezza della durata di 1 anno, n=54 e n=431), è risultato simile a quello osservato negli studi su adulti con epilessia. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 12 settimane con terapia a base di pregabalin sono state sonnolenza, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, aumento dell’appetito, aumento di peso e nasofaringite. Le reazioni avverse più comuni osservate nello studio di 14 giorni con terapia a base di pregabalin sono state sonnolenza, infezioni delle vie respiratorie superiori e piressia (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità. 2 anni.

Periodo di validità dopo la prima apertura del flacone – 30 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. 200 ml in flacone con adattatore, chiuso con tappo di sicurezza; 1 flacone con siringa dosatrice in confezione.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmaceutica Darnytsia».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.