Pregabalina-Darnitsa

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Pregabalina-Darnitsa (Pregabalina-Darnitsa)

Composición:

Principio activo: pregabalina;

1 ml de solución contiene 20 mg de pregabalina;

Excipientes: metil parahidroxibenzoato (E 218), propil parahidroxibenzoato (E 216), fosfato disódico dihidrato, fosfato de sodio dibásico, sucralosa, aroma de fresa, agua purificada.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Propiedades físicas y químicas principales: líquido incoloro y transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos antiepilépticos. Otros antiepilépticos. Pregabalina. Código ATC N03A X16.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Sustancia activa: pregabalina, que es un análogo del ácido gamma-aminobutírico [(S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico].

Mecanismo de acción

La pregabalina se une a la subunidad auxiliar (proteína α2-δ) de los canales de calcio dependientes del potencial en el sistema nervioso central (SNC).

Eficacia clínica y seguridad

Dolor neuropático

Durante los estudios se demostró la eficacia de la pregabalina en el tratamiento de la neuropatía diabética, neuralgia posherpética y lesión medular. No se ha estudiado la eficacia de la pregabalina en otros tipos de dolor neuropático.

La pregabalina fue evaluada en 10 estudios clínicos controlados de hasta 13 semanas de duración con un régimen de dosificación de 2 veces al día, y en estudios de hasta 8 semanas con un régimen de 3 veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación de 2 y 3 veces al día fueron similares.

En estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas, en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento del dolor neuropático, la reducción del dolor de origen periférico y central se observó ya desde la primera semana y se mantuvo durante todo el período de tratamiento.

En estudios clínicos controlados del dolor neuropático periférico, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 35 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 18 % de los pacientes que recibieron placebo. Entre los pacientes que no presentaron somnolencia, dicha mejoría se observó en el 33 % de los pacientes y en el 18 % de los pacientes del grupo placebo. Entre los pacientes que presentaron somnolencia, la proporción de pacientes respondedores fue del 48 % en el grupo de pregabalina y del 16 % en el grupo placebo.

En un estudio clínico controlado del dolor neuropático de origen central, una mejoría del 50 % en la escala de evaluación del dolor se observó en el 22 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 7 % de los pacientes que recibieron placebo.

Epilepsia

Tratamiento adyuvante. La pregabalina fue evaluada en tres estudios clínicos controlados de 12 semanas de duración con un régimen de dosificación de 2 o 3 veces al día. En general, los perfiles de seguridad y eficacia para los regímenes de dosificación dos y tres veces al día fueron similares.

La reducción de la frecuencia de crisis epilépticas se observó ya desde la primera semana.

Pediatría. No se ha establecido la eficacia y seguridad de la pregabalina como tratamiento adyuvante en epilepsia en niños menores de 12 años ni en adolescentes. Las reacciones adversas observadas en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad que incluyó pacientes de 3 meses a 16 años (n=65) con crisis parciales fueron similares a las observadas en adultos. Los resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas con 295 niños de 4 a 16 años y un estudio controlado con placebo de 14 días con 175 niños de 1 mes a 4 años, cuyo objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de la pregabalina como terapia adicional en crisis parciales, así como dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración con 54 y 431 niños de 3 meses a 16 años con epilepsia, indican que reacciones adversas como fiebre e infecciones de las vías respiratorias superiores se observan con mayor frecuencia en niños que en adultos con epilepsia (véanse las secciones «Farmacocinética», «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

En el estudio controlado con placebo de 12 semanas, a los niños (de 4 a 16 años) se les administró pregabalina a dosis de 2,5 mg/kg/día (máximo 150 mg/día), pregabalina 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo. El porcentaje de pacientes con reducción de crisis parciales de al menos un 50 % respecto al valor basal fue del 40,6 % en los pacientes que recibieron pregabalina a 10 mg/kg/día (p=0,0068 frente a placebo), del 29,1 % en los pacientes que recibieron pregabalina a 2,5 mg/kg/día (p=0,2600 frente a placebo) y del 22,6 % en los que recibieron placebo.

En el estudio controlado con placebo de 14 días, a los niños (de 1 mes a 4 años) se les administró pregabalina 7 mg/kg/día, pregabalina 14 mg/kg/día o placebo. La frecuencia mediana diaria de crisis al inicio y en la visita final fue de 4,7 y 3,8, respectivamente, para pregabalina a 7 mg/kg/día, 5,4 y 1,4 para pregabalina a 14 mg/kg/día, y 2,9 y 2,3 para placebo. La pregabalina a 14 mg/kg/día redujo significativamente la frecuencia logarítmicamente transformada de crisis parciales en comparación con placebo (p=0,0223), mientras que la dosis de 7 mg/kg/día no mostró mejoría frente a placebo.

En un estudio controlado con placebo de 12 semanas, 219 pacientes con crisis tónico-clónicas primariamente generalizadas (de 5 a 65 años, de los cuales 66 tenían entre 5 y 16 años) recibieron pregabalina 5 mg/kg/día (máximo 300 mg/día), pregabalina 10 mg/kg/día (máximo 600 mg/día) o placebo como terapia adicional. El porcentaje de pacientes con reducción de al menos un 50 % en la frecuencia de crisis tónico-clónicas primariamente generalizadas fue del 41,3 %, 38,9 % y 41,7 % para pregabalina 5 mg/kg/día, pregabalina 10 mg/kg/día y placebo, respectivamente.

Monoterapia (en pacientes con enfermedad recién diagnosticada)

La pregabalina fue evaluada en un estudio clínico controlado de 56 semanas con un régimen de dosificación de 2 veces al día. Al utilizar pregabalina no se alcanzó un nivel comparable de eficacia frente a lamotrigina, según la evaluación a los 6 meses con el punto final de ausencia de crisis epilépticas. La pregabalina y la lamotrigina fueron igualmente seguras y bien toleradas.

Trastorno de ansiedad generalizada

La pregabalina fue evaluada en 6 estudios controlados de 4–6 semanas, un estudio de 8 semanas con pacientes de edad avanzada y un estudio prolongado de prevención de recaídas con una fase doble ciego de prevención de recaídas de 6 meses.

La reducción de los síntomas del trastorno de ansiedad generalizada según la escala de Hamilton para la ansiedad (HAM-A) se observó ya desde la primera semana.

En estudios clínicos controlados (de 4–8 semanas de duración), una mejoría de al menos un 50 % en la puntuación total de la escala HAM-A desde el valor basal hasta el punto final se observó en el 52 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 38 % de los pacientes del grupo placebo.

Durante los estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron pregabalina que en los que recibieron placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. Se realizó un examen oftalmológico (incluyendo evaluación de agudeza visual, prueba formal del campo visual y examen del fondo de ojo con pupilas dilatadas) en más de 3600 pacientes en el marco de estudios clínicos controlados. Entre estos pacientes, la agudeza visual empeoró en el 6,5 % de los pacientes del grupo pregabalina y en el 4,8 % de los del grupo placebo. Cambios en el campo visual se detectaron en el 12,4 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 11,7 % de los del grupo placebo. Cambios en el fondo de ojo se observaron en el 1,7 % de los pacientes que recibieron pregabalina y en el 2,1 % de los del grupo placebo.

Fibromialgia

La eficacia de la pregabalina fue establecida en un estudio multicéntrico doble ciego controlado con placebo de 14 semanas (F1) y en un estudio aleatorizado de retirada de 6 semanas (F2). En estos estudios se incluyeron pacientes con diagnóstico de fibromialgia según los criterios del Colegio Estadounidense de Reumatología (dolor generalizado durante al menos 3 meses y dolor presente en 11 o más de 18 puntos sensibles específicos). Los estudios demostraron una reducción del dolor en la escala analógica visual. Además, se observó mejoría en la evaluación general del paciente y en el cuestionario sobre el impacto de la fibromialgia.

Pediatría. Se realizó un estudio controlado con placebo de 15 semanas con 107 niños de 12 a 17 años con fibromialgia, que recibieron pregabalina en dosis de 75–450 mg/día. Según la evaluación del punto final primario de eficacia (cambio en la intensidad general del dolor desde el valor basal hasta la semana 15; calculado mediante una escala numérica de 11 puntos), se observó una mejoría cuantitativamente mayor en los pacientes que recibieron pregabalina en comparación con los que recibieron placebo, pero esta mejoría no alcanzó significación estadística. Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos fueron mareo, náuseas, cefalea, aumento de peso y fatiga. El perfil general de seguridad en adolescentes fue similar al de adultos con fibromialgia.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la pregabalina en estado de equilibrio fueron similares en voluntarios sanos, pacientes con epilepsia que tomaban medicamentos antiepilépticos y pacientes con dolor crónico.

Absorción

La pregabalina se absorbe rápidamente por vía oral en ayunas, alcanzando la concentración máxima (Cmax) en plasma dentro de la primera hora tras una dosis única o múltiple. La biodisponibilidad oral calculada de la pregabalina es ≥ 90 % y no depende de la dosis. Tras administración múltiple, se alcanza el estado de equilibrio en 24–48 horas. La velocidad de absorción de la pregabalina disminuye cuando se toma con alimentos, lo que provoca una reducción de aproximadamente el 25–30 % en la Cmax y un retraso en el tiempo para alcanzar la concentración máxima (tmax) a aproximadamente 2,5 horas. Sin embargo, la administración de pregabalina con alimentos no tuvo un impacto clínicamente significativo en el grado de absorción.

Distribución

En estudios preclínicos se demostró que la pregabalina atraviesa la barrera hematoencefálica en ratones, ratas y monos. Se ha establecido que en ratas la pregabalina atraviesa la placenta y se excreta en la leche durante la lactancia. En humanos, el volumen de distribución de la pregabalina tras administración oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo

En humanos, la pregabalina sufre un metabolismo mínimo. Tras la administración de una dosis marcada radiactivamente, aproximadamente el 98 % de la sustancia radiactiva se excretó por orina como pregabalina sin cambios. La fracción del metabolito principal, la N-metil-pregabalina, detectada en orina, fue del 0,9 % de la dosis administrada. Durante estudios preclínicos no se produjo racemización del enantiómero S de la pregabalina al enantiómero R.

Eliminación

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. El periodo medio de eliminación de la pregabalina es de 6,3 horas. El aclaramiento plasmático y renal de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina (véase la sección «Farmacocinética. Insuficiencia renal»).

Los pacientes con alteración de la función renal o pacientes en hemodiálisis requieren ajuste de la dosis del medicamento (véase la sección «Modo de administración y dosis», tabla).

Linealidad/no linealidad

La farmacocinética de la pregabalina es lineal en todo el rango de dosis recomendado. La variabilidad farmacocinética de la pregabalina entre pacientes es baja (< 20 %). La farmacocinética tras administración múltiple es predecible a partir de los datos obtenidos tras dosis única. Por lo tanto, no es necesario el control planificado de la concentración de pregabalina en plasma.

Sexo

Los resultados de los estudios clínicos indican ausencia de impacto clínicamente significativo del sexo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Insuficiencia renal

El aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de creatinina. Además, la pregabalina se elimina eficazmente del plasma mediante hemodiálisis (tras 4 horas de hemodiálisis, la concentración de pregabalina en plasma disminuye aproximadamente un 50 %). Dado que la pregabalina se elimina principalmente por vía renal, los pacientes con insuficiencia renal requieren reducción de la dosis, y tras hemodiálisis debe administrarse una dosis adicional (véase la sección «Modo de administración y dosis», tabla).

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la pregabalina no sufre un metabolismo significativo y se excreta por orina principalmente sin cambios, es poco probable que la disfunción hepática tenga un impacto significativo sobre la concentración de pregabalina en plasma.

Pediatría

La farmacocinética de la pregabalina fue evaluada en niños con epilepsia (grupos de edad: 1 a 23 meses, 2 a 6 años, 7 a 11 años y 12 a 16 años) con dosis de 2,5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día, 10 mg/kg/día y 15 mg/kg/día en un estudio de farmacocinética y tolerabilidad.

Tras la administración oral de pregabalina en ayunas, el tmax en plasma fue en general similar en todos los grupos de edad, oscilando entre 0,5 y 2 horas tras la dosis.

Los valores de Cmax y del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de la pregabalina aumentaron linealmente con la dosis en cada grupo de edad. En niños con peso corporal inferior a 30 kg, los valores de AUC fueron un 30 % más bajos, debido a un aumento del 43 % en el aclaramiento corregido por peso corporal en estos pacientes en comparación con pacientes con peso corporal ≥ 30 kg.

El periodo medio final de eliminación de la pregabalina fue de aproximadamente 3–4 horas en promedio en niños menores de 6 años y de 4–6 horas en niños de 7 años o más.

En un análisis farmacocinético poblacional se demostró que el aclaramiento de creatinina fue una covariable significativa para el aclaramiento oral de pregabalina, y el peso corporal fue una covariable significativa para el volumen de distribución aparente de la pregabalina oral, y esta relación fue similar en niños y adultos.

No se ha estudiado la farmacocinética de la pregabalina en pacientes menores de 3 meses (véanse las secciones «Farmacodinámica», «Modo de administración y dosis» y «Reacciones adversas»).

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

El aclaramiento de pregabalina tiende a disminuir con la edad. Esta disminución del aclaramiento de pregabalina tras administración oral es coherente con la disminución del aclaramiento de creatinina asociada al envejecimiento. Los pacientes con alteración de la función renal relacionada con la edad podrían requerir reducción de la dosis de pregabalina (véase la sección «Modo de administración y dosis», tabla).

Lactancia

La farmacocinética de la pregabalina tras administración de 150 mg cada 12 horas (dosis diaria de 300 mg) fue evaluada en 10 mujeres lactantes al menos 12 semanas después del parto. La lactancia no tuvo efecto o tuvo un efecto mínimo sobre la farmacocinética de la pregabalina. La pregabalina pasó a la leche materna, con una concentración media en estado de equilibrio de aproximadamente el 76 % de la concentración en plasma materno. La dosis calculada que recibe el lactante a través de la leche materna (con un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) en mujeres que toman pregabalina a una dosis diaria de 300 mg o a la dosis máxima de 600 mg/día es de 0,31 o 0,62 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosis calculadas representan aproximadamente el 7 % de la dosis diaria total materna ajustada por mg/kg.

Características clínicas.

Indicaciones.

Dolor neuropático

Tratamiento del dolor neuropático de origen periférico o central en adultos.

Epilepsia

Tratamiento adyuvante de crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos.

Trastorno de ansiedad generalizada

Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada en adultos.

Fibromialgia

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dado que la pregabalina se excreta principalmente inalterada por la orina, sufre un metabolismo mínimo en el organismo humano (≤ 2 % de la dosis se elimina por orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de otros medicamentos in vitro y no se une a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la pregabalina cause o sea objeto de interacciones farmacocinéticas.

Estudios in vivo y análisis farmacocinético poblacional

Por tanto, en estudios in vivo no se observó interacción farmacocinética clínicamente relevante entre la pregabalina y fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, lorazepam, oxicodona o etanol. El análisis farmacocinético poblacional demostró que los medicamentos orales antidiabéticos, diuréticos, insulina, fenobarbital, tiagabina y topiramato no tienen un efecto clínicamente relevante sobre el aclaramiento de la pregabalina.

Anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol

La administración concomitante de pregabalina con anticonceptivos orales, noretisterona y/o etinilestradiol no afecta la farmacocinética en estado de equilibrio de ninguno de estos medicamentos.

Medicamentos que afectan al SNC

La pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam.

Durante el período de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de insuficiencia respiratoria, coma y desenlace letal en pacientes que tomaban pregabalina junto con opioides y/o con otros medicamentos que deprimen la función del SNC. La pregabalina probablemente intensifica los trastornos cognitivos y motores básicos provocados por el oxicodona.

Interacciones en pacientes de edad avanzada (de 65 años o más)

No se han realizado estudios específicos sobre interacciones farmacodinámicas con participación de voluntarios de edad avanzada. Los estudios sobre interacciones medicamentosas se realizaron únicamente en pacientes adultos.

Características de aplicación.

Pacientes con diabetes mellitus

De acuerdo con la práctica clínica vigente, algunos pacientes con diabetes mellitus cuyo peso corporal aumentó durante la terapia con pregabalina pueden requerir ajuste de la dosis de medicamentos hipoglucemiantes.

Reacciones de hipersensibilidad

Tras la comercialización de la pregabalina, se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como hinchazón facial, edema perioral o edema de las vías respiratorias superiores, el tratamiento con pregabalina debe interrumpirse inmediatamente.

Mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión y alteraciones psíquicas

El uso de pregabalina se ha asociado con mareo y somnolencia, lo que puede aumentar el riesgo de eventos traumáticos (caídas) en pacientes de edad avanzada. Asimismo, tras la comercialización de pregabalina se han notificado casos de pérdida de conciencia, confusión y alteraciones psíquicas. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que sean precavidos hasta que conozcan los posibles efectos de este medicamento.

Trastornos visuales

Durante estudios controlados, la visión borrosa se observó con mayor frecuencia en pacientes que tomaban pregabalina que en aquellos que recibían placebo. En la mayoría de los casos, este fenómeno desapareció con la continuación del tratamiento. En estudios clínicos que incluyeron exámenes oftalmológicos, la frecuencia de casos de disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual fue mayor en pacientes que tomaban pregabalina en comparación con los del grupo placebo; la frecuencia de cambios en el fondo del ojo fue mayor en pacientes del grupo placebo (véase la sección «Farmacodinámica»).

También se han notificado reacciones adversas oculares, incluyendo pérdida de la visión, visión borrosa u otras alteraciones de la agudeza visual, muchas de las cuales fueron temporales. Tras la interrupción del tratamiento con pregabalina, estos síntomas oculares pueden desaparecer o disminuir.

Insuficiencia renal

Se han notificado casos de insuficiencia renal, que en ocasiones fue reversible tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Durante el tratamiento con pregabalina, raramente se han notificado reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o tener consecuencias letales. Durante la prescripción del medicamento Pregabalina-Darnitsa, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con pregabalina y considerar un tratamiento alternativo (si es necesario).

Interrupción de medicamentos antiepilépticos concomitantes

Actualmente hay datos insuficientes sobre si es posible interrumpir los medicamentos antiepilépticos concomitantes tras lograr el control de las convulsiones mediante la adición de pregabalina al tratamiento, con el fin de pasar a monoterapia con pregabalina.

Síntomas de abstinencia

En algunos pacientes se han observado síntomas de abstinencia tras la interrupción del tratamiento con pregabalina, ya fuera a corto o largo plazo. Se han notificado fenómenos como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripal, inquietud, depresión, dolor, convulsiones, hiperhidrosis, mareo y pensamientos suicidas, lo que indica dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Las convulsiones, especialmente el estado epiléptico y las convulsiones generalizadas, pueden ocurrir durante el tratamiento con pregabalina o poco después de su interrupción.

Los datos sobre la interrupción de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia pueden depender de la dosis.

Insuficiencia cardíaca congestiva

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva en algunos pacientes que tomaban pregabalina. Esta reacción se observó principalmente durante el tratamiento del dolor neuropático con pregabalina en pacientes de edad avanzada con trastornos cardiovasculares preexistentes. En estos pacientes, la pregabalina debe usarse con precaución. Esta reacción puede desaparecer tras la interrupción del tratamiento con pregabalina.

Tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión medular

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central causado por lesión de la médula espinal, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como las reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente la somnolencia. Esto puede estar relacionado con un efecto aditivo de los medicamentos concomitantes (por ejemplo, medicamentos antiespásticos) necesarios para tratar esta condición. Esta circunstancia debe tenerse en cuenta al prescribir pregabalina en este tipo de pacientes.

Depresión respiratoria

Se han notificado casos de depresión respiratoria grave asociada con el uso de pregabalina. Los pacientes con función respiratoria alterada, enfermedades respiratorias o neurológicas, insuficiencia renal, uso concomitante de depresores del SNC y pacientes de edad avanzada pueden tener un mayor riesgo de presentar esta reacción adversa grave. Estos pacientes podrían requerir ajuste de la dosis (véase la sección «Vía de administración y dosis***»***).

Pensamientos y comportamientos suicidas

Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que recibían tratamiento con medicamentos antiepilépticos por diversas indicaciones. Según los resultados de un metaanálisis de datos procedentes de ensayos aleatorizados controlados con placebo con medicamentos antiepilépticos, también se observó un ligero aumento del riesgo de aparición de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce, y los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con el uso de pregabalina.

Por ello, es necesario vigilar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y considerar la conveniencia de iniciar un tratamiento adecuado. Si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas, los pacientes (y quienes los cuidan) deben buscar ayuda médica inmediatamente.

Alteraciones funcionales de los segmentos inferiores del tubo digestivo

Se han notificado eventos relacionados con alteraciones funcionales de los segmentos inferiores del tubo digestivo (obstrucción intestinal, obstrucción intestinal paralítica, estreñimiento) con el uso de pregabalina junto con medicamentos que pueden causar estreñimiento, como analgésicos opioides. Al administrar pregabalina junto con opioides, deben tomarse medidas para prevenir el estreñimiento (especialmente en pacientes de edad avanzada y mujeres jóvenes).

Uso concomitante con opioides

Se recomienda precaución al prescribir pregabalina junto con opioides debido al riesgo de depresión del SNC (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En un estudio de casos y controles en personas que usaban opioides, el riesgo de mortalidad asociada con opioides fue mayor en pacientes que usaban pregabalina junto con un opioide en comparación con aquellos que solo usaban opioides (razón de odds ajustada [aOR], 1,68 [IC del 95 %, 1,19–2,36]). Este riesgo aumentado se observó con dosis bajas de pregabalina (≤ 300 mg, aOR 1,52 [IC del 95 %, 1,04–2,22]), con tendencia al aumento del riesgo con dosis altas de pregabalina (> 300 mg, aOR 2,51 [IC del 95 %, 1,24–5,06]).

Uso inadecuado, abuso o dependencia

Se han notificado casos de uso inadecuado, abuso y dependencia. Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes con antecedentes de abuso de sustancias; es necesario vigilar al paciente para detectar síntomas de uso inadecuado, abuso o dependencia de pregabalina (se han notificado casos de desarrollo de tolerancia, sobredosis y conductas orientadas a obtener el medicamento).

Encefalopatía

Se han notificado casos de encefalopatía, que ocurrieron principalmente en pacientes con enfermedades concomitantes que podrían provocar encefalopatía.

Mujeres en edad fértil / métodos anticonceptivos para mujeres y hombres

El uso de pregabalina durante el primer trimestre del embarazo puede provocar malformaciones congénitas graves (MCG) en el futuro niño. El medicamento Pregabalina-Darnitsa no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con pregabalina.

Información importante sobre excipientes

El medicamento contiene parahidroxibenzoato de metilo (E 218) y parahidroxibenzoato de propilo (E 216), que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Este medicamento contiene una pequeña cantidad (menos de 100 mg por dosis) de etanol, que forma parte del aromatizante.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva. Se ha mostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas. La pregabalina puede atravesar la placenta humana.

Malformaciones congénitas graves (MCG)

Los datos de un estudio observacional escandinavo con más de 2700 mujeres embarazadas que usaron pregabalina durante el primer trimestre mostraron una mayor prevalencia de MCG en los niños (nacidos vivos o muertos) expuestos in utero a pregabalina en comparación con la población de niños no expuestos (5,9 % frente a 4,1 %).

El riesgo de desarrollar MCG en niños expuestos in utero a pregabalina durante el primer trimestre del embarazo fue ligeramente mayor en comparación con la población de niños no expuestos (coeficiente de prevalencia ajustado y IC del 95 %: 1,14 (0,96-1,35)) y en comparación con la población expuesta a lamotrigina (1,29 (1,01–1,65)) o duloxetina (1,39 (1,07–1,82)).

El análisis de la especificidad de las MCG mostró un mayor riesgo de fisuras orofaciales y defectos oculares, del sistema nervioso o del sistema urinogenital, aunque los valores absolutos fueron bajos y las estimaciones imprecisas.

El medicamento Pregabalina-Darnitsa no debe usarse durante el embarazo sin una necesidad urgente (cuando el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto).

Lactancia.

La pregabalina atraviesa la leche materna humana. No se conoce el efecto de la pregabalina en recién nacidos/lactantes. Debe tomarse una decisión sobre la interrupción de la lactancia o la interrupción del tratamiento con pregabalina, considerando el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad.

No existen datos clínicos sobre el efecto de la pregabalina en la fertilidad femenina.

En un estudio clínico sobre el efecto de la pregabalina en la movilidad espermática, voluntarios sanos de sexo masculino tomaron pregabalina a una dosis de 600 mg/día. Tras 3 meses de tratamiento, no se observó ningún efecto sobre la movilidad espermática.

En estudios de fertilidad en ratas hembra se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva. En estudios de fertilidad en ratas macho se observó un efecto adverso sobre la función reproductiva y el desarrollo. La relevancia clínica de estos resultados es desconocida.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento puede tener un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Puede causar mareo y somnolencia, lo que puede afectar la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Por ello, se debe recomendar a los pacientes que eviten conducir vehículos, trabajar con maquinaria compleja u otras actividades potencialmente peligrosas hasta que se determine si este medicamento afecta su capacidad para realizar dichas actividades.

Vía de administración y dosis.

Administrar independientemente de la ingestión de alimentos.

Este medicamento está indicado únicamente para administración oral. Para garantizar una dosificación precisa, el envase contiene una jeringa dosificadora.

Dosis

El rango de dosis del medicamento puede variar entre 150–600 mg (de 7,5 ml a 30 ml) al día. La dosis diaria debe dividirse en 2 o 3 tomas.

Dolor neuropático

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg al día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg (15 ml) al día transcurridos 3–7 días, y si es necesario, hasta la dosis máxima de 600 mg (30 ml) al día tras otros 7 días.

Epilepsia

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg (7,5 ml) al día, dividida en 2 o 3 tomas. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg (15 ml) al día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima de 600 mg (30 ml) al día.

Trastorno de ansiedad generalizada

La dosis, que se divide en 2 o 3 tomas, puede variar entre 150–600 mg (7,5–30 ml) al día. Debe revisarse periódicamente la necesidad de continuar el tratamiento.

El tratamiento con pregabalina puede iniciarse con una dosis de 150 mg (7,5 ml) al día. Dependiendo de la respuesta individual y la tolerancia del paciente al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 300 mg (15 ml) al día tras la primera semana de tratamiento. Tras otra semana de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 450 mg (22,5 ml) al día. Tras otra semana más, la dosis puede aumentarse hasta la dosis máxima de 600 mg (30 ml) al día.

Fibromialgia

La dosis recomendada del medicamento para el tratamiento de la fibromialgia oscila entre 300 (15 ml) y 450 mg (22,5 ml) al día. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 mg 2 veces (3,75 ml cada vez) al día o bien con 150 mg (7,5 ml) al día. Dependiendo de la eficacia y la tolerancia al medicamento, la dosis puede aumentarse hasta 150 mg 2 veces (7,5 ml cada vez) al día o 300 mg (15 ml) al día durante la primera semana. En pacientes en los que la dosis de 300 mg (15 ml) al día no sea suficientemente eficaz, puede considerarse un aumento de la dosis hasta 225 mg 2 veces (11,25 ml cada vez) al día o 450 mg (22,5 ml) al día. Aunque existen estudios sobre el uso de la dosis de 600 mg (30 ml) al día, no hay evidencia de que su empleo ofrezca beneficios adicionales; además, esta dosis mostró una peor tolerancia. Debido a las reacciones adversas dependientes de la dosis, no se recomienda el uso de dosis superiores a 450 mg (22,5 ml) al día. Dado que la pregabalina se elimina principalmente por los riñones, debe ajustarse la dosis en pacientes con alteración de la función renal.

Supresión de la pregabalina

De acuerdo con la práctica clínica vigente, se recomienda interrumpir el tratamiento con pregabalina de forma gradual, durante al menos una semana, independientemente de la indicación (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Alteración de la función renal

La pregabalina se elimina del torrente sanguíneo sistémico sin cambios, principalmente por vía renal. Dado que el aclaramiento de la pregabalina es directamente proporcional al aclaramiento de la creatinina (ver sección «Farmacocinética»), la dosis debe reducirse individualmente en pacientes con alteración de la función renal, según se indica en la tabla siguiente, de acuerdo con el aclaramiento de la creatinina (CLcr), que debe calcularse mediante la fórmula:

La pregabalina se elimina eficazmente del plasma sanguíneo mediante hemodiálisis (50 % del fármaco en 4 horas). En los pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis diaria de pregabalina debe ajustarse según la función renal. Además de la dosis diaria, debe administrarse una dosis adicional del medicamento inmediatamente después de cada procedimiento de hemodiálisis de 4 horas (ver tabla).

Tabla

Ajuste de la dosis de pregabalina según la función renal

* La dosis diaria total (mg/día) debe dividirse en varias tomas según el régimen de dosificación para obtener la dosis por toma única (mg/dosis).

• Dosis adicional: es una dosis única adicional.

Pacientes con insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración de la función hepática (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años)

En pacientes de edad avanzada puede ser necesario reducir la dosis de pregabalina debido a alteraciones en la función renal (ver sección «Propiedades farmacéuticas»).

Vía de administración

1. Abrir la tapa del frasco y retirar la capucha protectora de la jeringa dosificadora (fig. 1).
2. Insertar la jeringa dosificadora en el adaptador, colocar el frasco boca abajo y extraer el volumen necesario del medicamento (fig. 2 y 3).
3. Retirar la jeringa llena del frasco manteniéndolo en posición vertical (fig. 4).
4. Colocar la jeringa dosificadora en la cavidad oral y, a continuación, presionar lentamente el émbolo para administrar el contenido de la jeringa (fig. 5).
5. Repetir los pasos del 2 al 4 según sea necesario hasta alcanzar la dosis requerida.
6. Después de su uso, cerrar el frasco atornillando la tapa (el adaptador permanece en su lugar). Lavar la jeringa dosificadora con agua, secarla y colocarle nuevamente la capucha protectora (fig. 6).

Niños .

La seguridad y eficacia de la pregabalina en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. La información disponible hasta la fecha se encuentra en la sección «Reacciones adversas», así como en las secciones «Farmacodinamia» y «Farmacocinética», sin embargo, basándose en estos datos, no es posible formular recomendaciones sobre la dosificación para esta categoría de pacientes.

Sobredosificación.

Las reacciones adversas más frecuentes en caso de sobredosificación con pregabalina fueron somnolencia, confusión mental, agitación e inquietud. También se han recibido informes de convulsiones.

Raramente se han notificado casos de coma.

El tratamiento de la sobredosificación con pregabalina consiste en medidas generales de soporte y, si es necesario, puede incluir hemodiálisis (ver sección «Vía de administración y dosis», tabla).

Reacciones adversas.

En el programa clínico de investigación con pregabalina, más de 8900 pacientes recibieron el fármaco, de los cuales 5600 participaron en estudios doble ciego, controlados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron vértigo y somnolencia. Las reacciones adversas generalmente fueron de grado leve o moderado. En todos los estudios controlados, la tasa de interrupción del medicamento debido a reacciones adversas fue del 12 % entre los pacientes que recibieron pregabalina y del 5 % entre los que recibieron placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción del tratamiento en el grupo de pregabalina fueron vértigo y somnolencia.

A continuación se indican todas las reacciones adversas que ocurrieron con mayor frecuencia que con placebo y en más de un paciente. Estas reacciones adversas se enumeran por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 – < 1/100), raras (≥ 1/10000 – < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas indicadas también podrían estar relacionadas con la evolución de la enfermedad de base y/o con el uso concomitante de otros medicamentos.

Durante el tratamiento del dolor neuropático de origen central debido a lesión de la médula espinal, aumentó la frecuencia general de reacciones adversas, así como la frecuencia de reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC), especialmente somnolencia (ver sección «Instrucciones de uso»).

Las reacciones adversas adicionales notificadas tras la comercialización de pregabalina se indican más adelante en cursiva.

De órganos de la vista

Frecuentes: visión borrosa, diplopía, conjuntivitis.

Poco frecuentes: pérdida de la visión periférica, trastornos visuales, edema ocular, defectos del campo visual, disminución de la agudeza visual, dolor ocular, astenopia, fotopsia, sequedad ocular, lagrimeo aumentado, irritación ocular, blefaritis, trastorno de la acomodación, hemorragia subconjuntival, fotofobia, edema de retina.

Raras: pérdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración de la percepción visual de la profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual, anisocoria, úlceras corneales, exoftalmia, parálisis del músculo ocular, iritis, queratoconjuntivitis, miosis, ceguera nocturna, oftalmoplejía, atrofia del nervio óptico, edema de la papila del nervio óptico, ptosis, uveítis.

De oído y del aparato vestibular

Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes: hiperacusia.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino

Frecuentes: dolor faringolaríngeo.

Poco frecuentes: disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad de la mucosa nasal.

Raras: edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta, laringoespasmo, apnea, atelectasia, bronquiolitis, hipo, fibrosis pulmonar, bostezos.

Frecuencia no conocida: depresión respiratoria.

Del tracto gastrointestinal

Frecuentes: vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, distensión abdominal, sequedad de boca, gastroenteritis.

Poco frecuentes: enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipostesia de la cavidad oral, colecistitis, cálculos biliares, colitis, hemorragia gastrointestinal, melena, hemorragia rectal.

Raras: ascitis, pancreatitis, edema lingual, disfagia, estomatitis aftosa, úlcera esofágica, absceso periodontal.

Del hígado y de las vías biliares

Poco frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas*.

Raras: ictericia.

Muy raras: insuficiencia hepática, hepatitis.

De riñón y del sistema urinario

Poco frecuentes: incontinencia urinaria, disuria, albúminuria, hematuria, formación de cálculos renales, nefritis.

Raras: insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria, insuficiencia renal aguda, glomerulonefritis, pielonefritis.

Del metabolismo y nutrición

Frecuentes: aumento del apetito.

Poco frecuentes: pérdida del apetito, hipoglucemia.

Del sistema nervioso

Muy frecuentes: vértigo, somnolencia, cefalea.

Frecuentes: ataxia, trastorno de la coordinación, temblor, disartria, amnesia, empeoramiento de la memoria, trastorno de atención, parestesia, hipestesia, efecto sedante, alteración del equilibrio, letargo.

Poco frecuentes: síncope, estupor, mioclonía, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotriz, discinesia, vértigo postural, temblor intencional, nistagmo, trastornos cognitivos, trastornos psíquicos, trastornos del habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general, apatía, parestesia peribucal, mioclono.

Raras: convulsiones, parosmia, hipocinesia, disfagia, parkinsonismo, hipoalgesia, dependencia, síndrome cerebeloso, síndrome de rueda dentada, coma, delirio, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, síndrome de Guillain-Barré, hipertensión intracraneal, reacciones maníacas, reacciones paranoides, trastornos del sueño.

Psiquis

Frecuentes: estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, disminución del libido.

Poco frecuentes: alucinaciones, ataques de pánico, inquietud, excitación, depresión, estado de ánimo deprimido, estado de ánimo elevado, agresividad, cambios de humor, despersonalización, dificultad para encontrar palabras, sueños patológicos, aumento del libido, anorgasmia, apatía.

Raras: desinhibición.

Del corazón

Poco frecuentes: taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardíaca congestiva.

Raras: prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

De vasos sanguíneos

Poco frecuentes: hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos, hiperemia, sensación de frío en las extremidades.

De sangre y sistema linfático

Poco frecuentes: neutropenia.

Del sistema inmunitario

Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Raras: edema angioneurótico, reacciones alérgicas, reacciones anafilactoides.

De piel y tejido subcutáneo

Frecuentes: úlceras por presión.

Poco frecuentes: erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, picor, alopecia, sequedad de la piel, eccema, hirsutismo, úlceras cutáneas, erupciones vesiculobulosas.

Raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, sudor frío, dermatitis exfoliativa, dermatitis liquenoide, melanosis, alteraciones de las uñas, erupción petequial, púrpura, erupción pustulosa, atrofia cutánea, necrosis cutánea, nódulos cutáneos y subcutáneos.

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo

Frecuentes: calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en extremidades, espasmos musculares del cuello.

Poco frecuentes: edema articular, mialgia, contracciones musculares, dolor de cuello, rigidez muscular.

Raras: rabdomiólisis.

Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias

Frecuentes: disfunción eréctil, impotencia.

Poco frecuentes: disfunción sexual, retardo de la eyaculación, dismenorrea, dolor de mamas, leucorrea, menorragia, metrorragia.

Raras: amenorrea, secreción de mamas, aumento de mamas, ginecomastia, cervicitis, balanitis, epididimitis.

Trastornos generales

Frecuentes: edema periférico, edema, alteración de la marcha, caídas, sensación de embriaguez, sensaciones inusuales, fatiga aumentada.

Poco frecuentes: edema generalizado, edema facial, rigidez torácica, dolor, calor, sed, escalofríos, astenia, debilidad general, malestar, absceso, inflamación del tejido adiposo, reacciones de fotosensibilidad.

Raras: granuloma, automutilación, fibrosis retroperitoneal, shock.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: nasofaringitis.

Pruebas de laboratorio

Frecuentes: aumento de peso.

Poco frecuentes: aumento del nivel de creatinfosfocinasa en sangre, aumento del nivel de glucosa en sangre, disminución del número de plaquetas, aumento del nivel de creatinina en sangre, disminución del nivel de potasio en sangre, disminución de peso.

Raras: disminución del nivel de leucocitos en sangre.

* Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

En algunos pacientes, tras la interrupción de un tratamiento a corto o largo plazo con pregabalina, se observaron síntomas de abstinencia del medicamento. Se notificaron reacciones como insomnio, cefalea, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome tipo gripe, convulsiones, nerviosismo, depresión, dolor, hiperhidrosis, vértigo y pensamientos suicidas, lo que sugiere dependencia física. Esta información debe comunicarse al paciente antes de iniciar el tratamiento.

Los datos sobre la interrupción de pregabalina tras un uso prolongado indican que la frecuencia y la gravedad de los síntomas de abstinencia podrían ser dependientes de la dosis.

Pediátricos. El perfil de seguridad de pregabalina, establecido en cinco estudios con pacientes pediátricos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria (un estudio de 12 semanas sobre eficacia y seguridad en pacientes de 4 a 16 años, n=295; un estudio de 14 días sobre eficacia y seguridad en pacientes de 1 mes a menos de 4 años, n=175; un estudio de farmacocinética y tolerabilidad del medicamento, n=65, y dos estudios abiertos de seguridad de 1 año de duración, n=54 y n=431), fue similar al observado en estudios con adultos epilépticos. Las reacciones adversas más comunes observadas en el estudio de 12 semanas con terapia de pregabalina fueron somnolencia, pirexia, infecciones de las vías respiratorias superiores, aumento del apetito, aumento de peso y nasofaringitis. Las reacciones adversas más comunes observadas en el estudio de 14 días con terapia de pregabalina fueron somnolencia, infecciones de las vías respiratorias superiores y pirexia (ver secciones «Farmacodinamia», «Farmacocinética» y «Instrucciones de uso y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y/o falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Período de validez tras la primera apertura del frasco: 30 días.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C. No congelar. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. 200 ml en frasco con adaptador, cerrado con tapón de seguridad con control de primera apertura; 1 frasco con jeringa dosificadora en caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Empresa farmacéutica «Darnitsa».

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 02093, Kiev, calle Borispielska, 13.