Predutal® OD 40 mg

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PREDUCTAL® OD 40 mg (PREDUCTAL® OD 40 mg) PREDUCTAL® OD 80 mg (PREDUCTAL® OD 80 mg)

Composizione:

principio attivo: trimetazidina;

Predutal® OD 40 mg

1 capsula a rilascio prolungato contiene 40 mg di cloridrato di trimetazidina;

eccipienti: saccarosio sferico*, idrossipropilmetilcellulosa, etilcellulosa, acetiltributilcitrato, talco, magnesio stearato;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina; inchiostro: lacca (E 904), glicole propilenico (E 1520), soluzione concentrata di ammoniaca (E 527), idrossido di potassio (E 525), biossido di titanio (E 171), ossido di ferro nero (E 172);

Predutal® OD 80 mg

1 capsula a rilascio prolungato contiene 80 mg di cloridrato di trimetazidina;

eccipienti: saccarosio sferico*, idrossipropilmetilcellulosa, etilcellulosa, acetiltributilcitrato, talco, magnesio stearato;

involucro della capsula: biossido di titanio (E 171), gelatina, ossido di ferro rosso (E 172); inchiostro: lacca shellac – 45% (20% etereficata) in etanolo, biossido di titanio (E 171), simeticona, glicole propilenico (E 1520), idrossido di ammonio 28% (E 527).

* Lo saccarosio sferico (710–850 µm) contiene saccarosio e amido di mais

Forma farmaceutica. Capsule a rilascio prolungato.

Principali proprietà fisico-chimiche:

Predutal® OD 40 mg: capsule bianche di dimensione 3 contenenti granuli sferici rivestiti da un film bianco o quasi bianco, con il logo dell'azienda e la scritta «40» stampati sul cappuccio della capsula con inchiostro grigio.

Predutal® OD 80 mg: capsule di dimensione 2 con corpo bianco e cappuccio arancione-rosso, contenenti granuli sferici rivestiti da un film bianco o quasi bianco, con il logo dell'azienda e la scritta «80» stampati sul cappuccio della capsula con inchiostro bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Trimetazidina. Codice ATC C01EB15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Grazie al mantenimento del metabolismo energetico nelle cellule colpite da ipossia o ischemia, il trimetazidina previene la riduzione dei livelli intracellulari di ATP, garantendo così il corretto funzionamento delle pompe ioniche e del flusso transmembrana sodio-potassio, preservando l'omeostasi cellulare.

Il trimetazidina inibisce l'ossidazione β degli acidi grassi, bloccando la 3-chetoacil-CoA tioasi a catena lunga (3-CAT), aumentando così l'ossidazione del glucosio. Nelle cellule in condizioni di ischemia, il processo di produzione di energia tramite l'ossidazione del glucosio richiede meno ossigeno rispetto all'ossidazione β degli acidi grassi. Il potenziamento dell'ossidazione del glucosio ottimizza i processi energetici cellulari e, di conseguenza, sostiene un adeguato metabolismo energetico in condizioni di ischemia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con cardiopatia ischemica, il trimetazidina agisce come agente metabolico, preservando i livelli intracellulari di fosfati ad alta energia nel miocardio. Gli effetti anti-ischemici si ottengono senza effetti emodinamici concomitanti.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del trimetazidina nel trattamento dei pazienti con angina stabile, sia in monoterapia che in aggiunta ad altri farmaci antianginosi in caso di insufficiente efficacia di questi ultimi.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (TRIMPOL-II), condotto su 426 pazienti, ha dimostrato che l'aggiunta di trimetazidina 60 mg al giorno al metoprololo 100 mg (50 mg due volte al giorno) per 12 settimane ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei parametri nei test da sforzo e un miglioramento dei sintomi clinici rispetto al placebo: durata totale dello sforzo − +20,1 s, p=0,023; lavoro totale effettuato − +0,54 MET s, p=0,001; tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm − +33,4 s, p=0,003; tempo fino all'insorgenza dell'angina − +33,9 s, p<0,001; numero di attacchi d'angina/settimana − -0,73, p=0,014; uso di nitrati a breve durata d'azione/settimana − -0,63, p=0,032, senza variazioni nei parametri emodinamici.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Sellier), condotto su 223 pazienti, ha dimostrato che nel sottogruppo di pazienti (n=173) cui era stata aggiunta trimetazidina in compresse a rilascio modificato, 35 mg (due volte al giorno), all'atenololo 50 mg (una volta al giorno) per 8 settimane, si è osservato un aumento statisticamente significativo (+34,4 s, p=0,03) del tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm nei test da sforzo rispetto al placebo, 12 ore dopo l'assunzione del farmaco. È stata inoltre confermata una differenza statisticamente significativa riguardo al tempo fino all'insorgenza dell'angina (p=0,049). Per altri parametri secondari non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti (durata totale dello sforzo, lavoro totale effettuato e parametri clinici).

In uno studio randomizzato in doppio cieco (studio Vasco) condotto su 1962 pazienti per 3 mesi, al trattamento con atenololo 50 mg al giorno è stata aggiunta trimetazidina 70 mg al giorno, 140 mg al giorno o placebo. Nella popolazione generale, inclusi pazienti sintomatici e asintomatici, il trimetazidina non ha mostrato vantaggi né per i parametri ergometrici (tempo totale di sforzo fisico, tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm e tempo fino all'insorgenza dell'angina) né per i parametri clinici. Tuttavia, nel sottogruppo di pazienti sintomatici (n=1574), l'uso di trimetazidina 140 mg al giorno ha determinato un miglioramento statisticamente significativo del tempo totale di sforzo fisico (+23,8 s vs +13,1 s con placebo; p=0,001) e del tempo fino all'insorgenza dell'angina (+46,3 s vs +32,5 s con placebo; p=0,005).

Uno studio randomizzato in doppio cieco sulla tollerabilità, condotto su 165 pazienti per 3 mesi, ha dimostrato che il profilo di sicurezza del trimetazidina 80 mg una volta al giorno, sia in aggiunta alla terapia antianginosa abituale che alla terapia preventiva secondaria, era paragonabile a quello del trimetazidina MR 35 mg due volte al giorno. Non sono stati riportati eventi avversi inattesi e lo studio ha dimostrato l'assenza di preoccupazioni per la sicurezza legate all'assunzione singola giornaliera di trimetazidina 80 mg.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di capsule di trimetazidina 80 mg, il profilo farmacocinetico del trimetazidina è uniforme, con una concentrazione massima raggiunta circa 14 ore dopo l'assunzione del farmaco. Durante l'intervallo tra le dosi (24 ore), la concentrazione plasmatica rimane per 15 ore almeno al 75% della concentrazione massima. La concentrazione stazionaria viene raggiunta dopo l'assunzione della terza dose (3 giorni).

L'assunzione con il cibo non influenza le caratteristiche farmacocinetiche del trimetazidina.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di 4,8 l/kg; il legame alle proteine è basso (16%).

Eliminazione

Il trimetazidina viene eliminato principalmente attraverso le urine, prevalentemente in forma invariata. L'emivita media è di circa 7 ore nei volontari sani giovani e di 12 ore negli anziani (età ≥ 65 anni). L'eliminazione completa del trimetazidina è principalmente dovuta alla clearance renale, che correla con la clearance della creatinina, e in misura minore alla clearance epatica, che diminuisce con l'età.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani è possibile un aumento della concentrazione di trimetazidina dovuto al declino dell'età della funzione renale. Uno studio farmacocinetico specifico condotto su pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni o ≥ 85 anni ha mostrato che nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) la concentrazione di trimetazidina aumentava rispettivamente di 1,0 e 1,3 volte rispetto ai pazienti più giovani (30–65 anni) con compromissione renale di grado moderato. Uno studio clinico specifico condotto su pazienti anziani (≥ 75 anni) che assumevano trimetazidina MR 35 mg (1 compressa) due volte al giorno, con analisi dei risultati mediante metodo cinetico di popolazione, ha mostrato un aumento della concentrazione plasmatica media di 2 volte nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) rispetto ai pazienti con clearance della creatinina > 60 ml/min. In questa popolazione non sono state osservate preoccupazioni per la sicurezza rispetto alla popolazione generale.

Compromissione renale. La concentrazione plasmatica di trimetazidina aumenta in media di 1,7 volte nei pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30–60 ml/min) e in media di 3,1 volte nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), rispetto ai volontari sani con funzione renale normale. In questa popolazione non sono state osservate preoccupazioni per la sicurezza rispetto alla popolazione generale.

Bambini. La farmacocinetica del trimetazidina non è stata studiata nei pazienti di età inferiore a 18 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Negli adulti, il trimetazidina è indicata per il trattamento sintomatico dell'angina stabile in caso di insufficiente efficacia o intolleranza ai farmaci antianginosi di prima linea.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Malattia di Parkinson, sintomi parkinsoniani, tremore, sindrome delle gambe senza riposo ed altri disturbi del movimento correlati a quanto sopra indicato.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non rilevate.

Caratteristiche d'uso.

Questo medicinale non è indicato per il trattamento di attacchi di angina. Non deve essere utilizzato come terapia primaria nella fase preospedaliera o nei primi giorni di ricovero per angina instabile o infarto miocardico.

In caso di comparsa di un attacco di angina instabile durante la terapia in corso, è necessario rivedere l'andamento della malattia del paziente e correggere il trattamento (terapia farmacologica e possibilità di rivascolarizzazione).

Il trimetazidina può causare o aggravare i sintomi del parkinsonismo (tremore, akinèsia, ipertonia muscolare), che devono essere attentamente monitorati, in particolare nei pazienti anziani. In caso di dubbio, i pazienti devono essere indirizzati a un neurologo per gli opportuni accertamenti.

In caso di comparsa di disturbi del movimento, come sintomi parkinsoniani, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, instabilità della deambulazione, è necessario interrompere il trattamento con trimetazidina.

I disturbi del movimento sono rari e di solito regrediscono dopo l'interruzione del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti, tali sintomi scompaiono entro 4 mesi dall'interruzione del trimetazidina. Se i sintomi parkinsoniani persistono oltre i 4 mesi dopo la sospensione del farmaco, è necessario consultare un neurologo.

Sono possibili cadute correlate all'instabilità della deambulazione o all'ipotensione arteriosa, specialmente nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Il trimetazidina deve essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della sua concentrazione:

• pazienti con compromissione renale di grado moderato (vedere il paragrafo «Modalità e posologia» e «Farmacocinetica»);
• pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Questo medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Atleti. Questo medicinale contiene un principio attivo che può dare esito positivo nei test antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso del trimetazidina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti pericolosi sul sistema riproduttivo. Per prevenire qualsiasi rischio, non è raccomandato l'uso del trimetazidina durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il trimetazidina sia escreto nel latte materno. Non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti. Il trimetazidina non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Gli studi sulla tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di ratti maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Secondo i dati degli studi clinici, il trimetazidina non influenza l'emo-dinamica, ma nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di capogiri e sonnolenza (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

La dose raccomandata è di 1 capsula di trimetazidina 80 mg una volta al giorno al mattino durante la colazione. Le capsule devono essere assunte senza aprirle, con un po' d'acqua.

Dopo 3 mesi di trattamento, è necessario valutare l'efficacia terapeutica e, in assenza di risposta al trattamento, interrompere la terapia con trimetazidina.

Categorie speciali di pazienti

Alterazione della funzione renale

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina – 30–60 ml/min) (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche» e «Precauzioni per l’uso») la dose deve essere dimezzata. La dose raccomandata è di 1 capsula di trimetazidina 40 mg oppure 1 compressa di trimetazidina 35 mg al mattino durante la colazione.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è possibile un aumento della concentrazione ematica di trimetazidina dovuto al fisiologico calo della funzione renale legato all'età (vedere sezione «Proprietà farmacocinetiche»). Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina – 30–60 ml/min) la dose deve essere dimezzata. La dose raccomandata è di 1 capsula di trimetazidina 40 mg oppure 1 compressa di trimetazidina 35 mg al mattino durante la colazione.

Nei pazienti anziani è necessario titolare la dose con cautela (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia dell’uso di trimetazidina nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

I dati riguardanti il sovradosaggio da trimetazidina sono limitati. Il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati identificati come reazioni avverse che possono essere correlate all'uso di trimetazidina sono elencati di seguito secondo la frequenza definita: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata con i dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette durante il periodo post-commercializzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco.

I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede particolari condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in blister di foglia in poliammide-alluminio-PVC e foglia di alluminio; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

EGIS Pharmaceuticals Plc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Bokenyfoldi ut 118-120, Budapest, 1165, Ungheria.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier.

Sede del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia.