Predutal® MR

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PREDUTAL® MR (PREDUCTAL® MR)

Composizione:

principio attivo: trimetazidina (trimetazidina);

1 compressa contiene: cloridrato di trimetazidina 35 mg;

eccipienti:

compressa: fosfato di calcio diidrato, idrossipropilmetilcellulosa 4000, magnesio stearato, povidone, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento: glicerina, macrogolo 6000, magnesio stearato, idrossipropilmetilcellulosa, ossido di ferro rosso (E 172), biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio modificato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosa, biconvesse, rivestite con film, con impressione su un lato o senza impressione.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti cardiologici. Trimetazidina. Codice ATC C01EB15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Grazie al mantenimento del metabolismo energetico nelle cellule che soffrono di ipossia o ischemia, il trimetazidina previene la riduzione dei livelli intracellulari di ATP, assicurando così un adeguato funzionamento delle pompe ioniche e del flusso transmembrana di sodio e potassio, preservando l'omeostasi cellulare.

Il trimetazidina inibisce il beta-ossidazione degli acidi grassi bloccando la 3-chetoadil-CoA tiolasi (3-CAT) a catena lunga, aumentando così l'ossidazione del glucosio. Nelle cellule in condizioni di ischemia, il processo di produzione di energia tramite l'ossidazione del glucosio richiede meno ossigeno rispetto al beta-ossidazione degli acidi grassi. L'aumento dell'ossidazione del glucosio ottimizza i processi energetici cellulari e sostiene pertanto un adeguato metabolismo energetico in condizioni di ischemia.

Effetti farmacodinamici

Nei pazienti con cardiopatia ischemica, il trimetazidina agisce come agente metabolico, preservando i livelli intracellulari di fosfati ad alta energia nel miocardio. Gli effetti antiischemici si ottengono senza effetti emodinamici concomitanti.

Efficacia clinica e sicurezza

Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dell'uso del trimetazidina nel trattamento dei pazienti con angina stabile, sia in monoterapia che in aggiunta ad altri farmaci antianginosi in caso di insufficiente efficacia di questi ultimi.

Studio TRIMPOL-II. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 426 pazienti, ha dimostrato che l'aggiunta di trimetazidina 60 mg al giorno al metoprololo 100 mg (50 mg due volte al giorno) per 12 settimane ha determinato un miglioramento statisticamente significativo dei parametri nei test da sforzo e un miglioramento dei sintomi clinici rispetto al placebo: durata totale dello sforzo − +20,1 s, p=0,023; lavoro totale svolto − +0,54 MET s, p=0,001; tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm − +33,4 s, p=0,003; tempo fino all'insorgenza dell'angina − +33,9 s, p<0,001; numero di attacchi di angina/settimana − -0,73, p=0,014; uso di nitrati a breve durata d'azione/settimana − -0,63, p=0,032, senza variazioni nei parametri emodinamici.

Studio SELLIER. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 223 pazienti, ha dimostrato che nel sottogruppo di pazienti (n=173) cui era stato aggiunto trimetazidina a rilascio modificato 35 mg (due volte al giorno) all'atenololo 50 mg (una volta al giorno) per 8 settimane, si è osservato un aumento statisticamente significativo (+34,4 s, p=0,03) del tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm nei test da sforzo rispetto al placebo, 12 ore dopo l'assunzione del farmaco. È stata inoltre confermata una differenza statisticamente significativa riguardo al tempo fino all'insorgenza dell'angina (p=0,049). Per gli altri parametri degli endpoint secondari non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti (durata totale dello sforzo, lavoro totale svolto e endpoint clinici).

Studio VASCO. In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su 1962 pazienti per 3 mesi, al trattamento con atenololo 50 mg al giorno è stato aggiunto trimetazidina 70 mg al giorno, 140 mg o placebo. Nella popolazione generale, comprendente pazienti sintomatici e asintomatici, il trimetazidina non ha mostrato vantaggi né per i parametri ergometrici (tempo totale di sforzo fisico, tempo fino alla depressione del segmento ST di 1 mm e tempo fino all'angina) né per gli endpoint clinici. Tuttavia, un'analisi post hoc nel sottogruppo di pazienti sintomatici (n=1574) ha mostrato che con l'uso di trimetazidina 140 mg al giorno si è ottenuto un miglioramento statisticamente significativo della durata totale dello sforzo fisico (+23,8 s rispetto a +13,1 s con placebo; p=0,001) e del tempo fino all'angina (+46,3 s rispetto a +32,5 s con placebo; p=0,005).

Farmacocinetica

La concentrazione massima di trimetazidina nel sangue si verifica mediamente 5 ore dopo l'assunzione della compressa. Nel corso della giornata, la concentrazione nel plasma rimane stabile: per 11 ore dopo l'assunzione della compressa, la concentrazione di trimetazidina nel plasma è uguale o superiore al 75% della concentrazione massima. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro le 60 ore. L'assunzione di cibo non influenza le caratteristiche farmacocinetiche del trimetazidina.

Il volume di distribuzione è di 4,8 l/kg; il legame alle proteine plasmatiche è basso: secondo misurazioni in vitro, pari al 16%.

Il trimetazidina viene eliminato principalmente attraverso le urine, prevalentemente in forma invariata. Il tempo di dimezzamento è mediamente di 7 ore nei volontari sani giovani e di 12 ore nelle persone di età superiore ai 65 anni. L'eliminazione completa del trimetazidina è principalmente il risultato del clearance renale, che è direttamente correlato al clearance della creatinina, e in misura minore del clearance epatico, che diminuisce con l'età.

Popolazioni particolari

Pazienti anziani

È stato condotto uno studio clinico specifico su pazienti anziani con l'uso di trimetazidina 35 mg (1 compressa) due volte al giorno. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato un aumento della concentrazione nel plasma. Nei pazienti anziani è possibile un aumento della concentrazione di trimetazidina dovuto al fisiologico calo della funzionalità renale con l'età. Uno studio farmacocinetico specifico in pazienti di età compresa tra 75 e 84 anni o ≥ 85 anni ha mostrato che nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la concentrazione di trimetazidina aumentava rispettivamente di 1,0 e 1,3 volte rispetto ai pazienti più giovani (30-65 anni) con insufficienza renale moderata.

Compromissione renale. La concentrazione di trimetazidina nel sangue aumenta mediamente di 1,7 volte nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) e di 3,1 volte in quelli con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), rispetto a volontari sani con funzionalità renale normale. In questa popolazione non sono stati osservati ulteriori problemi di sicurezza rispetto alla popolazione generale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Negli adulti, il trimetazidina è indicata nel trattamento sintomatico dell'angina pectoris stabile in caso di insufficiente efficacia o di intolleranza ai farmaci antianginosi di prima linea.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Malattia di Parkinson, sintomi di parkinsonismo, tremore, sindrome delle gambe senza riposo e altri disturbi del movimento correlati a quanto sopra indicato.
• Insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono state riportate interazioni con altri medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Questo medicinale non è indicato per il trattamento delle crisi di angina. Non deve essere utilizzato nell'angina instabile o nell'infarto miocardico come terapia primaria nella fase preospedaliera o nei primi giorni di ricovero.

In caso di comparsa di un episodio di angina instabile durante la terapia in corso, è necessario rivalutare lo stato del paziente e rivedere il trattamento (terapia farmacologica e possibilità di rivascolarizzazione).

Il trimetazidina può indurre o aggravare sintomi parkinsoniani (tremore, akinèsia, ipertono muscolare), che devono essere attentamente monitorati, in particolare negli anziani. In caso di dubbio, i pazienti devono essere indirizzati al neurologo per gli accertamenti del caso.

In caso di comparsa di disturbi del movimento, come sintomi parkinsoniani, sindrome delle gambe senza riposo, tremore o instabilità della deambulazione, il trimetazidina deve essere interrotto.

Questi casi sono rari e in genere regrediscono dopo l'interruzione del trattamento; nella maggior parte dei pazienti entro 4 mesi dall'interruzione del trimetazidina. Se i sintomi parkinsoniani persistono oltre i 4 mesi dall'interruzione del farmaco, è necessario consultare un neurologo.

Reazioni avverse cutanee gravi (RACG)

Durante il trattamento con trimetazidina sono state segnalate reazioni avverse cutanee gravi (RACG), in particolare reazioni medicamentose con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) e pustolosi esantematica generalizzata acuta, che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito fatale. Durante la prescrizione del medicinale, il paziente deve essere informato sui segni e sintomi delle RACG e deve essere attentamente monitorato per eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso del trimetazidina deve essere immediatamente interrotto e deve essere valutata la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Possono verificarsi cadute correlate all'instabilità della deambulazione o all'ipotensione arteriosa, in particolare nei pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Il trimetazidina deve essere somministrato con cautela nei pazienti a rischio di aumento della sua concentrazione:

• nei pazienti con insufficienza renale moderata (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»);
• nei pazienti anziani di età pari o superiore a 75 anni (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Atleti. Questo medicinale contiene un principio attivo che può dare esito positivo nei test antidoping.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso del trimetazidina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti tossici diretti o indiretti dannosi sul sistema riproduttivo. Per prevenire qualsiasi rischio, l'uso del trimetazidina durante la gravidanza non è raccomandato.

Allattamento

Non è noto se il trimetazidina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Per prevenire qualsiasi rischio per i neonati/lattanti, l'uso del medicinale Predutal® MR non è raccomandato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Gli studi clinici indicano che il trimetazidina non influenza l'emo-dinamica; tuttavia, nel periodo post-marketing sono stati segnalati casi di vertigini e sonnolenza (vedere sezione «Effetti indesiderati»), che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

1 compressa da 35 mg di trimetazidina 2 volte al giorno, al mattino e alla sera, durante i pasti.

Dopo 3 mesi di trattamento è necessario valutare i risultati ottenuti e, in assenza di effetto, la trimetazidina deve essere sospesa.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina − 30-60 ml/min) la dose raccomandata è di 1 compressa al giorno, assunta al mattino durante la colazione (vedi sezione «Avvertenze particolari» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è possibile un aumento della concentrazione ematica di trimetazidina a causa del fisiologico calo della funzionalità renale con l’età (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina − 30-60 ml/min) la dose raccomandata è di 1 compressa da 35 mg assunta al mattino durante la colazione.

Nei pazienti anziani la dose deve essere titolata con cautela (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia dell’uso di trimetazidina nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

I dati riguardo al sovradosaggio di trimetazidina sono limitati. Il trattamento è sintomatico.

Effetti indesiderati

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati associati all'uso di trimetazidina, vedere anche la sezione «Avvertenze speciali».

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti indesiderati provenienti da segnalazioni spontanee e dalla letteratura scientifica.

Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse in blister (PVC/alluminio); 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

ANPHARM Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Annopol 6B, Varsavia, 03-236, Polonia / ul. Annopol 6B, Warszawa, 03-236, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

S.C. Servier Ukraine S.R.L.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

vul. Naberezhno-Khreschatytska, 41, piani 2 e 3, città di Kiev, 04070, Ucraina.

In caso di domande riguardo al medicinale, rivolgersi al titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio (proprietario dell'attestato di registrazione) al numero: (044) 490 3441.