Pompezio

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE POMPEZIO (POMPEZIO)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo (sotto forma di esomeprazolo sodico) 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco; soluzione ricostituita: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione dell’acido cloridrico nello stomaco grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) delle cellule parietali. Sia l’isomero R che quello S dell’omeprazolo mostrano attività farmacodinamica simile.

Meccanismo d’azione. L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in un ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi — la pompa protonica — e sopprime sia la secrezione basale che quella stimolata dell’acido.

Effetti farmacodinamici. Dopo 5 giorni di assunzione orale di esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (GERD), il valore di pH gastrico superiore a 4 è stato mantenuto in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto dell’esomeprazolo è simile sia per via orale che endovenosa.

Utilizzando un parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, come l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), è stata dimostrata una correlazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’AUC dopo l’assunzione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione continua a 8 mg/ora per 23,5 ore, il valore di pH gastrico superiore a 4 e superiore a 6 è stato mantenuto in media rispettivamente per 21 ore e da 11 a 13 ore nell’arco di 24 ore.

Dopo assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso ha mostrato guarigione entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con emorragia da ulcera peptica clinicamente dimostrata (classe Ia, Ib, IIa o IIb secondo Forrest, rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) sono stati randomizzati pazienti al trattamento con esomeprazolo in soluzione per infusione (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di esomeprazolo da 80 mg come infusione in 30 minuti, seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono stati passati a terapia orale con esomeprazolo 40 mg per 27 giorni per sopprimere la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % in quello placebo. Dopo 30 giorni di terapia, l’incidenza di emorragia ricorrente nei gruppi esomeprazolo e placebo è stata rispettivamente del 7,7 % e del 13,6 %.

Durante il trattamento con agenti antisecretori, il livello plasmatico di gastrina aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Inoltre, a causa della ridotta acidità gastrica, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). Un livello elevato di CgA può influenzare i risultati diagnostici delle neoplasie neuroendocrine. I dati pubblicati disponibili indicano che il trattamento con IPP dovrebbe essere sospeso da 5 a 14 giorni prima della misurazione dei livelli di CgA. Questo permette ai livelli di CgA di tornare alla normalità, poiché possono essere falsamente elevati dopo il trattamento con IPP.

Durante un trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stato osservato un aumento del numero di cellule entero-cromaffini simili (ECL), probabilmente dovuto all’aumento dei livelli plasmatici di gastrina. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Con l’uso prolungato di agenti antisecretori, si è osservato un lieve aumento della frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Tali alterazioni sono un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione gastrica; sono di natura benigna e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compreso l’uso di IPP, porta a un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Pediatria. In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di GERD. L’esomeprazolo 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase in doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età inferiore a 1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con sintomi di GERD. L’esomeprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario — il cambiamento nel numero di episodi di sintomi da GERD — rispetto al valore basale.

I risultati ottenuti negli studi su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età inferiore a 1 mese e da 1 a 11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto su pazienti pediatrici con GERD (età da < 1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), nell’61 % dei bambini è stata osservata iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo. L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfismo del CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il metabolita principale nel plasma.

Eliminazione. I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, ovvero la farmacocinetica dei metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una singola dose e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. Il tempo di dimezzamento (t½) dell’esomeprazolo dal plasma è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva tendenza all’accumulo con l’assunzione giornaliera.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1 % del composto originale viene escreto nelle urine.

Linearità/non linearità. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e alla clearance sistemica, probabilmente indotta dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo a dosi di 40 mg per via endovenosa, la concentrazione massima media nel plasma (Cmax) è di circa 13,6 µmol/l. La Cmax media dopo somministrazione delle corrispondenti dosi orali è di circa 4,6 µmol/l. Un aumento minore (circa del 30 %) dell’AUC è stato osservato con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una crescita lineare dose-dipendente dell’AUC con l’infusione endovenosa di esomeprazolo in 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione continua (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti con polimorfismo dell’enzima CYP2C19. Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale ed è definita metabolizzatori lenti. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’AUC media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La Cmax media è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Tali differenze non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Pazienti con compromissione epatica. Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’AUC dell’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nei pazienti con ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata di esomeprazolo a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Pazienti con compromissione renale. Non sono stati condotti studi su pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione del composto principale, non sono previste alterazioni del metabolismo dell’esomeprazolo nei pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani. Il metabolismo dell’esomeprazolo è modificato in modo trascurabile nei pazienti anziani (71–80 anni).

Differenze di genere. Dopo una singola dose di esomeprazolo da 40 mg, l’AUC media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze legate al sesso con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Tali differenze non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Pediatria. In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (inclusi 7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

Nella Tabella 1 sono riportati i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come media geometrica (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione in 30 minuti. La massima concentrazione plasmatica allo stato stazionario (Css,max) è stata valutata a 5 minuti dopo la somministrazione della dose in tutti i gruppi di età pediatrica, e a 7 minuti dopo la somministrazione della dose di 40 mg e al termine dell’infusione di 20 mg negli adulti.

Tabella 1

* Il gruppo di età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥ 32 settimane complete e < 44 settimane complete. Il gruppo di età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥ 44 settimane complete.

** Due pazienti sono stati esclusi: uno molto probabilmente a causa di una ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello elaborato, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo mediante infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirebbe mediamente rispettivamente del 37–49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi di età e di dosaggio, rispetto ai valori di Css,max dopo iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Adulti

• Da utilizzare per la terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• nel trattamento del reflusso gastroesofageo (GERD) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• nel trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Da utilizzare per la prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Da utilizzare per la terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• nel trattamento del reflusso gastroesofageo (GERD) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione con nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo ed alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell'inibizione del CYP2C19.

Una riduzione dei livelli plasmatici di atazanavir e nelfinavir è stata osservata con l'associazione di omeprazolo; pertanto, l'associazione di questi farmaci non è raccomandata.

L'associazione di omeprazolo 40 mg una volta al giorno con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell'esposizione ad atazanavir (riduzione dell'AUC, della Cmax e della concentrazione minima plasmatica [Cmin] di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir.

L'associazione di omeprazolo 20 mg al giorno con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l'AUC di atazanavir di circa il 30% rispetto all'AUC osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg senza omeprazolo (20 mg al giorno).

L'associazione di omeprazolo 40 mg al giorno ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche di omeprazolo ed esomeprazolo, l'associazione di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'associazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Un aumento dei livelli plasmatici (80-100%) di saquinavir (in associazione con ritonavir) è stato osservato con l'associazione di omeprazolo (40 mg al giorno).

Omeprazolo (20 mg al giorno) non ha influenzato l'AUC di darunavir (in associazione con ritonavir) e di amprenavir (in associazione con ritonavir).

Esomeprazolo (20 mg al giorno) non ha influenzato l'AUC di amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo).

L'uso di omeprazolo (40 mg al giorno) non ha modificato l'AUC di lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti è stato osservato un aumento dei livelli plasmatici di metotrexato con l'associazione di IPP. Con l'uso di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo.

Tacrolimus

Con l'associazione di esomeprazolo sono stati osservati aumenti dei livelli plasmatici di tacrolimus. In caso di associazione, si raccomanda un monitoraggio intensificato dei livelli plasmatici di tacrolimus, della funzionalità renale (clearance della creatinina) e, se necessario, un aggiustamento della dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L'inibizione dell'acidità gastrica durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può ridursi, mentre l'assorbimento di farmaci come digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. L'associazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità di digossina del 10% (fino al 30% in 2 su 10 soggetti). Sono stati raramente riportati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. È necessario un monitoraggio terapeutico intensificato di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

Esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l'enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della loro dose. Non sono stati condotti studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa a dosi elevate (80 mg + 8 mg/ora). L'effetto di esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime di trattamento potrebbe essere più marcato e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa di esomeprazolo.

Diazepam

L'associazione orale di esomeprazolo (30 mg) ha determinato una riduzione del 45% della clearance di diazepam, substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Con l'associazione orale di esomeprazolo (40 mg) in pazienti con epilessia è stato osservato un aumento del 13% della Cmin di fenitoina nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli plasmatici di fenitoina all'inizio e dopo la conclusione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L'uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUC di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, l'uso di omeprazolo (40 mg) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, con l'associazione orale di esomeprazolo (40 mg), l'AUC di cisapride è aumentata del 32% e il tempo di dimezzamento (t½) del 31%, ma non è stata osservata una significativa aumentata della Cmax di cisapride. Nessun prolungamento clinicamente rilevante dell'intervallo QTc, osservato con la monoterapia con cisapride, è stato osservato con l'associazione di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che con l'associazione orale di esomeprazolo 40 mg in pazienti in trattamento con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-registrazione sono stati riportati alcuni casi di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR) con l'associazione orale di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR all'inizio e dopo la conclusione dell'associazione di esomeprazolo con warfarin o altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati dell'interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'AUC del metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (indotta dall'ADP [adenosindifosfato]) dell'aggregazione piastrinica del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme ad esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto alla monoterapia con clopidogrel, è stata osservata una riduzione di quasi il 40% dell'AUC del metabolita attivo di clopidogrel. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (indotta dall'ADP) dell'aggregazione piastrinica in questi soggetti sono stati simili nei gruppi trattati con clopidogrel come monoterapia e con clopidogrel insieme ad esomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD di esomeprazolo riguardo agli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'associazione di esomeprazolo e clopidogrel.

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di esomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. L'associazione orale di esomeprazolo con claritromicina, un inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), raddoppia l'AUC di esomeprazolo. L'associazione di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può aumentare l'AUC di esomeprazolo di oltre due volte. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l'AUCτ di omeprazolo del 280%. Di norma non è necessario un aggiustamento della dose di esomeprazolo in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare un aggiustamento della dose in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e in caso di trattamento prolungato.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4 o di entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l'iperico) possono ridurre i livelli plasmatici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Farmaci con cui non sono state osservate interazioni clinicamente significative

Amoxicillina e chinidina

Negli studi di interazione, esomeprazolo non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

In studi a breve termine di associazione di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Caratteristiche particolari di impiego

In caso di sintomi allarmanti (come una marcata perdita di peso non prevista, vomito intermittente, disfagia, ematemesi o melena) o in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, è necessario escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

L'uso degli IPP determina un leggero aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipocloridria o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina B12 o con fattori di rischio di scarsa assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipopotassiemia

Sono stati riportati casi di grave ipomagnesiemia in pazienti trattati con IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, generalmente dopo un anno di terapia. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare; l'insorgenza può essere graduale e passare inosservata. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, lo stato clinico è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione degli IPP. Nei pazienti che richiedono un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), determinano un leggero aumento del rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o con altri fattori di rischio. I dati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio globale di fratture dal 10 al 40%. Tale aumento può essere parzialmente attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso degli IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. In caso di lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgie, il paziente deve consultare immediatamente il medico, che valuterà la necessità di interrompere il farmaco. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti precedentemente trattati con IPP aumenta il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Associazione con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con un IPP è considerata indispensabile, si raccomanda un monitoraggio attento del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e al termine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il significato clinico di tale interazione non è completamente definito. Come misura precauzionale, si deve evitare l'associazione di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee, inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esito fatale.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee (EM/SJS/TEN/DRESS) e sulla necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali manifestazioni.

Se un paziente sviluppa sintomi o segni di gravi reazioni cutanee, l'esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere fornita un'adeguata assistenza medica / deve essere garantito un rigoroso monitoraggio dello stato del paziente.

Non si deve ripetere la somministrazione del farmaco in pazienti nei quali si sono precedentemente verificate gravi reazioni cutanee (EM/SJS/TEN/DRESS) dopo l'assunzione di esomeprazolo.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

L'aumento del livello di CgA può influenzare i risultati degli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Per evitare tale interferenza, il trattamento con esomeprazolo deve essere sospeso temporaneamente almeno 5 giorni prima della valutazione del livello di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se i livelli di CgA e gastrina non rientrano nei valori normali dopo la prima misurazione, si raccomanda di ripetere il dosaggio dopo 14 giorni dall'interruzione della terapia con IPP.

Ogni flaconcino del medicinale Pompezio contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 40 mg, pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Attualmente non ci sono dati sufficienti sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza. Alcuni dati provenienti da studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza non indicano un aumento di malformazioni congenite o effetti fetotossici. Negli studi sugli animali, l'esomeprazolo non ha mostrato effetti negativi diretti o indiretti sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sugli animali sulla miscela racemica non sono stati osservati effetti diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Durante la gravidanza, il medicinale deve essere usato con cautela.

Un certo numero di dati riguardanti donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi) indica l'assenza di effetti malformativi o tossici dell'esomeprazolo sul feto / sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti negativi diretti o indiretti dell'esomeprazolo sulla funzione riproduttiva a causa della sua tossicità.

Allattamento. Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano. Non vi sono dati sufficienti sugli effetti dell'esomeprazolo sui neonati / lattanti. Alla luce di ciò, il medicinale non deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento.

Fertilità. Secondo i risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo, l'omeprazolo non influenza la fertilità quando somministrato per via orale.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari

L'esomeprazolo ha un'influenza minima sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comune) e offuscamento della vista (non comune) (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli a motore né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Adulti

Dosaggio

Terapia antisecretoria quando non è possibile somministrare esomeprazolo per via orale

Ai pazienti che non possono assumere esomeprazolo per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale in dosi da 20–40 mg una volta al giorno.

Per i pazienti con esofagite da reflusso, la dose raccomandata è di 40 mg una volta al giorno.

Per i pazienti sottoposti a trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo, la dose è di 20 mg una volta al giorno.

Per il trattamento delle ulcere gastriche indotte da FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno.

Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio la dose è di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa è di breve durata: i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale il più rapidamente possibile.

Prevenzione della recidiva emorragica nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico terapeutico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata del medicinale a una velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate di seguito («Istruzioni per la ricostituzione, l’uso e lo smaltimento»).

Iniezioni

Dose da 40 mg:

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg:

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10–30 minuti.

Dose da 20 mg:

metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa in 10–30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 80 mg:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata in 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata: 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata di conservazione»).

Pazienti di gruppi particolari

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio del medicinale. Poiché l'esperienza nell'uso di esomeprazolo nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, il medicinale deve essere usato con cautela in questi pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione epatica

ERGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio del medicinale. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio del medicinale; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg, può essere sufficiente proseguire con infusione endovenosa prolungata a una velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio del medicinale.

Bambini da 1 a 18 anni di età

Dosaggio

Come medicinale per inibire la secrezione gastrica quando non è possibile somministrare esomeprazolo per via orale

Ai pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, nel corso del trattamento completo della ERGE, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella seguente).

Generalmente, il trattamento con esomeprazolo per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata: i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale di esomeprazolo il più rapidamente possibile.

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate di seguito («Istruzioni per la preparazione, l’uso e lo smaltimento»).

Iniezioni

Dose da 40 mg:

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg:

2,5 ml oppure metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg:

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg:

metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg:

un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per la preparazione, l’uso e lo smaltimento

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso singolo.

Se non è necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, il prodotto non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg

Per preparare la soluzione iniettabile (8 mg/ml), aggiungere 5 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente il liofilizzato di esomeprazolo 40 mg.

La soluzione ricostituita per iniezione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di un flaconcino di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Per preparare la soluzione per infusione, sciogliere il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo da 40 mg ciascuno in 100 ml di cloruro di sodio 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Bambini. Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale di esomeprazolo.

Sovradosaggio

Attualmente i dati riguardo a un sovradosaggio intenzionale sono molto limitati. Tra i sintomi riportati dopo assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 280 mg vi sono disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, pertanto l’eliminazione mediante dialisi è trascurabile. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione con esomeprazolo, si segnalano cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Il profilo di sicurezza dell’esomeprazolo è simile per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d’età e altre categorie di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dose-dipendenti.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all’esomeprazolo, osservati o sospettati durante gli studi clinici con somministrazione orale o endovenosa e nel periodo post-commercializzazione con somministrazione orale. Gli effetti sono elencati in base alla frequenza: molto comune (> 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

raro — leucopenia, trombocitopenia; molto raro — agranulocitosi, pancitopenia.

Dal sistema immunitario:

raro — reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazione anafilattica/shock anafilattico.

Dal metabolismo e dalla nutrizione:

non comune — edemi periferici; raro — iponatriemia; frequenza non nota — ipomagnesemia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); forme gravi di ipomagnesemia possono correlare con ipocalcemia. L’ipomagnesemia può inoltre essere associata a ipokaliemia.

Dal sistema psichico:

non comune — insonnia; raro — eccitazione, confusione mentale, depressione; molto raro — aggressività, allucinazioni.

Dal sistema nervoso:

comune — cefalea; non comune — capogiri, parestesia, sonnolenza; raro — alterazioni del gusto.

Dagli organi della vista:

non comune — visione offuscata.

Dagli organi dell’udito e dell’equilibrio:

non comune — vertigini.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino:

raro — broncospasmo.

Dal tratto gastrointestinale:

comune — dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi delle ghiandole fondiche (benigni); non comune — secchezza orale; raro — stomatite, candidosi gastrointestinale; frequenza non nota — colite microscopica.

Dal sistema epatobiliare:

non comune — aumento dei livelli degli enzimi epatici; raro — epatite con o senza ittero; molto raro — insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologie epatiche preesistenti.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

comune — reazioni nel sito di iniezione*; non comune — dermatite, prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro — alopecia, fotosensibilità; molto raro — eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS); frequenza non nota — lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo:

non comune — fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); raro — artralgia, mialgia; molto raro — debolezza muscolare.

Da reni e sistema urinario:

molto raro — nefrite interstiziale (in alcuni pazienti è stata osservata contemporaneamente insufficienza renale).

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

molto raro — ginecomastia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

raro — malessere, sudorazione aumentata.

* Le reazioni nel sito di iniezione sono state osservate principalmente nello studio con somministrazione di alte dosi di esomeprazolo per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state segnalate raramente in pazienti gravemente malati trattati con omeprazolo (razimato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate, ma non è stato stabilito un rapporto causale.

Popolazione pediatrica

Uno studio clinico internazionale randomizzato e aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell’esomeprazolo somministrato per via endovenosa multipla per 4 giorni, una volta al giorno, in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza. I dati di sicurezza del medicinale sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’esomeprazolo e non sono stati identificati nuovi rischi.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia».

Confezione. 1 flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore

UORL D MEDICIN ILAC SAN. VE TIC. A.S. /
WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turkey /
COSB G.O.Pasa Mah. 6. Cad. No:30, Cerkezkoy/Tekirdag, Turchia.