Perindopril Krka

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Perindopril Krka (Perindopril KRKA)

Composizione:

Principio attivo: perindopril;

1 compressa contiene 4 mg o 8 mg di perindopril sotto forma di sale di tertiobutylammina;

Eccipienti: cloruro di calcio, esaidrato; lattosio monoidrato; crospovidone; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 4 mg: compresse ovali, leggermente biconvesse, di colore da bianco a quasi bianco, con bordi smussati e incisione su un lato;

compresse da 8 mg: compresse rotonde, leggermente biconvesse, di colore da bianco a quasi bianco, con bordi smussati e incisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril è un inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), che trasforma l'angiotensina I in angiotensina II. L'enzima convertitore dell'angiotensina, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e causa anche la degradazione dell'agente vasodilatatore bradichinina, formando un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'attività dell'enzima convertitore dell'angiotensina determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, un aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio di renina) e una riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'enzima convertitore dell'angiotensina degrada la bradichinina, l'inibizione della sua attività porta ad un aumento dell'attività del sistema callicreina-chinina circolante e locale e, di conseguenza, all'attivazione del sistema dei prostaglandini. Questo meccanismo contribuisce all'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ECA e in parte spiega l'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio, tosse).

Perindopril viene trasformato nell'organismo nel suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività inibitoria dell'ECA in condizioni sperimentali.

Iperensione arteriosa

Perindopril è attivo nell'ipertensione arteriosa lieve, moderata e grave. Riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione supina che ortostatica.

Perindopril riduce la resistenza periferica totale, determinando una diminuzione della pressione arteriosa sistemica. L'aumento del flusso ematico periferico avviene praticamente senza variazioni della frequenza cardiaca. Generalmente aumenta il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane pressoché invariata.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola dose e persiste almeno per 24 ore: il rapporto T/R (efficacia massima/efficacia minima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%. La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

All'interruzione del trattamento con perindopril non si osserva un effetto rebound.

Perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle grandi arterie e riduce il rapporto spessore della parete/lume nelle piccole arterie.

La terapia combinata con un diuretico tiazidico produce un effetto sinergico additivo. Inoltre, la combinazione di un inibitore dell'ECA con un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco

Negli studi sperimentali, lo scompenso cardiaco congestizio è stato indotto mediante legatura dell'arteria coronaria e si è dimostrato che perindopril riduce l'ipertrofia miocardica e l'eccesso di collagene subendocardico, ripristina il rapporto tra miosina e isoenzima e riduce la frequenza delle aritmie da riperfusione.

Perindopril riduce il carico di lavoro del cuore diminuendo il precarico e il postcarico.

Studi clinici in pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro,
• riduzione della resistenza periferica sistemica,
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento della gittata cardiaca,
• aumento del flusso ematico muscolare regionale nel miocardio.

Negli studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril in pazienti con scompenso cardiaco lieve o moderato non ha determinato una riduzione significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti con cardiopatia ischemica stabile

È stato riportato uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, denominato EUROPA, della durata di 4 anni. Hanno partecipato pazienti con cardiopatia ischemica confermata e senza sintomi clinici di scompenso cardiaco. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto in anamnesi un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione. La maggior parte dei pazienti assumeva perindopril come aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia era una valutazione composta dell'insorgenza di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco seguito da successiva ripresa. È stato riportato che il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta del 1,9% del tasso dell'endpoint primario dello studio (riduzione del rischio relativo del 20%, IC 95% [9,4; 28,6] – p<0,001). Nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico e/o rivascolarizzazione, si è osservata una riduzione assoluta del 2,2% del tasso dell'endpoint primario, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (IC 95% [12,0; 31,6] – p<0,001).

Uso in età pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di perindopril nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite.

È stato riportato uno studio clinico aperto su 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, ai quali è stato somministrato perindopril in una dose media di 0,07 mg/kg con velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m². La dose è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/giorno in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. La durata media dello studio è stata di 44 mesi. La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antiipertensivi e si è ridotta nei pazienti precedentemente non trattati. Più del 75% dei bambini ha avuto pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante la loro ultima visita nello studio. Il profilo di sicurezza nell'uso pediatrico corrispondeva al profilo di sicurezza noto di perindopril.

Dati degli studi clinici con doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Sono stati riportati due ampi studi randomizzati controllati [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone e Ramipril Global Endpoint Trial) e VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] sull'uso concomitante di inibitori dell'ECA e bloccanti del recettore dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio su pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o diabete di tipo II con segni di danno d'organo bersaglio. VA NEPHRON-D è uno studio su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Gli studi non hanno evidenziato un effetto favorevole significativo nei pazienti con malattie renali e/o cardiovascolari né sulla mortalità correlata, mentre, rispetto alla monoterapia, è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerate le analogie delle proprietà farmacodinamiche, questi risultati sono applicabili anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti del recettore dell'angiotensina II.

L'uso concomitante di inibitori dell'ECA e bloccanti del recettore dell'angiotensina II è controindicato nei pazienti con nefropatia diabetica.

È stato riportato ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Endpoints), uno studio sulle potenzialità terapeutiche dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitore dell'ECA o bloccante del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo II e/o malattia renale cronica, e con malattia cardiovascolare. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di eventi avversi. La mortalità per malattie cardiovascolari, l'insorgenza di ictus e le segnalazioni di eventi avversi e complicanze gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono stati più frequenti nel gruppo che assumeva aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento di perindopril nel plasma è di 1 ora.

Perindopril è un profarmaco. Il 27% della quantità totale di perindopril assunto viene rilevato nel sangue sotto forma del metabolita attivo, perindoprilato. Oltre al metabolita attivo – perindoprilato – il farmaco produce 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione di cibo riduce la trasformazione di perindopril in perindoprilato, riducendo quindi la sua biodisponibilità; pertanto, la dose giornaliera di perindopril deve essere assunta una volta al giorno al mattino prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della frazione non legata di perindoprilato è di circa 0,2 l/kg. Il legame di perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente con l'enzima convertitore dell'angiotensina, ma questo valore è dipendente dalla dose.

Eliminazione

Perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato stazionario della concentrazione plasmatica si raggiunge entro 4 giorni dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari

L'eliminazione di perindoprilato è rallentata negli anziani e nei pazienti con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda un'adeguata scelta della dose nei pazienti con insufficienza renale, in base al grado di compromissione (clearance della creatinina).

Il clearnace dialitico di perindoprilato è di 70 ml/min.

La farmacocinetica di perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearnace epatico di perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipotensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione dell’insorgenza di ictus ricorrenti in pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Per ridurre il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA), si raccomanda un trattamento a lungo termine.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale, nonché ad altri inibitori dell’ACE.
• Presenza di anamnesi di angioedema associato a precedenti trattamenti con inibitori dell’ACE.
• Angioedema ereditario o idiopatico.
• Somministrazione concomitante di medicinali contenenti la sostanza attiva aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
• Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Progettazione della gravidanza e gravidanza.
• Età pediatrica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Dati da studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema RAAS mediante somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul sistema RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che possono causare iperkaliemia

Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La somministrazione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia.

La somministrazione concomitante è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren

Nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Trattamento extracorporeo comporta il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltri (ad esempio membrane in poliacrilato) o per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, che può aumentare il rischio di gravi reazioni anafilattoidi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si dovrà considerare l’uso di membrane dialitiche di tipo diverso o di classi diverse di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan

La somministrazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea di neprilisina e dell’ACE può aumentare il rischio di sviluppare angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)

Aliskiren: in tutti gli altri pazienti, come in quelli con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità aumenta.

Somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II: dati letteratura indicano che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con organi bersaglio danneggiati, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II è associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema RAAS. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi e sotto stretto controllo della funzionalità renale, dei livelli di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina: aumento del rischio di reazioni avverse come angioedema.

Co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo)

Nei pazienti che assumono contemporaneamente co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), è possibile un aumento del rischio di iperkaliemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio

Sebbene il potassio rimanga generalmente entro i limiti normali, in alcuni pazienti che assumono perindopril può verificarsi iperkaliemia. I diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio o i sostituti del sale contenenti potassio possono causare un significativo aumento dei livelli di potassio nel siero. Si deve inoltre prestare cautela nella somministrazione concomitante di perindopril con altri agenti che aumentano la concentrazione di potassio nel siero, come il trimetoprim e il co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), poiché si sa che il trimetoprim agisce come un diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride. Pertanto, la somministrazione concomitante di perindopril con i medicinali sopra elencati non è raccomandata. Tuttavia, se la somministrazione concomitante di queste sostanze è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio.

Litio. L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con medicinali a base di litio può causare un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Non si raccomanda l’uso concomitante di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di litio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione

Farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). Studi epidemiologici suggeriscono che la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e ipoglicemizzanti (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene: potenziamento dell’effetto antipertensivo. In caso di necessità, si deve monitorare la pressione arteriosa e adattare la dose dei farmaci antipertensivi.

Diuretici non contenenti potassio

Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa all’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo può essere ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima di iniziare la terapia con perindopril. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

Nell’ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, esso deve essere sospeso prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito), oppure si deve iniziare l’inibitore dell’ACE con una bassa dose, aumentandola gradualmente.

Nell’insufficienza cardiaca congestizia in corso di assunzione di diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve iniziare con la dose minima, eventualmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, si deve monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitori dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone)

Nel caso di somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ACE, è necessario:

• in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione, esiste un rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa;
• prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale;
• si raccomanda un rigoroso monitoraggio settimanale della kaliemia e della creatininemia durante il primo mese di trattamento e successivamente mensilmente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. È possibile un’attenuazione dell’effetto antipertensivo durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con FANS come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e un aumento dei livelli plasmatici di potassio, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati adeguatamente e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Racecadotril

È noto che il trattamento con inibitori dell’ACE (ad esempio perindopril) può causare lo sviluppo di angioedema. Questo rischio può aumentare con la somministrazione concomitante di racecadotril (un medicinale utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus)

I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR possono appartenere a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante che richiede una certa attenzione

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori: la somministrazione concomitante di farmaci antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril. La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin): nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, è possibile un aumento del rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidil peptidasi-IV (DPP-IV).

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Farmaci a base d’oro: reazione di tipo nitroderivato (sintomi: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si verifica raramente in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base d’oro (tiomalato di sodio aurico).

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima e durante il trattamento con il medicinale è necessario monitorare la pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello plasmatico di potassio.

Stenosi aortica e mitralica/ipertrofica cardiomiopatia

Come per tutti gli inibitori dell'ACE, il perindopril deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitrale o con ostruzione all'efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio del potassio e della creatinina è considerato standard di cura per questi pazienti.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si può verificare all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, in alcuni casi con insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si è osservato un aumento dei livelli ematici di urea e della creatinina sierica, generalmente reversibili alla sospensione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. In questi pazienti il trattamento deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica con dosi iniziali basse e titolazione cautelativa. Considerando quanto sopra, la terapia con diuretici può favorire l'insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, si raccomanda di sospendere il diuretico e di monitorare la funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente diagnosticata una malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, in particolare quando il perindopril è stato somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo fenomeno è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe rendersi necessaria la riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril.

Pazienti sottoposti ad emodialisi

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi con membrane ad alta permeabilità in poliacrilato e in trattamento concomitante con inibitori dell'ACE, sono state riportate reazioni di tipo anafilattico. Pertanto, per questi pazienti è necessario valutare l'opportunità di utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale

Non esistono dati sull'uso del perindopril in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipertensione renovascolare

Quando si somministrano inibitori dell'ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o con stenosi dell'arteria di un rene unico, aumenta il rischio di ipotensione e di insufficienza renale (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento concomitante con diuretici può aumentare ulteriormente questo rischio. La perdita di funzionalità renale può manifestarsi con lievi variazioni del livello di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi di un'arteria renale.

Ipersensibilità/angioedema

Sono stati riportati rari casi di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril. Tale evento può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In questi casi, il medicinale deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere attentamente monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui il gonfiore interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora spontaneamente senza trattamento. L'uso di antistaminici può essere utile per alleviare i sintomi.

L'angioedema associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Nei casi in cui il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretta sorveglianza medica fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione delle condizioni cliniche.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di inibitori dell'ACE sono a maggior rischio di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell'ACE (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del volto e il livello di esterasi C1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale, ecografia o intervento chirurgico. I sintomi di angioedema scompaiono dopo la sospensione dell'inibitore dell'ACE. L'angioedema intestinale deve essere escluso nel corso della diagnosi differenziale in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE che presentano dolore addominale.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di altri inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racecadotril) con inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di angioedema (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio, racecadotril) in pazienti che assumono perindopril, si raccomanda una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio.

I pazienti trattati contemporaneamente con inibitori di mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) possono appartenere a un gruppo a maggior rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL)

Raramente, in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextrano solfato, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Reazioni anafilattoidi durante la terapia di desensibilizzazione

In pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, durante la terapia di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d'ape, possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione vengono effettuate in modo non cauto.

Insufficienza epatica

Raramente, durante il trattamento con inibitori dell'ACE, si sono verificati casi di sindrome epatica che inizia con ittero colestatico e progredisce a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di questa sindrome non è noto. Nei pazienti che sviluppano ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori dell'ACE, il trattamento deve essere interrotto e il paziente deve ricevere un'adeguata valutazione medica e terapia.

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia è rara. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collageneopatie in trattamento con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide, o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente compromissione renale. In questi pazienti possono occasionalmente svilupparsi infezioni gravi, talvolta non responsivi a terapia antibiotica intensiva. Se il perindopril viene somministrato a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, febbre).

Fattore razziale

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per gli altri inibitori dell'ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei livelli più bassi di renina ematica nei pazienti afroamericani con ipertensione arteriosa.

Tosse

È stata riportata tosse in pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE. La tosse è non produttiva, persistente e si risolve alla sospensione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nella diagnosi differenziale della tosse cronica.

Intervento chirurgico/anestesia

Il perindopril può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o anestesia con farmaci ipotensivi. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione arteriosa ritenuta dovuta a questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia

In alcuni pazienti in trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril, è stata osservata un'aumentata concentrazione di potassio nel siero. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età avanzata (oltre i 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo).

L'uso concomitante di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con alterata funzionalità renale, può portare a un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Se l'uso concomitante di perindopril con una delle sostanze sopra elencate è considerato appropriato, deve essere effettuato con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE.

Litio

L'uso concomitante di litio e perindopril non è generalmente raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Farmaci risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio

L'uso concomitante di perindopril con farmaci risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandato.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono dati che indicano come l'assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS mediante assunzione contemporanea di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere i paragrafi «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, deve essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Aldesteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema RAAS. Pertanto, l'uso di questo medicinale non è raccomandato.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o deficienza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso degli inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

Le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza. Dopo la conferma della gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

I dati epidemiologici riguardo al rischio teratogenico con l'uso di inibitori dell'ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un certo aumento del rischio non può essere escluso. A meno che non sia considerato necessario continuare il trattamento con inibitori dell'ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono ricevere una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza dimostrato durante la gravidanza.

Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell'ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

L'uso di inibitori dell'ACE durante il II e III trimestre di gravidanza è associato a tossicità fetale (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia). Se gli inibitori dell'ACE sono stati utilizzati a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell'ACE devono essere attentamente monitorati per la presenza di ipotensione (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. L'uso di perindopril durante l'allattamento è controindicato a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l'allattamento, deve essere utilizzata una terapia alternativa con un profilo di sicurezza meglio studiato.

Fertilità. Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il perindopril non ha effetti diretti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o in caso di terapia concomitante con altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la velocità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari può risultare ridotta.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il medicinale è indicato per adulti per somministrazione orale.

Si raccomanda di assumere perindopril una volta al giorno al mattino prima dei pasti. Grazie al solco sulla compressa, questa può essere divisa in dosi uguali.

La dose deve essere adattata individualmente per ogni paziente in base all'indicazione, al profilo del paziente e ai valori della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Ipertensione arteriosa

Perindopril può essere prescritto in monoterapia o in combinazione con farmaci appartenenti ad altre classi di agenti antipertensivi.

La dose iniziale raccomandata è di 4 mg una volta al giorno, al mattino.

Nei pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) (in particolare pazienti con ipertensione arteriosa renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa grave, nonché pazienti anziani), a causa del rischio di ipotensione improvvisa (ipotensione da prima dose), si raccomanda una dose iniziale di 2 mg sotto supervisione medica, eventualmente in regime ospedaliero se necessario.

Dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 8 mg una volta al giorno.

All'inizio del trattamento con perindopril può verificarsi ipotensione sintomatica, specialmente nei pazienti che assumono diuretici. In questi pazienti il trattamento con perindopril deve essere iniziato con cautela, poiché possono presentare carenza di acqua e/o sali. Se possibile, si raccomanda di sospendere il diuretico da 2 a 3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril.

Nei pazienti con ipertensione arteriosa nei quali non sia possibile sospendere il diuretico, il trattamento con perindopril deve essere iniziato con una dose giornaliera di 2 mg. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. L'aumento successivo della dose di perindopril deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa e, se necessario, il trattamento con diuretici può essere ripreso.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg, che può essere aumentata a 4 mg dopo 1 mese di trattamento e successivamente, se necessario, a 8 mg in base alla funzionalità renale (vedere tabella seguente).

Insufficienza cardiaca

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, a cui perindopril viene solitamente somministrato contemporaneamente a un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante, si raccomanda di iniziare il trattamento sotto stretta supervisione medica con una dose iniziale di 2 mg da assumere al mattino. Dopo 2 settimane, se il medicinale è ben tollerato, la dose può essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base allo stato clinico del paziente.

Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave e di altri pazienti a rischio elevato (con alterazioni della funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, o pazienti sottoposti a terapia concomitante con diuretici e/o vasodilatatori) deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Nei pazienti a rischio elevato di ipotensione sintomatica, in particolare in presenza di deficit elettrolitico con o senza iponatriemia, ipovolemia o trattamento intensivo con diuretici, si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento con perindopril. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati prima e durante il trattamento con perindopril (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata

La dose iniziale di perindopril è di 4 mg una volta al giorno al mattino. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e in base alla funzionalità renale, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno.

Nei pazienti anziani si raccomanda di iniziare il trattamento con 2 mg una volta al giorno per la prima settimana, poi 4 mg una volta al giorno durante la settimana successiva. Dopo 1 settimana, la dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno. L'aumento della dose è consentito solo in caso di buona tollerabilità della dose precedente più bassa.

Prevenzione della ricorrenza dell'ictus nei pazienti con patologie cerebrovascolari

La dose iniziale di perindopril nei pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari è di 2 mg al giorno come singola dose mattutina. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 4 mg al giorno e mantenuta per altre 2 settimane prima dell'inizio della terapia con indapamide.

È necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Perindopril può essere prescritto in combinazione con indapamide oppure si può passare all'uso di una combinazione fissa di perindopril e indapamide, sia prima che durante il trattamento con perindopril.

Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento, da 2 settimane a diversi anni dopo l'ictus iniziale.

Pazienti con compromissione renale

Il dosaggio nei pazienti con insufficienza renale dipende dalla clearance della creatinina.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose raccomandata
ClCr ≥ 60	4 mg/giorno
30 < ClCr < 60	2 mg/giorno
15 < ClCr < 30	2 mg ogni due giorni
Pazienti in emodialisi *, ClCr < 15	2 mg nel giorno della dialisi

* Il clearness dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, il perindopril deve essere somministrato dopo la procedura di emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono aggiustamenti posologici (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Fanciulli.

L’efficacia e la sicurezza d’uso nei bambini (al di sotto dei 18 anni) non sono state stabilite. Pertanto, il perindopril non è raccomandato nei bambini.

Sovradosaggio.

Non vi sono sufficienti informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere dato un posizionamento orizzontale con la testa leggermente abbassata. Se possibile, si raccomanda di somministrare infusioni di angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario mantenere un monitoraggio costante dei parametri vitali principali, della concentrazione degli elettroliti e della creatinina nel siero.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell’ACE.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi visivi, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari, astenia.

Durante gli studi clinici e l’impiego post-commercializzazione del perindopril sono state osservate le seguenti reazioni avverse, con la seguente frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistemi degli organi	Reazioni avverse	Frequenza
Ematologico e sistema linfatico	Eosinofilia	Non comune
	Leucopenia/neutropenia	Molto raro
	Agranulocitosi o pancitopenia	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina e ematocrito	Molto raro
	Trombocitopenia	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con carenza congenita di glucosio-6-fosfato deidrogenasi1)	Molto raro
Sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro
Metabolismo e nutrizione	Iperkaliemia1), reversibile dopo l’interruzione del farmaco	Non comune*
	Iponatriemia	Non comune*
	Ipgoglicemia2)	Non comune*
Psichiatrici	Alterazioni dell’umore	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune
	Depressione	Non comune
Sistema nervoso	Vertigini	Comune
	Cefalea	Comune
	Sonnolenza	Non comune*
	Parastesia	Comune
	Svenimento	Non comune*
	Confusione mentale	Molto raro
	Vertigine	Comune
Organi della vista	Disturbi visivi	Comune
Orecchio e labirinto	Acufene	Comune
Cardiaco	Palpitazioni	Non comune*
	Tachicardia	Non comune*
	Angina pectoris1)	Molto raro
	Infarto del miocardio può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio1)	Molto raro
	Aritmia	Molto raro
Vascolare	Accidente cerebrovascolare può verificarsi in seguito ad eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio	Molto raro
	Fenomeno di Raynaud	Sconosciuto
	Ipotensione (e sintomi correlati)	Comune
	Vasculite	Non comune*
	Flush	Raro
Sistema respiratorio, torace e mediastino	Tosse	Comune
	Dispnea	Comune
	Broncospasmo	Non comune
	Pneumonia eosinofila	Molto raro
	Rinite	Molto raro
Epatobiliare	Epatite citolitica o colostatica1)	Molto raro
Apparato gastrointestinale	Dolore addominale	Comune
	Nausea	Comune
	Vomito	Comune
	Dispepsia	Comune
	Diarrhea	Comune
	Stitichezza	Comune
	Alterazione del gusto (disgeusia)	Comune
	Secchezza orale	Non comune
	Pancreatite	Molto raro
Pelle e tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Comune
	Prurito	Comune
	Iperidrosi	Non comune
	Peggioramento dei sintomi della psoriasi	Raro
	Pemfigoide	Non comune*
	Angioedema del viso, arti, labbra, membrane mucose, lingua, fessura glottidea e/o laringe, orticaria1)	Non comune
	Reazioni di fotosensibilità	Non comune*
	Eritema multiforme	Molto raro
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune
	Artralgia	Non comune*
	Mialgia	Non comune*
Renale e sistema urinario	Insufficienza renale	Non comune
	Insufficienza renale acuta	Raro
	Anuria/oliguria	Raro
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Disfunzione erettile	Non comune
Patologie generali	Edemi periferici	Non comune*
	Dolore al petto	Non comune*
	Astenia	Comune
	Malessere	Non comune*
	Ipertermia	Non comune*
Esami diagnostici	Aumento dell’urea nel sangue	Non comune*
	Aumento della creatinina nel sangue	Non comune*
	Aumento della bilirubina nel sangue	Raro
	Aumento degli enzimi epatici	Raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da assunzione	Cadute	Non comune*

*La frequenza è stata calcolata sulla base dei dati degli studi clinici per le reazioni avverse osservate in seguito a segnalazioni spontanee.

1. Vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».
2. Vedere sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Studi clinici

Durante il periodo randomizzato dello studio EUROPA, sono stati raccolti dati soltanto sui casi gravi di reazioni avverse. Un numero ridotto di pazienti (0,3%) ha manifestato reazioni avverse gravi. Nei pazienti trattati con perindopril, ipotensione è stata osservata in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Tra i pazienti che hanno interrotto la partecipazione allo studio, il 6,0% (n = 366) ha riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1% (n = 129) dei pazienti che assumevano placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dall’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.