Perindopres®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE PERINDOPRES® (PERINDOPRES)

Composizione:

principio attivo: perindopril;

1 compressa contiene 4 mg o 8 mg di perindopril terz-butilammina, corrispondenti a 3,338 mg o 6,676 mg di perindopril;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale idrofobico, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con biconcavità e riga di incisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), formulazioni monocomponenti. Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I nell'angiotensina II (l'enzima convertitore dell'angiotensina – ECA). L'enzima convertitore, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e causa anche la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ECA determina una riduzione della concentrazione di angiotensina II nel plasma, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (tramite un meccanismo di feedback) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ECA inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ECA determina anche un aumento dell'attività del sistema chini-calicreina circolante e locale (che a sua volta induce l'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo d'azione determina l'abbassamento della pressione arteriosa indotto dagli inibitori dell'ECA e contribuisce parzialmente all'insorgenza di alcuni effetti collaterali (ad esempio la tosse).

Il perindopril ter-butilammina agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti non mostrano attività nell'inibizione dell'ECA in condizioni sperimentali.

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril riduce efficacemente la pressione arteriosa in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave; la riduzione della pressione sistolica e diastolica è osservabile nel paziente sia in posizione supina che eretta.

Il perindopril riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una diminuzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca.

Generalmente aumenta anche il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare rimane prevalentemente invariata.

L'effetto antiipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una singola somministrazione e dura almeno 24 ore: il rapporto T/R (efficacia minima/efficacia massima nel corso della giornata) del perindopril è compreso tra l'87 e il 100%.

La pressione arteriosa si riduce rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza tachifilassi.

In caso di interruzione del trattamento con perindopril non si osserva un effetto di rimbalzo.

Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studi clinici hanno dimostrato che il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle arterie di grosso calibro e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume vascolare nelle piccole arterie.

La terapia combinata con un diuretico tiazidico ha un effetto sinergico additivo. La combinazione di un inibitore dell'ECA con un diuretico tiazidico riduce inoltre il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Scompenso cardiaco.

In studi sperimentali, lo scompenso cardiaco congestizio è stato indotto mediante legatura dell'arteria coronaria, dimostrando successivamente che Perindopres® riduce l'ipertrofia del miocardio e l'eccesso di collagene subendocardico, ripristina il rapporto tra miosina e isoformi e riduce la frequenza di aritmie da riperfusione.

Il perindopril ter-butilammina riduce il carico di lavoro del cuore riducendo il pre- e post-carico.

Studi condotti su pazienti con scompenso cardiaco hanno dimostrato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo destro e sinistro;
• riduzione della resistenza periferica sistemica;
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento della gittata cardiaca;
• aumento del flusso ematico regionale nei muscoli del miocardio.

In studi comparativi, la prima somministrazione di 2 mg di perindopril a pazienti con scompenso cardiaco di grado lieve o moderato non ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora.

Il perindopril è un farmaco prodrugo. Il 27% della dose totale di perindopril assunta viene rilevato nel sangue sotto forma del suo metabolita attivo, il perindoprilato. Oltre al metabolita attivo (perindoprilato), il farmaco forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma viene raggiunta entro 3-4 ore dopo l'assunzione.

L'assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, riducendone quindi la biodisponibilità; pertanto si raccomanda di assumere la dose giornaliera di perindopril ter-butilammina una volta al giorno, al mattino, prima dei pasti.

È stata osservata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20%, principalmente all'enzima convertitore dell'angiotensina, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione.

Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica allo stato stazionario si raggiunge entro 4 giorni dall'inizio del trattamento.

Gruppi di pazienti particolari.

L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Si raccomanda di adattare la dose in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina).

Clearance dialitico del perindoprilato – 70 ml/min.

La farmacocinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico del perindopril è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario modificare la dose in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca.
• Prevenzione del rischio di ictus ricorrente in pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Il trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto miocardico e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE.
• Edema angioneurotico in anamnesi dopo somministrazione di un inibitore dell’ACE.
• Edema angioneurotico idiopatico o ereditario.
• Somministrazione concomitante con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren in pazienti con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) o in pazienti con diabete mellito (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Somministrazione concomitante con sacubitril/valsartan. Non è possibile iniziare il trattamento con Perindopres® prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Metodi terapeutici extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
  • Stenosi renale bilaterale significativa o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).
• Gravidanza o periodo di pianificazione della gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA), ottenuto mediante somministrazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul SRAA (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di edema angioneurotico.

La somministrazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di edema angioneurotico. L’inizio della terapia con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di edema angioneurotico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Perindopres® può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, come: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione concomitante di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, la somministrazione concomitante di Perindopres® con questi farmaci non è raccomandata. Se l’associazione con questi principi attivi è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Somministrazione concomitante controindicata.

Aliskiren. La somministrazione concomitante di aliskiren e perindopril è controindicata nei pazienti con diabete mellito e in quelli con funzionalità renale compromessa, a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità — non è raccomandata per tutti gli altri gruppi di pazienti (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Metodi terapeutici extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con destran solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare una membrana dialitica di tipo diverso o un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Sacubitril/valsartan. La somministrazione concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata poiché l’inibizione contemporanea di neprilisina e ACE aumenta il rischio di edema angioneurotico. L’inizio della terapia con sacubitril/valsartan non deve avvenire prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante non raccomandata.

Aliskiren. La somministrazione concomitante di aliskiren e perindopril non è raccomandata per tutti i pazienti a causa del rischio aumentato di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, malattia cardiovascolare e mortalità, ed è controindicata nei pazienti con diabete mellito e in quelli con funzionalità renale compromessa.

Somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina. Sono stati pubblicati dati che mostrano come nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina sia associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (ossia la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi con rigoroso controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Aumenta il rischio di reazioni avverse, come edema angioneurotico (angioedema).

Cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo). Nei pazienti che assumono contemporaneamente cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), aumenta il rischio di sviluppare iperkaliemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio. È possibile lo sviluppo di iperkaliemia (anche letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemizzante additivo). Questi medicinali non sono raccomandati per la somministrazione concomitante con perindopril (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se la somministrazione concomitante di questi principi attivi è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con un frequente monitoraggio del potassio nel plasma.

Litio. Con l’uso concomitante di inibitori dell’ACE e medicinali contenenti litio, può verificarsi un aumento reversibile della concentrazione di litio nel plasma e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Non è raccomandato l’uso concomitante di perindopril con medicinali contenenti litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso monitoraggio del livello di litio nel plasma (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante che richiede particolare attenzione.

Farmaci antidiabetici (insulina, farmaci orali ipoglicemizzanti). Secondo studi epidemiologici, la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci orali ipoglicemizzanti) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno si verifica più frequentemente nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene. In caso di somministrazione concomitante, l’effetto antipertensivo è potenziato. Potrebbe essere necessario monitorare la pressione arteriosa e adeguare la dose dei farmaci antipertensivi.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, specialmente in quelli con alterato equilibrio idroelettrolitico, è possibile un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di effetto ipotensivo è ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril tert-butilammina. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In caso di ipertensione arteriosa. Se un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure deve essere prescritto un inibitore dell’ACE a bassa dose con aumento graduale della dose.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia in trattamento con diuretico. Il trattamento con inibitore dell’ACE deve essere iniziato con la dose minima, eventualmente dopo riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). In caso di somministrazione concomitante di eplerenone o spironolattone in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno con basse dosi di inibitore dell’ACE, si deve considerare che:

• nel caso in cui non si seguano le raccomandazioni per la prescrizione di questa combinazione, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (possibilmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV NYHA [Associazione Cardiologica di New York] e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa;
• prima di prescrivere tale combinazione, si deve accertare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale;
• si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanale durante il primo mese di trattamento e mensile successivamente.

FANS, compresa l’acido acetilsalicilico ≥3 g/giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo durante la somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, compreso lo sviluppo di insufficienza renale acuta, e l’aumento del livello di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale in anamnesi. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. I pazienti devono ripristinare l’equilibrio idrico e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale subito dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Racecadotril. È noto che gli inibitori dell’ACE (ad esempio perindopril) possono causare lo sviluppo di edema angioneurotico. Questo rischio aumenta con la somministrazione concomitante di racecadotril (farmaco utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus). Nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR, aumenta il rischio di sviluppare edema angioneurotico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante che richiede una certa attenzione.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori. La somministrazione concomitante di farmaci antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril tert-butilammina. La somministrazione concomitante con nitroglicerina e altri nitrati, o con altri vasodilatatori, può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin). Nei pazienti ai quali viene prescritta una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, aumenta il rischio di angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV).

La somministrazione concomitante di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Reazioni di tipo nitratiforme (con sintomi quali arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si verificano raramente in pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e preparati iniettabili di oro (tiomalato di sodio).

Caratteristiche d'uso.

Malattia coronarica stabile.

Se durante il primo mese di trattamento con perindopril si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità), è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa.

L'assunzione di inibitori dell'ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L'ipotensione arteriosa sintomatica si verifica raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile nei pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta iposodica, nei pazienti in dialisi, nei pazienti con diarrea o vomito e nei pazienti con ipertensione arteriosa renino-dipendente grave (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L'ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è maggiormente probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell'ansa, con anamnesi di iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, all'inizio della terapia e durante l'aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni valgono anche per i pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, nei quali un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Un'ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all'ulteriore uso del medicinale, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il ripristino della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril terz-butilammina può causare un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l'interruzione del medicinale. Se l'ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l'interruzione del medicinale.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica / cardiomiopatia ipertrofica.

Come per altri inibitori dell'ACE, il perindopril terz-butilammina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi mitralica o ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Per questi pazienti di solito si raccomanda un monitoraggio continuo dei livelli di potassio e creatinina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l'ipotensione arteriosa che si verifica all'inizio del trattamento con inibitori dell'ACE può portare a un deterioramento della funzione renale, talvolta con insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell'ACE si è osservato un aumento dei livelli ematici di urea e della creatinina sierica, che di solito ritornavano alla normalità dopo l'interruzione del trattamento. Questo è particolarmente vero nei pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale aumenta. Il trattamento di questi pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e un'accurata titolazione.

Data questa raccomandazione, il trattamento con diuretici può favorire l'insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, è necessario sospendere il diuretico e monitorare la funzione renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril terz-butilammina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali prima dell'inizio del trattamento non era stata rilevata alcuna malattia renovascolare, si è osservato un aumento dell'urea ematica e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril terz-butilammina veniva somministrato contemporaneamente a un diuretico. Tuttavia, questo è più comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril terz-butilammina.

Pazienti in emodialisi.

Nei pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso poliacriliche e che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE, si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. È pertanto necessario decidere se utilizzare per questi pazienti un altro tipo di membrane dialitiche o un altro classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale.

Non esiste esperienza riguardo all'uso del perindopril terz-butilammina nei pazienti dopo un recente trapianto renale.

Ipertensione renovascolare.

La somministrazione di inibitori dell'ACE a pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un unico rene funzionante aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con diuretici può essere un fattore favorente. La perdita di funzione renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche nei pazienti con stenosi dell'arteria di un rene.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati rari casi di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE, incluso il perindopril terz-butilammina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Questo può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il medicinale e istituire un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei singoli casi in cui il gonfiore si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L'assunzione di farmaci antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L'angioedema associato al gonfiore della laringe può portare a esiti letali. Nei casi in cui il gonfiore si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d'urgenza immediato, che può includere l'amministrazione di adrenalina e/o la garanzia della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all'assunzione di un inibitore dell'ACE sono a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati rari casi di angioedema intestinale in pazienti durante il trattamento con inibitori dell'ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non era presente un precedente angioedema del viso e il livello di esterasi C1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante un intervento chirurgico. Dopo l'interruzione dell'inibitore dell'ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. L'angioedema intestinale deve essere escluso nel processo diagnostico differenziale nei pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell'ACE.

L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se si interrompe il trattamento con sacubitril/valsartan, il trattamento con perindopril deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso concomitante di inibitori della neprilisina (NEP), come il racécadotril, e inibitori dell'ACE aumenta anche il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Pertanto, prima di iniziare il trattamento con inibitori della NEP (ad esempio, racécadotril) in pazienti che assumono perindopril, è necessaria una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

I pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema, ad esempio gonfiore delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario iniziare con cautela il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) nei pazienti che assumono già inibitori dell'ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Raramente, nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante la plasmaferesi LDL con dextran solfato possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell'ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia di desensibilizzazione.

Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE, durante il trattamento di desensibilizzazione con farmaci contenenti veleno d'ape, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'inibitore dell'ACE, ma possono ricomparire se le prove di provocazione vengono effettuate con scarsa cautela.

Insufficienza epatica.

Casi rari in cui, durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE, si sviluppa una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce verso una rapida necrosi epatica, talvolta con esito letale, sono stati riportati. Il meccanismo di sviluppo di questa sindrome è sconosciuto. Ai pazienti in cui si sviluppa ittero o un aumento significativo degli enzimi epatici durante l'assunzione di un inibitore dell'ACE, deve essere interrotto il trattamento e devono sottoporsi a un'adeguata valutazione medica e ricevere un trattamento appropriato (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia.

Nei pazienti che assumono inibitori dell'ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzione renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela ai pazienti con collaghenosi, durante terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di compromissione della funzione renale. Talvolta, in questi pazienti, possono svilupparsi infezioni gravi, che in singoli casi non rispondono all'antibiotico terapia intensiva. Se il perindopril viene somministrato a questi pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. I pazienti devono essere informati che devono segnalare qualsiasi segno di infezione (dolore alla gola, febbre).

Fattore razziale.

Gli inibitori dell'ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell'ACE, il perindopril riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa dei bassi livelli ematici di renina in questi pazienti.

Tosse.

Sono stati riportati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell'ACE.

La tosse è descritta come non produttiva, persistente e scompare dopo l'interruzione del medicinale. La tosse indotta dagli inibitori dell'ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia.

Il medicinale può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico o durante anestesia con farmaci che causano ipotensione. Il medicinale deve essere sospeso un giorno prima dell'intervento chirurgico. Se si verifica ipotensione arteriosa ritenuta causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia.

In alcuni pazienti durante l'assunzione di inibitori dell'ACE, in particolare perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell'ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con funzione renale normale questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono: insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età (oltre 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l'uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo), specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti dei recettori dell'angiotensina. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale, può portare a un aumento significativo del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Ai pazienti che assumono inibitori dell'ACE, deve essere somministrato con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell'angiotensina e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero e della funzione renale. Se si ritiene opportuno l'uso concomitante di perindopril e di una delle sostanze menzionate, questi devono essere usati con cautela e con un frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio.

L'uso concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Medicinali risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio.

L'uso concomitante di perindopril con medicinali risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa, svenimento, ictus, iperkaliemia e alterazione della funzione renale (in particolare insufficienza renale acuta), specialmente con l'assunzione concomitante di farmaci che agiscono sul RAAS. La combinazione di un inibitore dell'ACE (iACE) con un bloccante del recettore dell'angiotensina II (BRA) o con aliskiren, considerando il doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, non è raccomandata.

Se il trattamento con due bloccanti del RAAS è considerato assolutamente necessario, può essere effettuato solo sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio frequente della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell'ACE e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Aldosteronismo primario.

I pazienti con aldosteronismo primario in genere non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato somministrare questo medicinale a tali pazienti.

L'uso concomitante con aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Eccipienti.

Questo medicinale contiene 59,0/118,0 mg di lattosio monoidrato. Usare con cautela nei pazienti con diabete mellito. Non è raccomandato assumere perindopril terz-butilammina ai pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio, carenza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. L'uso di inibitori dell'ACE è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza né da donne che pianificano una gravidanza. Se il proseguimento del trattamento con inibitori dell'ACE è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative farmaci antipertensivi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni dovuti all'assunzione di inibitori dell'ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi, pertanto non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l'assunzione di inibitori dell'ACE durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale e neonatale.

Se una donna ha assunto un inibitore dell'ACE durante il secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e le ossa del cranio del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell'ACE durante la gravidanza devono essere sottoposti a stretto monitoraggio per la possibile insorgenza di ipotensione arteriosa.

Allattamento. Non è raccomandato l'uso del perindopril terz-butilammina durante l'allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l'allattamento è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l'allattamento di un neonato o di un lattante prematuro.

Fertilità. Non vi sono effetti sull'abilità riproduttiva o sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il perindopril terz-butilammina non ha effetti diretti sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere ridotta.

Modalità e dosaggio.

Per uso orale.

Le compresse di Perindopres® da 4 mg e da 8 mg possono essere divise a metà per ottenere una dose di 2 mg e 4 mg.

Si raccomanda di assumere le compresse una volta al giorno, al mattino, prima dei pasti.

La dose deve essere individualizzata in base ai valori della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Ipertensione arteriosa.

Il perindopril terbutamina può essere somministrato come monoterapia o in associazione con agenti antipertensivi di altre classi.

La dose raccomandata iniziale è di 4 mg una volta al giorno al mattino.

Nei pazienti con elevata attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (in particolare pazienti con ipertensione renovascolare, squilibrio idroelettrolitico, scompenso cardiaco o ipertensione grave) può verificarsi una marcata riduzione della pressione arteriosa dopo l’assunzione della prima dose. In questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 2 mg e di effettuare l’avvio della terapia sotto controllo medico.

La dose può essere aumentata a 8 mg una volta al giorno dopo un mese di trattamento.

All’inizio del trattamento con perindopril terbutamina può manifestarsi ipotensione arteriosa sintomatica; ciò è più probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, l’inizio del trattamento con perindopril deve essere effettuato con cautela, poiché in questi soggetti può essere presente carenza di acqua e/o di sali.

Se possibile, si raccomanda di sospendere il diuretico 2-3 giorni prima di iniziare il trattamento con perindopril terbutamina (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti con ipertensione arteriosa a cui non è possibile sospendere il diuretico, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg. In questi pazienti è necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. L’aumento successivo della dose di perindopril terbutamina deve essere effettuato in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, la terapia con diuretico può essere ripresa.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg, che può essere aumentata a 4 mg dopo un mese di trattamento e, se necessario, successivamente a 8 mg, in base alla funzionalità renale (vedere Tabella 1).

Scompenso cardiaco.

Nei pazienti con scompenso cardiaco, il perindopril terbutamina è generalmente somministrato in associazione con un diuretico espulsore di potassio e/o digossina e/o un beta-bloccante. Il trattamento deve essere iniziato sotto stretto controllo medico con una dose iniziale di 2 mg da assumere al mattino. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata a 4 mg una volta al giorno. La dose deve essere adattata individualmente in base alle condizioni cliniche del paziente.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in altri pazienti ad alto rischio (pazienti con alterata funzionalità renale e tendenza a squilibri elettrolitici, pazienti in terapia contemporanea con diuretici e/o vasodilatatori) il trattamento deve essere iniziato sotto attento controllo medico (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Nei pazienti a rischio elevato di sviluppare ipotensione arteriosa sintomatica, in particolare in presenza di deficit elettrolitico, con o senza iponatriemia, ipovolemia o in pazienti sottoposti a terapia intensiva con diuretici, si raccomanda, se possibile, di correggere tali condizioni prima di iniziare il trattamento. La pressione arteriosa, la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio devono essere attentamente monitorati sia prima che durante il trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Prevenzione delle recidive di ictus nei pazienti con patologie cerebrovascolari.

La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (½ compressa di Perindopres® 4 mg) una volta al giorno al mattino. Dopo 2 settimane di trattamento, la dose deve essere aumentata a 4 mg (1 compressa di Perindopres® 4 mg) una volta al giorno al mattino.

Se dopo 2 settimane di trattamento con Perindopres® 4 mg il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritto indapamide in dose di 1 compressa al giorno. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento, da 2 settimane a diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata.

Il trattamento deve essere iniziato con Perindopres® 4 mg (1 compressa al giorno al mattino). Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 8 mg.

Nei pazienti anziani il trattamento deve essere iniziato con una dose di 2 mg (½ compressa di Perindopres® 4 mg) una volta al giorno al mattino; dopo una settimana la dose deve essere aumentata a 4 mg (1 compressa di Perindopres® 4 mg); dopo 2 settimane, in base alla funzionalità renale, la dose deve essere aumentata a 8 mg (Perindopres® 8 mg, 1 compressa al giorno) (vedere Tabella 1). L’aumento della dose è possibile solo in caso di buona tollerabilità della dose precedente.

Gruppi di pazienti particolari. La posologia nei pazienti con insufficienza renale deve essere basata sul clearance della creatinina, come indicato nella Tabella 1.

Tabella 1.

Adattamento della dose nell’insufficienza renale

1Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min. Nei pazienti sottoposti ad emodialisi, la dose deve essere assunta dopo la procedura di emodialisi.

Pazienti con insufficienza epatica.

I pazienti con insufficienza epatica non richiedono aggiustamento della dose del medicinale (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza d’uso nei bambini non sono state studiate; pertanto, il perindoprilato di terz-butilammina non è raccomandato nei bambini.

Sovradosaggio.

Informazioni insufficienti sono disponibili riguardo al sovradosaggio di perindoprilato. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse, ecc.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere impartita una posizione orizzontale con il capo leggermente abbassato. Se possibile, si raccomanda di somministrare angiotensina II e/o catecolammine per via endovenosa. Il perindoprilato può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei parametri vitali, delle concentrazioni sieriche degli elettroliti e della creatinina.

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell’ACE.

Le reazioni avverse più comuni osservate durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesia, vertigini, disturbi visivi, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazioni del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari, astenia.

È necessario informare il paziente della necessità di consultare il medico in caso di comparsa di segni di anuria/oliguria, vampate di calore, nonché di depressione, urine scure, nausea, vomito, crampi muscolari, confusione mentale, che potrebbero indicare lo sviluppo del sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH).

Di seguito sono riportate le reazioni avverse osservate con il perindopril durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. La frequenza delle reazioni avverse è definita come: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100, <1/10), non frequente (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10000, <1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2.

*La frequenza delle reazioni avverse segnalate spontaneamente è calcolata in base ai dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e/o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

02093, Kiev, via Borispylska, 13, Ucraina.