Pazopanib-Vista
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO PАЗОПАНІБ-ВІСТА (PAZOPANIB-VISTA)
Composizione:
Principio attivo: pazopanib;
1 compressa contiene 200 mg o 400 mg di pazopanib, equivalente a 216,7 mg o 433,4 mg di pazopanib cloridrato;
Eccipienti: cellulosa microcristallina (E 460), sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone (E 1201), magnesio stearato (E 470b);
film di rivestimento: ipromellosa (E 464), biossido di titanio (E 171), macrogol 400 (E 1521), ossido di ferro rosso (E 172)*, polisorbato 80 (E 433).
*Non contenuto nella dose da 400 mg.
Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.
Principali caratteristiche fisico-chimiche:
compresse da 200 mg: compresse di forma capsulare di colore rosa, rivestite con film, con impresso «200» su un lato;
compresse da 400 mg: compresse di forma capsulare di colore bianco, rivestite con film, con impresso «400» su un lato.
Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, altri inibitori della proteina chinasi. Codice ATC L01E X03.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica.
Pazopanib-Vista è un agente per uso orale, potente inibitore multienzimatico delle tirosin chinasi (TK) dei recettori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare [Vascular Endothelial Growth Factor Receptors, VEGFR] 1, 2 e 3, dei recettori del fattore di crescita derivato dalle piastrine [Platelet-Derived Growth Factor Receptors, PDGFR] α e β e del recettore del fattore di crescita delle cellule staminali (c-KIT), per i quali i valori di IC50 sono rispettivamente 10, 30, 47, 71, 84 e 74 nmol/ml. Negli studi preclinici sperimentali, il pazopanib ha inibito in modo dose-dipendente la autofosforilazione ligando-indotta dei recettori VEGFR-2, c-Kit e PDGFR-β nelle cellule. Negli studi in vivo, il pazopanib ha inibito la fosforilazione VEGFR-2 indotta dal VEGF nei polmoni degli animali, l'angiogenesi negli animali in diversi modelli sperimentali e la crescita di multipli xenotrapianti di tumori umani negli animali.
Farmacogenomica.
In un’analisi meta-analitica farmacogenetica dei dati di 31 studi clinici con pazopanib, somministrato come monoterapia o in combinazione con altri medicinali, nei pazienti con l’allele HLA-B*57:01 è stato osservato un livello di alanina aminotransferasi (ALT) superiore di 5 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN) (grado 3) nel 19% dei pazienti, contro il 10% nei pazienti senza tale allele. Di 2235 pazienti inclusi negli studi clinici sopra menzionati, 133 presentavano l’allele HLA-B*57:01 (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»).
Farmacocinetica.
Assorbimento. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 800 mg di pazopanib in pazienti con tumori solidi, la Cmax plasmatica di circa 19 ± 13 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 3,5 ore (intervallo: 1,0–11,9 ore), mentre il valore di AUC(0–∞) è di circa 650 ± 500 µg×h/ml. L’assunzione giornaliera di pazopanib determina un aumento dell’AUC(0–T) da 1,23 a 4 volte. Aumentando la dose di pazopanib oltre i 800 mg, non si osserva un corrispondente incremento di AUC e Cmax. L’assorbimento sistemico del pazopanib aumenta quando viene assunto insieme al cibo. La somministrazione di pazopanib con un pasto ad alto o basso contenuto di grassi determina un aumento dell’AUC e della Cmax di circa 2 volte. Pertanto, il pazopanib deve essere somministrato almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
L’assunzione di una singola compressa polverizzata di pazopanib da 400 mg aumenta l’AUC(0–72) del 46% e la Cmax di circa 2 volte, riducendo il tmax di circa 2 ore rispetto all’assunzione della compressa intera di pazopanib. Questi dati indicano che la biodisponibilità e il livello di assorbimento del pazopanib dopo somministrazione orale aumentano con la compressa polverizzata rispetto alla compressa intera. Per questo motivo, considerando il possibile aumento dell’assorbimento del pazopanib, le compresse non devono essere polverizzate (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).
Distribuzione. Il legame del pazopanib alle proteine plasmatiche nell’uomo in vivo supera il 99%, indipendentemente dalla concentrazione plasmatica di pazopanib nell’intervallo di concentrazioni da 10 a 100 µg/ml. Studi in vitro hanno dimostrato che il pazopanib è un substrato della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro alla mammella [Breast Cancer Resistance Protein, BCRP].
Metabolismo. Gli studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo del pazopanib è mediato principalmente dal CYP3A4, con un contributo minore del CYP1A2 e del CYP2C8.
Eliminazione. Il pazopanib viene eliminato lentamente dall’organismo, con un’emivita media di 30,9 ore dopo la somministrazione della dose raccomandata di 800 mg. L’eliminazione del pazopanib avviene principalmente attraverso le feci, mentre l’escrezione renale rappresenta meno del 4% della dose assunta.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni.
- Per il trattamento del carcinoma a cellule renali localmente avanzato e/o metastatico (CCR).
- Per il trattamento di pazienti con sarcoma dei tessuti molli avanzato precedentemente trattati con chemioterapia, ad eccezione dei pazienti con tumore del tratto gastrointestinale stromale (GIST) o liposarcoma.
Controindicazioni. Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Effetto di altri medicinali sul pazopanib.
Studi in vitro hanno indicato che il metabolismo ossidativo del pazopanib nei microsomi epatici umani è mediato principalmente dall'enzima CYP3A4, con un contributo minore di CYP1A2 e CYP2C8. Di conseguenza, inibitori e induttori del CYP3A4 possono alterare il metabolismo del pazopanib.
Inibitori del CYP3A4, P-gp, BCRP: il pazopanib è un substrato del CYP3A4, P-gp e BCRP. L'assunzione concomitante di pazopanib (400 mg una volta al giorno) con il forte inibitore del CYP3A4 e P-gp chetoconazolo (400 mg una volta al giorno) per 5 giorni consecutivi ha determinato un aumento medio dell'AUC (0-24) e della Cmax del pazopanib rispettivamente del 66 % e del 45 %, rispetto all'assunzione di pazopanib da solo (400 mg una volta al giorno per 7 giorni). Il confronto tra i parametri farmacocinetici della Cmax del pazopanib (intervallo medio tra 27,5 e 58,1 µg/ml) e dell'AUC(0-24) (intervallo medio tra 48,7 e 1040 µg*h/ml) dopo somministrazione di pazopanib 800 mg da solo e dopo somministrazione di pazopanib 400 mg più chetoconazolo 400 mg (Cmax media 59,2 µg/ml, AUC(0-24) media 1300 µg*h/ml) suggerisce che, in presenza di un forte inibitore del CYP3A4 e P-gp, la dose di pazopanib dovrebbe essere ridotta a 400 mg una volta al giorno nella maggior parte dei pazienti, ottenendo un'esposizione sistemica simile a quella osservata dopo assunzione di 800 mg di pazopanib una volta al giorno. Tuttavia, in alcuni pazienti, l'esposizione sistemica al pazopanib può essere superiore a quella osservata dopo assunzione di 800 mg di pazopanib da solo.
L'uso concomitante di pazopanib con altri forti inibitori del CYP3A4 (ad esempio itraconazolo, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, voriconazolo) può aumentare la concentrazione di pazopanib. Anche il succo di pompelmo può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib.
L'assunzione concomitante di 1500 mg di lapatinib, substrato e debole inibitore del CYP3A4, BCRP e P-gp, con 800 mg di pazopanib ha determinato un aumento dell'AUC(0–24) e della Cmax del pazopanib di circa il 50–60 % rispetto all'assunzione di 800 mg di pazopanib da solo. L'assunzione concomitante di pazopanib con un inibitore del CYP3A4 e dei trasportatori BCRP e P-gp, come il lapatinib, determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche di pazopanib. L'assunzione concomitante con forti inibitori di P-gp o BCRP può inoltre alterare l'esposizione e la distribuzione del pazopanib, inclusa la distribuzione nel sistema nervoso centrale (SNC).
È consigliabile evitare l'uso concomitante di pazopanib con forti inibitori del CYP3A4. Se non esiste un'alternativa clinicamente accettabile al forte inibitore del CYP3A4, la dose di pazopanib deve essere ridotta a 400 mg al giorno durante il trattamento concomitante (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). In caso di reazioni avverse correlate all'uso di pazopanib, la dose del medicinale deve essere ulteriormente ridotta.
Si raccomanda di evitare l'associazione di pazopanib con forti inibitori di P-gp o BCRP oppure, in tali casi, di scegliere medicinali alternativi per la terapia concomitante che non presentino o abbiano una minima capacità di inibire P-gp o BCRP.
Induttori del CYP3A4 , P-gp, BCRP. Gli induttori del CYP3A4, come la rifampicina, possono ridurre la concentrazione plasmatica di pazopanib. L'uso concomitante di pazopanib con potenti induttori di P-gp o BCRP può alterare l'esposizione e la distribuzione del pazopanib, inclusa la distribuzione nei distretti del sistema nervoso centrale. Si raccomanda di scegliere medicinali alternativi per la terapia concomitante che non presentino o abbiano una minima attività induttiva su questo enzima.
Effetto del pazopanib su altri medicinali. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il pazopanib inibisce gli enzimi CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ed 2E1. Studi in vitro quantitativi sul recettore pregnano-X umano hanno dimostrato un potenziale effetto induttivo del pazopanib sul CYP3A4 umano. Studi clinici di farmacologia clinica in cui il pazopanib è stato somministrato a una dose di 800 mg una volta al giorno hanno mostrato che il pazopanib non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica della caffeina (substrato marcatore del CYP1A2), della warfarina (substrato marcatore del CYP2C9) o dell'omeprazolo (substrato marcatore del CYP2C19) in pazienti oncologici. Il pazopanib determina un aumento medio dell'AUC e della Cmax del midazolam (substrato marcatore del CYP3A4) di circa il 30 %, nonché un incremento del 33–64 % del rapporto tra la concentrazione urinaria di destrometorfano e quella del suo metabolita attivo destrofano dopo somministrazione orale di destrometorfano (substrato marcatore del CYP2D6). L'uso concomitante di pazopanib 800 mg una volta al giorno e paclitaxel (substrato del CYP3A4 e CYP2C8) 80 mg/m² una volta alla settimana determina un aumento medio dell'AUC e della Cmax del paclitaxel rispettivamente del 26 % e del 31 %.
Il pazopanib deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri substrati orali di BCRP e P-gp, considerando il suo effetto inibitorio su queste proteine.
Sulla base dei valori di IC50 in vitro e delle concentrazioni plasmatiche in vivo, i metaboliti del pazopanib GSK1268992 e GSK1268997 possono contribuire all'effetto inibitorio complessivo del pazopanib su BCRP. Inoltre, non può essere esclusa l'inibizione di BCRP e P-gp da parte del pazopanib nel tratto gastrointestinale. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di pazopanib con altri substrati orali di BCRP e P-gp.
In vitro, il pazopanib inibisce il peptide trasportatore di anioni organici umani (OATP1B1). Non si può escludere che il pazopanib influenzi la farmacocinetica dei substrati dell'OATP1B1 (ad esempio le statine, vedi «Effetto dell'uso concomitante di pazopanib e simvastatina» di seguito).
Il pazopanib è un inibitore dell'enzima uridina difosfo glucuronosiltransferasi 1A1 (UGT1A1) in vitro. Il metabolita attivo dell'irinotecan, SN-38, è un substrato dell'OATP1B1 e dell'UGT1A1. L'uso concomitante di pazopanib alla dose di 400 mg una volta al giorno con cetuximab alla dose di 250 mg/m² e irinotecan alla dose di 150 mg/m² ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica allo SN-38 di circa il 20 %. Il pazopanib può avere un effetto maggiore sulla disposizione dello SN-38 in soggetti con polimorfismo UGT1A1*28 rispetto a soggetti con allele di tipo selvaggio. Tuttavia, il genotipo UGT1A1 non è sempre stato predittivo dell'effetto del pazopanib sulla disposizione dello SN-38. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di pazopanib con substrati dell'UGT1A1. Uso concomitante di pazopanib e simvastatina. L'uso concomitante di pazopanib e simvastatina aumenta la frequenza di aumento dei livelli di ALT. Negli studi clinici di monoterapia con pazopanib, l'aumento dei livelli di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato in 126 su 895 pazienti (14 %) che non assumevano statine, rispetto a 11 su 41 pazienti (27 %) che assumevano contemporaneamente simvastatina (p = 0,038). Se in un paziente che assume contemporaneamente simvastatina si verifica un aumento dei livelli di ALT, si devono seguire le raccomandazioni relative al dosaggio del pazopanib e si deve interrompere l'assunzione di simvastatina (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Il pazopanib deve essere utilizzato con cautela anche con altre statine, poiché i dati disponibili per valutare il rischio di tali combinazioni sono insufficienti. Non si può escludere che il pazopanib influenzi la farmacocinetica di altre statine (ad esempio atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, rosuvastatina).
Effetto del cibo sul pazopanib. L'assunzione di pazopanib con cibo ricco o povero di grassi determina un aumento dell'AUC e della Cmax di circa due volte. Pertanto, il pazopanib deve essere assunto almeno 1 ora prima o almeno 2 ore dopo i pasti (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
Medicinali che influenzano il pH gastrico. L'uso concomitante di pazopanib con esomeprazolo riduce la biodisponibilità del pazopanib di circa il 40 % (AUC e Cmax). Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di pazopanib con medicinali che aumentano il pH gastrico. Se necessario, l'uso concomitante con un inibitore della pompa protonica è raccomandato assumendo la dose di pazopanib una volta al giorno a digiuno la sera insieme all'inibitore della pompa protonica. Se necessario, l'uso concomitante con un antagonista del recettore H2 è raccomandato assumendo la dose di pazopanib a digiuno almeno 2 ore prima o 10 ore dopo l'assunzione dell'antagonista H2. Il pazopanib deve essere assunto almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di antiacidi a breve durata d'azione. Le raccomandazioni sull'uso concomitante con inibitori della pompa protonica e antagonisti H2 si basano su considerazioni fisiologiche.
Caratteristiche particolari di impiego
Effetti sul fegato
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica (inclusi casi letali) durante il trattamento con pazopanib. Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati aumenti dei livelli sierici delle transaminasi (ALT, aspartato aminotransferasi [AST]) e della bilirubina (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei casi si è verificato un aumento isolato dei livelli di ALT e AST senza un aumento concomitante della fosfatasi alcalina o della bilirubina. Nei pazienti di età superiore a 60 anni il rischio di un aumento moderato (ALT > 3 ULN) o marcato (ALT > 8 ULN) dell'ALT è maggiore. I pazienti portatori dell'allele HLA-B*57:01 hanno anche un rischio maggiore di aumenti dei livelli di ALT associati all'uso di pazopanib. È necessario monitorare la funzionalità epatica in tutti i pazienti in trattamento con pazopanib, indipendentemente dal genotipo o dall'età. I livelli sierici degli enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento con pazopanib e alle settimane 3, 5, 7 e 9 di trattamento. Successivamente, il monitoraggio deve essere effettuato ai mesi 3 e 4 e ulteriormente in base alle indicazioni cliniche. Dopo 4 mesi di terapia, il monitoraggio periodico dei livelli degli enzimi epatici deve continuare, tenendo conto delle indicazioni cliniche.
Per i pazienti con livelli basali (prima dell'inizio del pazopanib) di bilirubina totale ≤ 1,5 ULN e AST e ALT ≤ 2 ULN, si raccomandano le seguenti indicazioni. I pazienti con aumento isolato dell'ALT compreso tra 3 ULN e 8 ULN possono continuare il trattamento con pazopanib a condizione che venga effettuato un monitoraggio settimanale della funzionalità epatica finché il livello di ALT non si riduce al grado 1 o non ritorna ai livelli basali. I pazienti con ALT > 8 ULN devono interrompere l'assunzione di pazopanib finché il valore non si riduce al grado 1 o non ritorna ai livelli basali. Se i potenziali benefici della ripresa del farmaco superano il rischio di epatotossicità da pazopanib, il trattamento può essere ripreso a una dose ridotta (400 mg una volta al giorno), con determinazione settimanale dei livelli sierici degli enzimi epatici per 8 settimane (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Se dopo la ripresa del pazopanib si osserva nuovamente un aumento dell'ALT > 3 ULN, il farmaco deve essere definitivamente sospeso.
Se si osserva un aumento dell'ALT > 3 ULN con aumento contemporaneo della bilirubina > 2 ULN, il pazopanib deve essere definitivamente sospeso. In questi pazienti è necessario monitorare i livelli di questi parametri finché non si riducono al grado 1 o non ritornano ai valori basali. Pazopanib è un inibitore di UGT1A1. Nei pazienti con sindrome di Gilbert, durante il trattamento con pazopanib, può svilupparsi una lieve iperbilirubinemia indiretta (non coniugata). La gestione dei pazienti con sola iperbilirubinemia indiretta lieve, con sindrome di Gilbert già diagnosticata o sospetta e con aumento dell'ALT > 3 ULN, deve seguire le raccomandazioni previste per l'aumento isolato dell'ALT.
L'associazione di pazopanib e simvastatina aumenta il rischio di aumento dell'ALT (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione») e deve essere effettuata con cautela e un rigoroso monitoraggio.
Oltre alle raccomandazioni di somministrare 800 mg di pazopanib una volta al giorno ai pazienti con lievi alterazioni dei test epatici (aumento dell'ALT con bilirubina normale o aumento della bilirubina fino a 1,5 volte l'ULN indipendentemente dal livello di ALT) e di ridurre la dose iniziale a 200 mg al giorno nei pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina superiore a 1,5-3 volte l'ULN indipendentemente dal livello di ALT), non sono state stabilite altre raccomandazioni per la modifica della dose in base ai risultati dei test epatici nei pazienti con insufficienza epatica preesistente. Pazopanib non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (bilirubina totale più di 3 volte superiore all'ULN indipendentemente dal livello di ALT) (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Ipertensione arteriosa
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di ipertensione arteriosa, inclusi crisi ipertensive. La pressione arteriosa deve essere ben controllata prima dell'inizio del trattamento con pazopanib. Nei pazienti è necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento (entro una settimana dall'inizio del pazopanib) e successivamente con frequenza adeguata al controllo della pressione arteriosa, e iniziare rapidamente una terapia antipertensiva standard, eventualmente associata a riduzione della dose o interruzione del trattamento con pazopanib, in base alle condizioni cliniche del paziente (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»). L'ipertensione arteriosa (pressione sistolica ≥ 150 o diastolica ≥ 100 mmHg) durante il trattamento con pazopanib si sviluppa precocemente (circa nel 40% dei casi entro il 9° giorno, circa nel 90% dei casi entro le prime 18 settimane). Pazopanib deve essere sospeso definitivamente in caso di crisi ipertensiva o di ipertensione arteriosa grave e persistente nonostante la terapia antipertensiva e la riduzione della dose di pazopanib.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile
Durante l'uso di pazopanib sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile / encefalopatia leucoencefalica posteriore reversibile. Tale sindrome può manifestarsi con cefalea, ipertensione arteriosa, convulsioni, letargia, confusione mentale, cecità, altri disturbi visivi e alterazioni neurologiche e può avere esito letale. In caso di comparsa di tale sindrome, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto definitivamente.
Malattia interstiziale polmonare (MIP)/polmonite
È stato riportato lo sviluppo di MIP associato all'uso di pazopanib, che può essere fatale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti con sintomi indicativi di MIP/polmonite e interrompere il trattamento con pazopanib nei pazienti nei quali si sviluppa MIP o polmonite.
Alterazioni della funzione cardiaca / insufficienza cardiaca
È necessario valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento con pazopanib prima dell'inizio della terapia nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzione cardiaca. La sicurezza e la farmacocinetica di pazopanib non sono state studiate in pazienti con insufficienza cardiaca moderata o grave o con frazione di eiezione del ventricolo sinistro al di sotto del valore normale. Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di alterazioni della funzione cardiaca, come insufficienza cardiaca congestizia e riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. In uno studio clinico randomizzato di pazienti con carcinoma renale a cellule chiare trattati con pazopanib rispetto a sunitinib, nei pazienti con monitoraggio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro all'inizio e durante lo studio, alterazioni della funzione miocardica sono state osservate nel 13% (47/362) dei pazienti nel gruppo pazopanib, rispetto all'11% (42/369) nel gruppo sunitinib. L'insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata nell'0,5% dei pazienti in ciascun gruppo. Negli studi clinici di fase III su pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STM), l'insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in 3 su 240 pazienti (1%). In questo studio, la riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro nei soggetti sottoposti a misurazione all'inizio e durante il trattamento è stata osservata nell'11% (15/140) nel gruppo che riceveva pazopanib, rispetto al 3% (1/39) nel gruppo placebo.
Fattori di rischio. 13 dei 15 soggetti nel gruppo pazopanib nello studio di fase III su STM avevano ipertensione concomitante, che potrebbe aver aggravato la disfunzione cardiaca nei pazienti a rischio a causa dell'aumento del post-carico cardiaco. Il 99% dei pazienti (243/246) che hanno partecipato allo studio di fase III su STM, inclusi i 15 soggetti, aveva ricevuto antracicline. La terapia precedente con antracicline può rappresentare un fattore di rischio per la disfunzione cardiaca. Risultati. 4 dei 15 soggetti sono guariti completamente (entro il 5% rispetto al valore basale), 5 sono guariti parzialmente (entro la norma, ma > 5% al di sotto del valore basale). Un soggetto non è guarito e per altri 5 soggetti i dati di follow-up non erano disponibili.
Trattamento. Nei pazienti con riduzione significativa della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS), l'interruzione e/o la riduzione della dose di pazopanib devono essere associate al trattamento dell'ipertensione (se presente, vedere avvertenza sull'ipertensione sopra) in base alle indicazioni cliniche.
Prolungamento dell'intervallo QT e tachicardia ventricolare polimorfa di tipo torsione di punta (torsade de pointes)
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QT e di sviluppo di torsade de pointes (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, in quelli che assumono farmaci antiaritmici o altri medicinali che possono potenzialmente causare prolungamento dell'intervallo QT o in pazienti con malattie cardiovascolari significative. È raccomandato effettuare un elettrocardiogramma prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia con pazopanib, nonché mantenere i livelli di elettroliti (calcio, magnesio, potassio) entro i limiti normali.
Trombosi arteriosa
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di infarto del miocardio, ischemia miocardica, angina, ictus ischemico e attacchi ischemici transitori durante l'assunzione del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi letali a causa di queste complicanze. Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di eventi trombotici o con anamnesi di tali eventi. L'uso di pazopanib non è stato studiato nel trattamento di pazienti che hanno avuto eventi trombotici negli ultimi 6 mesi. La decisione di prescrivere il trattamento con pazopanib deve basarsi sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio per ogni singolo paziente.
Tromboembolia venosa
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di tromboembolia venosa, inclusi trombosi venose e casi letali di embolia polmonare. La frequenza di questi eventi è stata più alta nel gruppo di pazienti con carcinoma dei tessuti molli (5%) rispetto al gruppo con carcinoma renale (2%).
Microangiopatia trombotica
Sono stati riportati casi di microangiopatia trombotica durante studi clinici con pazopanib come monoterapia, in combinazione con bevacizumab e in combinazione con topotecan (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di microangiopatia trombotica, il trattamento con pazopanib deve essere interrotto definitivamente. Dopo l'interruzione del trattamento è stato osservato un effetto regressivo della microangiopatia trombotica. Pazopanib non è indicato per l'uso in combinazione con altri medicinali.
Complicanze emorragiche
Negli studi clinici con pazopanib sono stati registrati casi di complicanze emorragiche durante l'assunzione del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati esiti letali a causa di complicanze emorragiche. Pazopanib non è stato studiato in pazienti con anamnesi di emottisi, emorragie intracerebrali o emorragie gastrointestinali clinicamente significative negli ultimi 6 mesi. Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti con alto rischio di eventi emorragici.
Aneurismi e dissecazioni arteriose
L'uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione arteriosa può favorire la formazione di aneurismi e/o dissecazioni arteriose. Prima di utilizzare pazopanib, tale rischio deve essere attentamente valutato nei pazienti con fattori di rischio come ipertensione arteriosa o aneurisma in anamnesi.
Perforazioni e fistole del tratto gastrointestinale (TGI)
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di perforazioni e formazione di fistole del TGI durante l'assunzione del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi letali dopo perforazioni. Pazopanib deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di perforazioni e formazione di fistole del TGI.
Guarigione delle ferite
Non sono disponibili studi sull'effetto di pazopanib sulla guarigione delle ferite. Poiché gli inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare possono compromettere il processo di guarigione delle ferite, la terapia con pazopanib deve essere interrotta almeno 7 giorni prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con pazopanib deve basarsi su una valutazione clinica che confermi un'adeguata guarigione della ferita chirurgica. Pazopanib deve essere sospeso nei pazienti con ferite aperte.
Ipotiroidismo
Negli studi clinici con pazopanib sono stati osservati casi di ipotiroidismo durante l'assunzione del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un monitoraggio proattivo della funzione tiroidea.
Proteinuria
Negli studi clinici con pazopanib sono stati registrati casi di proteinuria durante l'assunzione del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di effettuare un'analisi delle urine prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia, nonché di monitorare un eventuale peggioramento della proteinuria preesistente. Pazopanib deve essere sospeso se si sviluppa sindrome nefrosica.
Sindrome da lisi tumorale (SLT)
La comparsa di SLT, inclusi casi letali, è stata associata all'uso di pazopanib (vedere sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con tumori ad alta crescita, elevato carico tumorale, alterazione della funzionalità renale o disidratazione hanno un rischio aumentato di SLT. Prima dell'inizio del trattamento con pazopanib devono essere considerate misure preventive, come la riduzione dell'acido urico elevato e l'idratazione endovenosa. I pazienti a rischio devono essere monitorati attentamente e trattati in base alle indicazioni cliniche.
Pneumotorace
Negli studi clinici su pazienti con sarcoma dei tessuti molli metastatico sono stati riportati casi di pneumotorace (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento con pazopanib i pazienti devono essere attentamente esaminati per segni e sintomi di pneumotorace.
Infezioni
Sono stati riportati casi di infezioni gravi (con o senza neutropenia), talvolta letali.
Combinazione con altri agenti antineoplastici sistemici
Gli studi clinici con pazopanib (in combinazione con pemetrexed, lapatinib e pembrolizumab) sono stati interrotti precocemente a causa del rischio di tossicità eccessiva e/o mortalità. Non è stato possibile stabilire una combinazione di dosi sicura ed efficace. Pazopanib non è indicato per l'uso in combinazione con questi medicinali.
Tossicità giovanile negli animali
A causa del meccanismo d'azione, pazopanib può influire fortemente sullo sviluppo degli organi e sulla maturazione nel periodo postnatale precoce e pertanto non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 2 anni.
Gravidanza
Studi preclinici sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva di pazopanib. Se il farmaco viene usato durante la gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento con pazopanib, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto. Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di evitare la gravidanza durante il trattamento con pazopanib e per 2 settimane dopo la sua interruzione (vedere sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Interazioni
È necessario evitare l'uso concomitante con inibitori forti del CYP3A4, P-gp o BCRP a causa del rischio di aumento dell'esposizione a pazopanib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Si deve considerare l'uso di medicinali alternativi con assenza o potenziale minimo di inibizione del CYP3A4, P-gp o BCRP.
È necessario evitare l'uso concomitante con induttori del CYP3A4 a causa del rischio di riduzione dell'esposizione a pazopanib (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Sono stati riportati casi di iperglicemia con l'uso concomitante di ketocanazolo. Pazopanib deve essere usato con cautela in associazione con substrati di UGT1A1 (ad esempio irinotecan), poiché pazopanib è un inibitore di UGT1A1 (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Si raccomanda di evitare l'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con pazopanib.
Informazioni importanti sugli eccipienti
Una compressa del medicinale contiene 26,2 mg di sodio (compressa da 200 mg) o 52,4 mg di sodio (compressa da 400 mg). Si deve prestare cautela nell'uso nei pazienti sottoposti a dieta povera di sodio.
Uso in gravidanza o allattamento
Fertilità. Pazopanib può compromettere la fertilità negli uomini e nelle donne. Negli studi su ratti è stata osservata una riduzione della fertilità nelle femmine.
Gravidanza. Attualmente non esistono dati convincenti sull'uso di pazopanib in donne in gravidanza. Studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva di pazopanib. Il rischio potenziale nell'uomo rimane sconosciuto. Pazopanib non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio potenziale superi il rischio. Se pazopanib viene usato durante la gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio di pazopanib per il feto.
Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di usare metodi contraccettivi efficaci durante l'uso di pazopanib e per 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.
I pazienti di sesso maschile (inclusi quelli sottoposti a vasectomia) devono usare il preservativo durante i rapporti sessuali durante il trattamento con pazopanib e per almeno 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose di pazopanib, per evitare un potenziale effetto di pazopanib su donne in gravidanza o in età fertile.
Allattamento. Attualmente la sicurezza dell'uso di pazopanib durante l'allattamento non è stata studiata. Non è noto se pazopanib sia escreto nel latte materno umano; pertanto, durante il trattamento con pazopanib, la donna deve interrompere l'allattamento.
Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
Non sono stati condotti studi sull'effetto di pazopanib sulla prontezza di reazione. Data la farmacologia di pazopanib, l'effetto negativo sulle capacità di guida o sull'uso di macchinari è improbabile. Nella valutazione della capacità del paziente a svolgere tali attività, devono essere considerati lo stato clinico del paziente e il profilo degli effetti indesiderati di pazopanib.
Modalità e posologia di somministrazione.
Il trattamento deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nell’uso di agenti antineoplastici. La dose raccomandata di pazopanib per il trattamento del carcinoma renale a cellule chiare e dei sarcomi dei tessuti molli è di 800 mg per via orale una volta al giorno. Il trattamento prosegue fino alla progressione della malattia o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile.
Pazopanib-Vista deve essere assunto a digiuno (almeno un’ora prima dei pasti o almeno due ore dopo i pasti) (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Le compresse di Pazopanib-Vista devono essere assunte senza masticarle, con un po’ d’acqua, assicurandosi che la compressa non sia rotta né schiacciata (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Se si dimentica di assumere una dose di pazopanib, non deve essere assunta se mancano meno di 12 ore all’assunzione della dose successiva.
Modificazioni della posologia.
Al fine di controllare le reazioni avverse e in caso di aumentata sensibilità individuale al pazopanib, è possibile modificare la dose. Le modifiche della dose, sia in aumento che in diminuzione, devono essere effettuate in modo graduale, con incrementi o riduzioni di 200 mg, tenendo conto della tollerabilità individuale al pazopanib, al fine di garantire un adeguato monitoraggio delle reazioni avverse. La dose di pazopanib non deve superare gli 800 mg.
Popolazioni particolari.
Insufficienza renale. Attualmente non esiste esperienza nell’uso di pazopanib nei pazienti con grave insufficienza renale o nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale o emodialisi; pertanto, l’uso di pazopanib in questi pazienti non è raccomandato. Poiché l’insufficienza renale non dovrebbe avere un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di pazopanib, considerando l’escrezione renale molto bassa di pazopanib e dei suoi metaboliti, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Insufficienza epatica. La sicurezza e le caratteristiche farmacocinetiche di pazopanib nei pazienti con insufficienza epatica non sono state sufficientemente studiate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
A tutti i pazienti devono essere effettuati esami epatici prima dell’inizio e durante il trattamento con pazopanib. Pazopanib deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, con un rigoroso monitoraggio della tollerabilità.
Nei pazienti con lievi alterazioni dei test di funzionalità epatica, definite come aumento delle transaminasi con bilirubina normale oppure aumento della bilirubina totale fino a 1,5 volte il valore massimo normale indipendentemente dal livello delle transaminasi, la dose di pazopanib è di 800 mg una volta al giorno. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata (livello di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore al valore massimo normale indipendentemente dal livello delle transaminasi), la dose di pazopanib deve essere ridotta a 200 mg al giorno. Attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di pazopanib nei pazienti con grave insufficienza epatica (livello di bilirubina totale superiore a 3 volte il valore massimo normale indipendentemente dal livello delle transaminasi); pertanto, l’uso di pazopanib in questi pazienti non è raccomandato.
Pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni non richiedono alcuna modifica della dose, della frequenza o della modalità di assunzione di pazopanib.
Popolazione pediatrica. La sicurezza e l’efficacia di pazopanib nei bambini non sono state ancora stabilite (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Sovradosaggio.
Sintomi. Negli studi clinici sono state valutate dosi di pazopanib fino a 2000 mg. In 1 su 3 pazienti trattati con dosi giornaliere di 2000 mg e 1000 mg, sono state osservate rispettivamente affaticamento di grado 3 (tossicità dose-limitante) e ipertensione arteriosa di grado 3. Attualmente l’esperienza relativa al sovradosaggio di pazopanib è limitata.
Trattamento. Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di pazopanib. Si adottano misure di supporto standard in base alle indicazioni cliniche. L’emodialisi difficilmente migliorerà l’eliminazione di pazopanib, poiché questo farmaco è scarsamente escreto dai reni e si lega in larga misura alle proteine plasmatiche.
Effetti indesiderati
I dati aggregati provenienti dallo studio principale in pazienti con carcinoma renale a cellule chiare (VEG105192, n = 290), dallo studio ampliato (VEG107769, n = 71), dallo studio di fase II di supporto (VEG102616, n = 225) e dallo studio randomizzato in aperto di non inferiorità di fase III con gruppi paralleli (VEG108844, n = 557) sono stati analizzati nel contesto della valutazione complessiva della sicurezza e tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) in soggetti con carcinoma renale a cellule chiare (CRCC).
I dati aggregati provenienti dallo studio principale in pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STM) (VEG110727, n = 369) e dallo studio di fase II di supporto (VEG20002, n = 142) sono stati analizzati nel contesto della valutazione complessiva della sicurezza e tollerabilità di pazopanib (popolazione totale per la valutazione della sicurezza n = 382) in soggetti con STM.
Le reazioni avverse serie più importanti identificate negli studi in pazienti con CRCC o STM sono state: attacco ischemico transitorio, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e infarto cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazione e fistole gastrointestinali, allungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare torsione di punta e emorragia polmonare, gastrointestinale e cerebrale. Tutte queste reazioni avverse si sono verificate in meno dell'1% dei pazienti trattati. Altre reazioni avverse serie importanti identificate negli studi in pazienti con STM comprendevano eventi tromboembolici venosi, disfunzione del ventricolo sinistro e pneumotorace.
Gli eventi fatali considerati possibilmente correlati a pazopanib comprendevano emorragia gastrointestinale, emorragia polmonare/emottisi, alterazioni della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico.
Le reazioni avverse più comuni (insorte in almeno il 10% dei pazienti), di qualsiasi grado, osservate negli studi in pazienti con CRCC e STM, sono state: diarrea, alterazione del colore dei capelli, ipopigmentazione cutanea, eruzione esfoliativa, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, riduzione del peso corporeo, dolore, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi. Di seguito sono riportate le reazioni avverse per classi di sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. Per la classificazione della frequenza sono stati utilizzati i seguenti termini: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), frequenza non nota.
Le categorie sono state definite sulla base della frequenza assoluta delle reazioni avverse osservate negli studi clinici. Sono stati inoltre valutati i dati post-commercializzazione sulla sicurezza e tollerabilità provenienti da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All'interno di ciascun sistema d'organo, le reazioni avverse con frequenza simile sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Reazioni avverse correlate al trattamento osservate negli studi in pazienti con CRCC (n = 1149) o durante l'uso post-marketing.
| Sistemi degli organi |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
| Infezioni e infestazioni |
Spesso |
Infezioni (con o senza neutropenia)† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
| Non spesso |
Infezione delle gengive |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Peritonite infettiva |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) |
Non spesso |
Dolore tumorale |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Sistema emolinfopoietico |
Spesso |
Trombocitopenia |
80 (7 %) |
10 (< 1 %) |
5 (< 1 %) |
| Neutropenia |
79 (7 %) |
20 (2 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Leucopenia |
63 (5 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| Non spesso |
Aumento del numero di eritrociti |
6 (0,03 %) |
1 |
0 |
|
| Raramente |
Microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica)† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Sistema endocrino |
Spesso |
Ipotiroidismo |
83 (7 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto spesso |
Diminuito appetitod |
317 (28 %) |
14 (1 %) |
0 |
| Spesso |
Ipoposfatemìa |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| Disidratazione |
16 (1 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
||
| Non spesso |
Ipo magnesìemia |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Frequenza sconosciuta |
Sindrome da lisi tumorale* |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Disturbi psichici |
Spesso |
Insonnia |
30 (3 %) |
0 |
0 |
| Sistema nervoso |
Molto spesso |
Dìsgèusia |
254 (22 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Cefalea |
122 (11 %) |
11 (< 1 %) |
0 |
||
| Spesso |
Vertigini |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
|
| Letargia |
30 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Parestesia |
20 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Neuropatia sensoriale periferica |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non spesso |
Ipestesia |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Attacco ischemico transitorio |
7 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
||
| Somnolenza |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Accidente cerebrovascolare acuto |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Ictus ischemico |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Raramente |
Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile / sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Organi della vista |
Spesso |
Offuscamento della vista |
19 (2 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Non spesso |
Distacco della retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Rottura della retina† |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Decolorazione delle ciglia |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Sistema cardiaco |
Non spesso |
Bradicardia |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Infarto del miocardio |
5 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Disfunzione cardiacaе |
4 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Ischemia miocardica |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Molto spesso |
Ipertensione arteriosa |
473 (41 %) |
115 (10 %) |
1 (< 1 %) |
|
| Spesso |
Pallore |
16 (1 %) |
0 |
0 |
|
| Fenomeno tromboembolico venoso |
13 (1 %) |
6 (< 1 %) |
7 (< 1 %) |
||
| Arrossamento del viso |
12 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non spesso |
Crìsi ipertensiva |
6 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
|
| Ematoma |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Raramente |
Aneurismi e dissecazioni arteriose |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Sistema respiratorio, torace e mediastino |
Spesso |
Epistassi |
50 (4 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Disfonia |
48 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Dispnea |
42 (4 %) |
8 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Emottòssi |
15 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Non spesso |
Rinorrea |
8 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Ematoma polmonare |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Pneumotorace |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Raramente |
Malattia polmonare interstiziale / polmonite† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto spesso |
Diàrrea |
614 (53 %) |
65 (6 %) |
2 (< 1 %) |
| Nausea |
386 (34 %) |
14 (1 %) |
0 |
||
| Vomito |
225 (20 %) |
18 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Dolore addominalea |
139 (12 %) |
15 (1 %) |
0 |
||
| Spesso |
Stomatite |
96 (8 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| Dispepsia |
83 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Flatulenza |
43 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Gonfiore addominale |
36 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Formazione di ulcere in bocca |
28 (2 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Secchezza della bocca |
27 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Non spesso |
Pancreatite |
8 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
0 |
|
| Ematoma rettale |
8 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Presenza di sangue fresco nelle feci |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ematoma nel tratto gastrointestinale |
4 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Melena |
4 (< 1 %) |
1(< 1 %) |
0 |
||
| Defecazione frequente |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ematoma rettale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Perforazione del colon |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Ematoma in bocca |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ematoma nei tratti superiori del tratto gastrointestinale |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Fistola intestinale esterna |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Vomito di sangue |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ematoma emorroidario |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Perforazione dell’ileo |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Ematoma nell’esofago |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ematoma retroperitoneale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Fegato e vie biliari |
Spesso |
Iperbilirubinemia |
38 (3 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
| Alterazione dei parametri di funzionalità epatica |
29 (3 %) |
13 (1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Epatotossicità |
18 (2 %) |
11(< 1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Non spesso |
Ittero |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Danno epatico da farmaci |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Insufficienza epatica† |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto spesso |
Cambiamento del colore dei capelli |
404 (35 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Sindrome mano-piede |
206 (18 %) |
39 (3 %) |
0 |
||
| Alopecia |
130 (11 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione cutanea |
129 (11 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| Spesso |
Ipopigmentazione della pelle |
52 (5 %) |
0 |
0 |
|
| Secchezza della pelle |
50 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Prurito |
29 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Eritema |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Depigmentazione della pelle |
20 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Iperidrosi |
17 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non spesso |
Danno ungueale |
11 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Desquamazione della pelle |
10 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Reazione da fotosensibilità |
7 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione eritematosa |
6 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Danno cutaneo |
5 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione maculare |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione con prurito |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione bollosa |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Prurito generalizzato |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Eruzione generalizzata |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione papulare |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eritema plantare |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ulcerazione della pelle† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
||
| Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Spesso |
Artalgia |
48 (4 %) |
8 (< 1 %) |
0 |
| Mialgia |
35 (3 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Crampi muscolari |
25 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Non spesso |
Dolore muscoloscheletrico |
9 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Apparato urinario e renale |
Molto spesso |
Proteinuria |
135 (12 %) |
32 (3 %) |
0 |
| Non spesso |
Ematoma delle vie urinarie |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Non spesso |
Menorragia |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Ematoma vaginale |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Metrorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Molto spesso |
Stanchezza |
415 (36 %) |
65 (6 %) |
1 (< 1 %) |
| Spesso |
Infiammazione della mucosa |
86 (7 %) |
5 (< 1 %) |
0 |
|
| Astenia |
82 (7 %) |
20 (2 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Edemab |
72 (6 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Dolore al petto |
18 (2 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Non spesso |
Brividi |
4 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Lesione della mucosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Esami di laboratorio |
Molto spesso |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi |
246 (21 %) |
84 (7 %) |
14 (1 %) |
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi |
211 (18 %) |
51 (4 %) |
10 (< 1 %) |
||
| Spesso |
Diminuzione del peso corporeo |
96 (8 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
|
| Aumento dei livelli di bilirubina nel sangue |
61 (5 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Aumento dei livelli di creatinina nel sangue |
55 (5 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di lipasi |
51 (4 %) |
21 (2 %) |
7 (< 1 %) |
||
| Diminuzione del numero di leucocitig |
51 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di ormone tireotropo nel sangue |
36 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento dei livelli di amilasi |
35 (3 %) |
7 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi |
31 (3 %) |
9 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
||
| Aumento della pressione arteriosa |
15 (1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di urea nel sangue |
12 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alterazione dei parametri di funzionalità epatica |
12 (1 %) |
6 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Non spesso |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici |
11 (< 1 %) |
4 (< 1 %) |
3 (< 1 %) |
|
| Aumento dei livelli di glucosio nel sangue |
7 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
7 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Aumento dei livelli di transaminasi |
7 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Alterazione dei parametri di funzionalità della tiroide |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento della pressione arteriosa diastolica |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento della pressione arteriosa sistolica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| † Reazioni avverse correlate al trattamento, registrate durante l'uso post-commercializzazione (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi registrate in tutti gli studi clinici con Pazopanib-Vista). * Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate solo nel periodo post-marketing. La frequenza non può essere stimata dai dati disponibili. Sono stati raggruppati i seguenti termini: a Dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome e dolore nell'area inferiore dell'addome. b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema del viso. c Disgeusia, ageusia e ipogeusia. d Diminuito appetito e anoressia. e Disfunzione cardiaca, disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. f Fenomeno tromboembolico venoso, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi polmonare. |
|||||
La neutropenia, la trombocitopenia e il sindrome mano-piede si sono verificate più frequentemente nei pazienti di origine est-asiatica.
Reazioni avverse legate al trattamento registrate negli studi su pazienti con SST (n = 382).
| Sistemi degli organi |
Frequenza (tutti i gradi) |
Reazioni avverse |
Tutti i gradi n (%) |
Grado 3 n (%) |
Grado 4 n (%) |
| Infezioni e infestazioni |
frequente |
Infiammazione delle gengive |
4 (1 %) |
0 |
0 |
| Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi) font |
Molto frequente |
Dolore tumorale |
121 (32%) |
32 (8 %) |
0 |
| Ematologico e linfatico |
Molto frequente |
Leucopenia |
106 (44 %) |
3 (1 %) |
0 |
| Trombocitopenia |
86 (36 %) |
7 (3 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Neutropenia |
79 (33 %) |
10 (4 %) |
0 |
||
| Non comune |
Microangiopatia trombotica (inclusa purpura trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica) |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Endocrino |
Frequente |
Ipotiroidismo |
18 (5 %) |
0 |
0 |
| Metabolismo e nutrizione |
Molto frequente |
Diminuzione dell'appetito |
108 (28 %) |
12 (3 %) |
0 |
| Ipoalbuminemia |
81 (34 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Frequente |
Disidratazione |
4 (1 %) |
2 (1 %) |
0 |
|
| Non comune |
Ipopotassiemia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Frequenza sconosciuta |
Sindrome da lisi tumorale* |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Psichiatrico |
Frequente |
Insonnia |
5 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
| Sistema nervoso |
Molto frequente |
Disgeusia |
79 (21 %) |
0 |
0 |
| Cefalea |
54 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Frequente |
Neuropatia sensoriale periferica |
30 (8 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Vertigini |
15 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Sonnolenza |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Parestesia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Ictus cerebrale |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Occhio |
Frequente |
Offuscamento della vista |
15 (4 %) |
0 |
0 |
| Cardiovascolare |
Frequente |
Disfunzione cardiaca |
21 (5 %) |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
| Disfunzione del ventricolo sinistro |
13 (3 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Bradicardia |
4 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Infarto miocardico |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Molto frequente |
Ipertensione |
152 (40 %) |
26 (7 %) |
0 |
|
| Frequente |
Fenomeno tromboembolico venoso |
13 (3 %) |
4 (1 %) |
5 (1 %) |
|
| Flush |
12 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Arrossamento del viso |
4 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Emorragia |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Sconosciuto |
Aneurismi e dissecazioni arteriose |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Apparato respiratorio, torace e mediastino |
Frequente |
Epistassi |
22 (6 %) |
0 |
0 |
| Disfonia |
20 (5 %) |
0 |
0 |
||
| Dispnea |
14 (4 %) |
3 (< 1 %) |
0 |
||
| Tosse |
12 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Pneumotorace |
7 (2 %) |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
||
| Singhiozzo |
4 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia polmonare |
4 (1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Non comune |
Dolore orofaringeo |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Emorragia bronchiale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Rinorrea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emottisi |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Raro |
Malattia polmonare interstiziale / polmonite† |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Apparato gastrointestinale |
Molto frequente |
Diarrhea |
174 (46 %) |
17 (4 %) |
0 |
| Nausea |
167 (44 %) |
8 (2 %) |
0 |
||
| Vomito |
96 (25 %) |
7 (2 %) |
0 |
||
| Dolore addominale |
55 (14 %) |
4 (1 %) |
0 |
||
| Stomatite |
41 (11 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Frequente |
Distensione addominale |
16 (4 %) |
2 (1 %) |
0 |
|
| Bocca secca |
14 (4 %) |
0 |
0 |
||
| Dispepsia |
12 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia orale |
5 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Meteorismo |
5 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia anale |
4 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Emorragia gastrointestinale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Emorragia rettale |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Fistola intestinale esterna |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Emorragia gastrica |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Melena |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia esofagea |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Peritonite |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia retroperitoneale |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Emorragia nelle parti superiori del tratto gastrointestinale |
1 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| Perforazione dell'ileo |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Fegato e vie biliari |
Non comune |
Anomalie della funzionalità epatica |
2 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
| Frequenza sconosciuta |
Insufficienza epatica* |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
Frequenza sconosciuta |
|
| Pelle e tessuto sottocutaneo |
Molto frequente |
Cambiamento del colore dei capelli |
93 (24 %) |
0 |
0 |
| Ipopigmentazione della pelle |
80 (21 %) |
0 |
0 |
||
| Esfoliazione cutanea |
52 (14 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Frequente |
Alopecia |
30 (8 %) |
0 |
0 |
|
| Lesioni cutanee |
26 (7 %) |
4 (1 %) |
0 |
||
| Pelle secca |
21 (5 %) |
0 |
0 |
||
| Iperidrosi |
18 (5 %) |
0 |
0 |
||
| Lesioni ungueali |
13 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Prurito |
11 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Eritema |
4 (1 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Ulcerazioni cutanee |
3 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Eruzione cutanea |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Eruzione papulosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Reazione di fotosensibilità |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Sindrome mano-piede |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Sistema muscoloscheletrico e connettivo |
Frequente |
Dolore muscoloscheletrico |
35 (9 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
| Mialgia |
28 (7 %) |
2 (< 1 %) |
0 |
||
| Crampi muscolari |
8 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Artralgia |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Renale e urinario |
Non comune |
Proteinuria |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Sistema riproduttivo e mammario |
Non comune |
Emorragia vaginale |
3 (< 1 %) |
0 |
0 |
| Menorragia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Molto frequente |
Stanchezza |
178 (47 %) |
34 (9 %) |
1 (< 1 %) |
| frequente |
Edema |
18 (5 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
|
| Dolore toracico |
12 (3 %) |
4 (1 %) |
0 |
||
| Brividi |
10 (3 %) |
0 |
0 |
||
| Non comune |
Infiammazione della mucosa |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Astenia |
1 (< 1 %) |
0 |
0 |
||
| Esami di laboratorio |
Molto frequente |
Diminuzione del peso corporeo |
86 (23 %) |
5 (1 %) |
0 |
| Frequente |
Patologie riscontrate nell'esame degli organi ORL |
29 (8 %) |
4 (1 %) |
0 |
|
| Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi |
8 (2 %) |
4 (1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Anomalie del livello ematico del colesterolo |
6 (2 %) |
0 |
0 |
||
| Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi |
5 (1 %) |
2 (< 1 %) |
2 (< 1 %) |
||
| Aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi |
4 (1 %) |
0 |
3 (< 1 %) |
||
| Non comune |
Aumento dei livelli ematici di bilirubina |
2 (< 1 %) |
0 |
0 |
|
| Variazione del livello di aspartato aminotransferasi |
2 (< 1 %) |
0 |
2 (< 1 %) |
||
| Variazione del livello di alanina aminotransferasi |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Diminuzione del numero di piastrine |
1 (< 1 %) |
0 |
1 (< 1 %) |
||
| Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma |
2 (< 1 %) |
1 (< 1 %) |
0 |
||
| † Reazioni avverse correlate al trattamento che sono state registrate durante l'uso post-registrazione (segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi registrate in tutti gli studi clinici con pazopanib). * Reazioni avverse correlate al trattamento segnalate solo durante il periodo post-marketing. La frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili. Sono stati raggruppati i seguenti termini: a Dolore addominale, dolore nell'area superiore dell'addome e dolore gastrointestinale. b Edema, edema periferico ed edema delle palpebre. c La maggior parte di questi casi descriveva la sindrome mano-piede. d I fenomeni tromboembolici venosi comprendono i termini: trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi polmonare. e Nella maggior parte di questi casi veniva descritto il mukosite. f La frequenza si basa sui valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N = 240). Questi eventi sono stati meno frequentemente riportati dagli investigatori come reazioni avverse rispetto ai dati di laboratorio. g Gli eventi di disfunzione cardiaca comprendono i termini: disfunzione del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. h La frequenza si basa sulle reazioni avverse riportate dagli investigatori. Le alterazioni dei parametri di laboratorio sono state registrate dagli investigatori meno frequentemente rispetto ai dati di laboratorio. |
|||||
Nei pazienti di origine est-asiatica, neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmare-piantare si sono verificati più frequentemente.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di procedere al monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro legali rappresentanti, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttori.
REMEDICA LTD
oppure
FAROS MT Limited
Indirizzo del produttore e sede operativa
Acharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, 3056, Cipro
oppure
Hf62x, Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birżebbuġa, BBG 3000, Malta