Ozalex®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE OZALEX® (OZALEX®)

Composizione:

principio attivo: rosuvastatina (rosuvastatin);

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg o 20 mg o 40 mg di rosuvastatina calcica, calcolata come rosuvastatina;

eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, rivestimento Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172), polietilenglicole, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rivestite con film di colore rosa, di forma rotonda, biconvesse, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti ipolipemizzanti. Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Codice ATC C10AA07.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, l’enzima che determina la velocità della reazione e trasforma l’acido 3-idrossi-3-metilglutarico-CoA in mevalonato, precursore del colesterolo. Il principale sito d’azione della rosuvastatina è il fegato, organo bersaglio per la riduzione dei livelli di colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero di recettori per le lipoproteine a bassa densità (LDL) sulla superficie delle cellule epatiche, potenziando l’assorbimento e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), riducendo così il numero totale di particelle LDL e VLDL.

Effetto farmacodinamico

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL-C). Riduce inoltre i livelli di apoB, colesterolo non-HDL, colesterolo VLDL, trigliceridi VLDL e aumenta il livello di apoA-I.

La rosuvastatina riduce anche il rapporto colesterolo LDL/colesterolo HDL, colesterolo totale/colesterolo HDL, colesterolo non-HDL/colesterolo HDL e apoB/apoA-I.

L’effetto terapeutico si manifesta entro 1 settimana dall’inizio del trattamento, il 90% dell’effetto massimo si raggiunge entro 2 settimane. L’effetto massimo si ottiene generalmente entro 4 settimane e si mantiene successivamente.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La concentrazione massima di rosuvastatina nel plasma (Cmax) si raggiunge circa 5 ore dopo l’assunzione orale. La biodisponibilità assoluta è di circa il 20%.

Distribuzione

La rosuvastatina viene ampiamente captata dal fegato, sede principale della sintesi del colesterolo e del clearance delle LDL-C. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è di circa 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina.

Metabolismo

La rosuvastatina subisce un metabolismo minimo (circa il 10%). Studi in vitro sul metabolismo effettuati con epatociti umani indicano che la rosuvastatina è un debole substrato per il metabolismo mediato dagli enzimi del citocromo P450. L’isoenzima principale coinvolto è il CYP2C9; un ruolo minore è svolto dai CYP2C19, 3A4 e 2D6. I metaboliti identificati sono principalmente il metabolita N-desmetilato e il metabolita lattone. Il metabolita N-desmetilato ha un’attività circa il 50% inferiore rispetto alla rosuvastatina, mentre il metabolita lattone è considerato clinicamente inattivo. La rosuvastatina rappresenta oltre il 90% dell’attività circolante dell’inibitore dell’HMG-CoA reduttasi.

Eliminazione

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene eliminato inalterato con le feci (compresa la frazione assorbita e non assorbita), il resto viene eliminato nelle urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma inalterata. L’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 19 ore e non aumenta con l’aumento della dose. Il valore geometrico medio del clearance plasmatico del farmaco è di circa 50 l/ora (coefficiente di variazione – 21,7%). Come per altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’assorbimento epatico della rosuvastatina avviene tramite il trasportatore membranare OATP-C, che svolge un ruolo importante nell’eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearità

L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta proporzionalmente alla dose. Con l’assunzione ripetuta giornaliera, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Popolazioni speciali

Età e sesso

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell’età o del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti. La farmacocinetica della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è risultata simile a quella osservata negli adulti volontari (vedi sezione «Bambini»).

Razza

Gli studi farmacocinetici hanno mostrato che nei pazienti di razza mongoloide (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) i valori mediani dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della Cmax sono circa il doppio rispetto a quelli degli europei; negli indiani, i valori mediani di AUC e Cmax sono aumentati di circa 1,3 volte. L’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative tra pazienti di razza caucasica e afroamericana.

Compromissione renale

Uno studio condotto su pazienti con diversi gradi di compromissione renale non ha evidenziato variazioni delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetilato nei soggetti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), le concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina erano 3 volte superiori e il livello del metabolita N-desmetilato 9 volte superiore rispetto a quelli dei volontari sani. Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio della rosuvastatina nei pazienti in emodialisi erano circa il 50% superiori rispetto a quelle dei volontari sani.

Compromissione epatica

Uno studio su pazienti con diversi gradi di compromissione epatica non ha evidenziato segni di aumento dell’esposizione alla rosuvastatina nei pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 7 o inferiore. Tuttavia, in due pazienti con punteggio di Child-Pugh pari a 8 e 9, l’esposizione sistemica era almeno il doppio rispetto a quella dei pazienti con punteggi inferiori. Non esiste esperienza nell’uso della rosuvastatina in pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala Child-Pugh.

Polimorfismo genetico

La distribuzione degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, incluso la rosuvastatina, avviene tramite le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismo genetico SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di esposizione aumentata alla rosuvastatina. Con particolari forme di polimorfismo SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA, l’AUC della rosuvastatina è aumentata rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. La genotipizzazione specifica non è prevista nella pratica clinica, ma si raccomanda ai pazienti con tale polimorfismo di assumere una dose giornaliera inferiore del farmaco Ozalex®.

Bambini

Due studi sulla farmacocinetica della rosuvastatina (in forma di compresse) in bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10 e 17 anni o tra 6 e 17 anni hanno mostrato che l’esposizione al farmaco nei bambini è inferiore o simile a quella nei pazienti adulti. L’esposizione alla rosuvastatina è risultata prevedibile in base alla dose e alla durata dell’assunzione durante un periodo di osservazione superiore a 2 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipercolesterolemia

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o con dislipidemia mista (tipo IIb), come terapia aggiuntiva alla dieta quando la sola dieta e altre misure non farmacologiche (ad esempio esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) non sono sufficienti.

Negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote, come terapia aggiuntiva alla dieta e ad altri farmaci ipolipemizzanti (ad esempio afèresi LDL) o nei casi in cui tale trattamento non sia appropriato.

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

Prevenzione degli eventi cardiovascolari significativi nei pazienti a rischio elevato di un primo evento cardiovascolare (vedi sezione «Farmacodinamica»), come terapia aggiuntiva alla correzione di altri fattori di rischio.

Controindicazioni.

Il medicinale Ozalex® è controindicato:

• nei pazienti con ipersensibilità al rosuvastatina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• nei pazienti con malattia epatica attiva, compresi aumenti persistenti delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta e qualsiasi aumento delle transaminasi nel sangue superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN);
• nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• nei pazienti con miopatia;
• nei pazienti che assumono contemporaneamente la combinazione sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina;
• durante la gravidanza e l’allattamento al seno, nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi.

La dose da 40 mg è controindicata nei pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi.

Tra i fattori di tale rischio rientrano:

• compromissione moderata della funzionalità renale (clearance della creatinina < 60 ml/min);
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all’uso di altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• situazioni che possono portare ad un aumento della concentrazione plasmatica del medicinale;
• appartenenza alla razza mongoloide;
• assunzione concomitante di fibrati.

(Vedi sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di farmaci concomitanti sul rosuvastatina

Inibitori delle proteine di trasporto

Il rosuvastatina è substrato di alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. L’assunzione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono queste proteine di trasporto può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina e ad un incremento del rischio di miopatia (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Ciclosporina

Durante l’assunzione concomitante di rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC del rosuvastatina sono risultati mediamente circa 7 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani (vedi tabella). Il rosuvastatina è controindicato nei pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’assunzione concomitante non ha influenzato la concentrazione plasmatica di ciclosporina.

Inibitori della proteasi

Sebbene il meccanismo esatto dell’interazione non sia noto, l’assunzione concomitante di inibitori della proteasi può aumentare significativamente l’esposizione al rosuvastatina (vedi tabella). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, l’assunzione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e di un medicinale combinato contenente due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina rispettivamente di circa 3 e 7 volte. L’assunzione concomitante di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere considerata previa attenta valutazione della necessità di aggiustamento della dose di Ozalex®, in considerazione dell’aumento atteso dell’esposizione al rosuvastatina (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego» e «Modalità di somministrazione e posologia», tabella).

Gemfibrozil e altri farmaci ipolipemizzanti

L’assunzione concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un raddoppio dell’AUC e della Cmax del rosuvastatina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Sulla base dei dati di studi specifici, non si prevede un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa con fenofibrato, tuttavia è possibile un’interazione farmacodinamica. Il gemfibrozil, il fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti di niacina (acido nicotinico) (> o = 1 g/giorno) aumentano il rischio di miopatia quando assunti concomitantemente con inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono indurre miopatia anche quando somministrati singolarmente. La dose da 40 mg è controindicata in caso di assunzione concomitante di fibrati (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). A tali pazienti si raccomanda di iniziare la terapia con una dose di 5 mg.

Ezetimibe

L’assunzione concomitante di rosuvastatina 10 mg ed ezetimibe 10 mg in pazienti con ipercolesterolemia ha determinato un aumento dell’AUC del rosuvastatina di 1,2 volte (vedi tabella). Non può essere esclusa un’interazione farmacodinamica tra rosuvastatina ed ezetimibe che potrebbe portare ad effetti indesiderati (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Farmaci antiacidi

L’assunzione concomitante di rosuvastatina con sospensioni antiacide contenenti idrossido di alluminio o magnesio riduce la concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è meno marcato se gli antiacidi vengono assunti 2 ore dopo il rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.

Eritromicina

L’assunzione concomitante di rosuvastatina ed eritromicina riduce l’AUC del rosuvastatina del 20% e la Cmax del 30%. Questa interazione potrebbe essere causata dall’aumento della peristalsi intestinale indotto dall’eritromicina.

Ticagrelor

Il ticagrelor può causare insufficienza renale e può influenzare l’escrezione renale del rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo. In alcuni casi, l’assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzionalità renale, aumento dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK) e rabdomiolisi. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale e dei livelli di CPK in caso di assunzione concomitante di ticagrelor e rosuvastatina.

Enzimi del citocromo P450

Studi in vitro e in vivo indicano che il rosuvastatina non inibisce né stimola gli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, il rosuvastatina è un debole substrato di questi isoenzimi. Pertanto, interazioni dovute al metabolismo mediato dal P450 non sono attese. Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra rosuvastatina e fluconazolo (inibitore del CYP2C9 e CYP3A4) o chetoconazolo (inibitore del CYP2A6 e CYP3A4).

Interazioni che richiedono aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedi anche tabella)

Quando necessario, se il rosuvastatina deve essere assunto concomitantemente con altri medicinali in grado di aumentarne l’esposizione, la dose di rosuvastatina deve essere aggiustata. Se si prevede un aumento dell’AUC del farmaco di circa 2 volte o più, il trattamento con rosuvastatina deve iniziare con una dose di 5 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima di rosuvastatina deve essere aggiustata in modo che l’esposizione attesa non superi quella osservata con una dose di 40 mg/giorno in assenza di medicinali interagenti; ad esempio, in associazione con gemfibrozil la dose di rosuvastatina sarà di 20 mg (aumento dell’esposizione di 1,9 volte), in associazione con la combinazione ritonavir/atazanavir la dose sarà di 10 mg (aumento di 3,1 volte).

Se un medicinale aumenta l’AUC del rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale, ma si deve procedere con cautela nell’aumentare la dose di Ozalex® oltre i 20 mg.

Tabella

Effetto di farmaci concomitanti sull’esposizione al rosuvastatina

(AUC; in ordine decrescente di entità) secondo dati pubblicati di studi clinici

* I dati riportati come variazione in multipli rappresentano il rapporto tra l'uso di rosuvastatina in associazione e l'uso separato. I dati riportati come % di variazione rappresentano la differenza percentuale rispetto ai valori ottenuti con l'uso della rosuvastatina da sola.

L'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione dal simbolo ↓.

** Sono stati condotti diversi studi sull'interazione a diverse dosi di rosuvastatina; nella tabella è riportato il rapporto più significativo.

Farmaci/combinazioni che non hanno mostrato un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC della rosuvastatina quando somministrati contemporaneamente: aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni, 3 volte al giorno; fluconazolo 200 mg per 11 giorni, 1 volta al giorno; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni, 2 volte al giorno; ketoconazolo 200 mg per 7 giorni, 2 volte al giorno; rifampicina 450 mg per 7 giorni, 1 volta al giorno; silimarina 140 mg per 5 giorni, 3 volte al giorno.

Effetto della rosuvastatina su altri farmaci concomitanti

Antagonisti della vitamina K

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, all'inizio del trattamento con rosuvastatina o quando si aumenta la dose in pazienti che assumono contemporaneamente antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici), può verificarsi un aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR). L'interruzione del trattamento con rosuvastatina o la riduzione della dose possono portare a una diminuzione dell'INR. In tali casi è consigliabile un adeguato monitoraggio dell'INR.

Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (HRT)

La somministrazione contemporanea di rosuvastatina e contraccettivi orali ha determinato un aumento dell'AUC di etinilestradiolo e norgestrel rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta della dose dei contraccettivi orali. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica dei farmaci in pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto non si può escludere un effetto analogo. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata in donne durante gli studi clinici ed è stata ben tollerata.

Altri farmaci

Digossina

Secondo i dati degli studi specifici, non è prevista un'interazione clinicamente significativa con la digossina.

Acido fusidico

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra rosuvastatina e acido fusidico. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può aumentare con l'uso concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora chiaro. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano questa combinazione.

Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico sistemico è considerato necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Si veda anche la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego».

Bambini

Gli studi sull'interazione sono stati condotti solo negli adulti. Il grado di interazione nei bambini non è noto.

Caratteristiche particolari di impiego.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con dosi elevate di rosuvastatina, in particolare 40 mg, ed è stata nella maggior parte dei casi temporanea o intermittente. La proteinuria non è stata un presagio di malattia renale acuta o progressiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»). La frequenza di segnalazioni di eventi gravi a carico del rene negli studi post-marketing è più elevata con l'assunzione della dose da 40 mg. Nei pazienti che assumono il medicinale alla dose di 40 mg, si raccomanda un controllo regolare della funzionalità renale.

Effetto sul muscolo scheletrico

Sono stati osservati disturbi del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia e raramente rabdomiolisi, in pazienti che assumevano rosuvastatina a qualsiasi dose, in particolare superiore a 20 mg. Molto raramente, casi di rabdomiolisi sono stati riportati con l'uso di ezetimiba in associazione con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere la possibilità di un'interazione farmacodinamica (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»); pertanto, tale combinazione deve essere utilizzata con cautela.

Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina nel periodo post-marketing è stata più elevata alla dose di 40 mg.

Livello di creatinchinasi

Il livello di creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di possibili cause alternative di aumento della CK, che potrebbero complicare l'interpretazione dei risultati. Se il valore basale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), è necessario effettuare un ulteriore esame entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Se il test di controllo conferma che il valore basale di CK supera di oltre 5 volte il LSN, non si deve iniziare il trattamento con il medicinale.

Prima dell'inizio del trattamento

La rosuvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela ai pazienti con predisposizione a miopatia/rabdomiolisi. I fattori di rischio includono:

• alterazione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo;
• anamnesi personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;
• anamnesi di miotossicità in seguito all'uso di altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi o di fibrati;
• abuso di alcol;
• età > 70 anni;
• situazioni che possono portare a un aumento dei livelli plasmatici del medicinale (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»);
• co-somministrazione di fibrati.

In tali pazienti, il rischio legato al trattamento deve essere valutato in relazione al beneficio atteso; si raccomanda inoltre un monitoraggio clinico. Se il valore basale di CK è significativamente elevato (> 5 volte il LSN), non si deve iniziare il trattamento.

Durante il trattamento

I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente qualsiasi dolore muscolare, debolezza o crampi di origine sconosciuta, specialmente se accompagnati da malessere o febbre. In tali pazienti, si deve misurare il livello di CK. Il trattamento deve essere interrotto se il livello di CK è significativamente elevato (> 5 × LSN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano (anche se il livello di CK ≤ 5 × LSN). In caso di scomparsa dei sintomi e normalizzazione del livello di CK, è possibile riprendere la terapia con rosuvastatina o con un altro inibitore dell'HMG-CoA reduttasi alla dose più bassa e sotto stretto monitoraggio.

Non è necessario controllare regolarmente il livello di CK nei pazienti asintomatici. Molto raramente sono stati riportati casi di miopatia necrotizzante mediata da immunologia (IMNM) durante o dopo la terapia con statine, inclusa la rosuvastatina. Le manifestazioni cliniche dell'IMNM includono debolezza muscolare prossimale e aumento persistente del livello di creatinchinasi nel siero, anche dopo l'interruzione della terapia con statine.

Negli studi clinici non sono emeriti dati che indichino un aumento dell'effetto sul muscolo scheletrico in un piccolo numero di pazienti che assumevano rosuvastatina e altri medicinali concomitanti. Tuttavia, un aumento della frequenza di miositi e miopatie è stato osservato in pazienti che assumevano altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con derivati dell'acido fibrico, inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori della proteasi e antibiotici macrolidi. Il gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato concomitantemente ad alcuni inibitori dell'HMG-CoA. Pertanto, l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandato. Il beneficio derivante da un ulteriore abbassamento dei livelli lipidici con rosuvastatina in combinazione con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato rispetto ai potenziali rischi associati a tali combinazioni. La dose da 40 mg è controindicata in caso di co-somministrazione di fibrati (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

La rosuvastatina non deve essere utilizzata contemporaneamente a medicinali sistemici contenenti acido fusidico né nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali si ritiene necessario l'uso sistemico di acido fusidico, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) in pazienti che assumevano acido fusidico in combinazione con statine (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ai pazienti deve essere consigliato di cercare immediatamente assistenza medica se manifestano sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilità dolorosa. La terapia con statine può essere ripresa 7 giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali, quando è necessario un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di un uso concomitante di rosuvastatina e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretto controllo medico.

La rosuvastatina non deve essere somministrata a pazienti con condizioni acute e gravi che indicano miopatia o rischio di insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi (sepsi, ipotensione arteriosa, interventi chirurgici maggiori, trauma, gravi alterazioni metaboliche, endocrine ed elettrolitiche o convulsioni non controllate).

Reazioni avverse cutanee gravi

Con l'uso di rosuvastatina sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse, compreso il sindrome di Stevens-Johnson (SSD) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o causare esiti fatali. Ai pazienti ai quali viene prescritta rosuvastatina devono essere comunicati i segni e i sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi che indichino queste reazioni, l'uso di rosuvastatina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo.

Se un paziente sviluppa una reazione grave come SSD o DRESS durante il trattamento con il medicinale Ozalex®, in futuro non si deve riprendere il trattamento con rosuvastatina.

Effetto sul fegato

Come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere usata con cautela in pazienti che abusano di alcol e/o hanno anamnesi di malattia epatica.

Si raccomanda di eseguire esami biochimici della funzionalità epatica prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 mesi. Il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se i livelli di transaminasi nel siero superano di oltre tre volte il LSN. La frequenza di segnalazioni di eventi epatici gravi (principalmente aumento dei livelli di transaminasi epatiche) nel periodo post-commercializzazione è stata maggiore con la dose da 40 mg.

Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria a ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la malattia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.

Appartenenza razziale

Gli studi di farmacocinetica indicano un aumento dell'esposizione nei pazienti di razza mongoloide di circa due volte rispetto ai caucasici (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione»).

Inibitori della proteasi

È stata osservata un'aumentata esposizione sistemica alla rosuvastatina in soggetti che assumevano rosuvastatina in associazione con diversi inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. Si deve considerare sia il beneficio derivante dalla riduzione dei livelli lipidici con rosuvastatina nei pazienti con HIV che ricevono inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento della concentrazione plasmatica di rosuvastatina all'inizio della terapia e in caso di aumento della dose di rosuvastatina in pazienti che ricevono inibitori della proteasi. L'uso concomitante del medicinale con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato se la dose di rosuvastatina non è stata adeguatamente aggiustata (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione»).

Malattia polmonare interstiziale

Durante l'uso di alcune statine, in particolare con trattamenti prolungati, sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni di questa malattia possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento generale dello stato generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, l'uso di statine deve essere interrotto.

Diabete mellito

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito in futuro, possono indurre iperglicemia tale da richiedere un trattamento specifico per il diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dalla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo per interrompere la terapia con statine. Ai pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6–6,0 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa) deve essere garantito un monitoraggio clinico e biochimico conforme alle linee guida nazionali.

Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito è stata del 2,8% nel gruppo che assumeva rosuvastatina e del 2,3% nel gruppo placebo, prevalentemente in pazienti con glicemia a digiuno compresa tra 5,6 e 6,9 mmol/l.

Bambini

La valutazione della crescita lineare (altezza), massa corporea, BMI (indice di massa corporea) e caratteristiche secondarie dello sviluppo sessuale secondo Tanner nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni che assumevano rosuvastatina è limitata a un periodo di 2 anni. Dopo 2 anni di trattamento in studio, non è stato osservato alcun effetto sulla crescita, massa corporea, BMI o maturazione sessuale (vedere sezione «Farmacodinamica»). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti che assumevano rosuvastatina per 52 settimane, si è osservato un aumento più frequente del livello di CK >10 volte superiore al LSN e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o aumentata attività fisica rispetto agli adulti (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Miastenia grave/miastenia oculare

Sono stati riportati alcuni casi di insorgenza de novo o di peggioramento di miastenia grave o miastenia oculare durante l'uso di statine (vedere sezione «Effetti indesiderati»). L'assunzione del medicinale Ozalex® deve essere interrotta in caso di peggioramento dei sintomi della malattia. Sono stati riportati recidive della malattia alla ripresa dell'assunzione dello stesso o di un altro statino.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene lattosio. Se il paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

La rosuvastatina è controindicata durante la gravidanza e l'allattamento al seno.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi.

Poiché il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo svolgono un ruolo importante nello sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera il beneficio dell'uso del medicinale durante la gravidanza. I dati sugli studi sugli animali riguardo alla tossicità sulla funzione riproduttiva sono limitati. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con questo medicinale, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

La rosuvastatina passa nel latte delle ratti. Non ci sono dati riguardo al passaggio della rosuvastatina nel latte materno umano (vedere sezione «Controindicazioni»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, data la farmacodinamica del medicinale, è improbabile che la rosuvastatina influisca su tale capacità. Tuttavia, nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari, si deve considerare la possibile comparsa di vertigini durante il trattamento.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Prima di iniziare il trattamento, al paziente deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante la terapia. La dose deve essere scelta individualmente in base all’obiettivo terapeutico e alla risposta del paziente al trattamento, seguendo le raccomandazioni dei principi guida attualmente accettati.

Il medicinale Ozalex® può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Trattamento dell’ipercolesterolemia

La dose raccomandata iniziale è di 5* o 10 mg per via orale una volta al giorno, sia per i pazienti che non hanno mai assunto statine in precedenza, sia per quelli passati da un altro inibitore dell’HMG-CoA reduttasi.

*Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare medicinali a base di rosuvastatina che consentano tale modalità di dosaggio.

Nella scelta della dose iniziale, si deve tenere conto del livello di colesterolo di ciascun paziente, del rischio futuro di eventi cardiovascolari e della probabilità di sviluppare reazioni avverse. Se necessario, la dose può essere aumentata al livello successivo dopo 4 settimane (vedi sezione «Farmacodinamica»). Poiché con l’uso del medicinale alla dose di 40 mg si verificano reazioni avverse più frequentemente rispetto a dosi inferiori (vedi sezione «Effetti indesiderati»), la titolazione finale alla dose massima di 40 mg deve essere effettuata solo in pazienti con ipercolesterolemia grave e alto rischio cardiovascolare (in particolare nei pazienti con ipercolesterolemia familiare), nei quali non è stato raggiunto l’obiettivo terapeutico con la dose di 20 mg e che saranno sottoposti a un monitoraggio regolare (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). All’inizio del trattamento con la dose di 40 mg è raccomandato un monitoraggio specialistico.

Prevenzione degli eventi cardiovascolari

Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, il medicinale è stato utilizzato alla dose di 20 mg al giorno (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata per i pazienti di età superiore a 70 anni è di 5* mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Altre correzioni della dose in base all’età non sono necessarie.

*Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare medicinali a base di rosuvastatina che consentano tale modalità di dosaggio.

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessaria alcuna correzione della dose.

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) è di 5* mg.

*Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare medicinali a base di rosuvastatina che consentano tale modalità di dosaggio.

La dose di 40 mg è controindicata nei pazienti con compromissione renale moderata. L’uso del medicinale Ozalex® è controindicato in qualsiasi dose nei pazienti con grave compromissione renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica valutata con punteggio Child-Pugh pari a 7 o inferiore, non è stata osservata un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina. Tuttavia, nei soggetti con punteggio Child-Pugh pari a 8 o 9, l’esposizione sistemica aumenta (vedi sezione «Farmacocinetica»). In questi pazienti è opportuno valutare la funzionalità renale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non esiste esperienza sull’uso del medicinale nei pazienti con punteggio superiore a 9 secondo la scala Child-Pugh. Il medicinale Ozalex® è controindicato nei pazienti con malattie epatiche attive (vedi sezione «Controindicazioni»).

Appartenenza razziale

Nei pazienti di razza mongoloide è stata osservata un’esposizione sistemica aumentata al medicinale (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). La dose iniziale raccomandata per i pazienti di razza mongoloide è di 5 mg; la dose di 40 mg è controindicata in questi pazienti.

Polimorfismo genetico

Alcuni tipi di polimorfismo genetico possono portare a un’aumentata esposizione a rosuvastatina (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti con nota presenza di tali polimorfismi, si raccomanda l’uso di una dose giornaliera inferiore di Ozalex®.

Pazienti con predisposizione allo sviluppo di miopatia

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di miopatia è di 5* mg (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

*Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare medicinali a base di rosuvastatina che consentano tale modalità di dosaggio.

La dose di 40 mg è controindicata in alcuni di questi pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Uso concomitante

Rosuvastatina è un substrato di diversi trasportatori proteici (ad esempio, OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa rabdomiolisi) aumenta con l’uso concomitante di Ozalex® e di alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa di interazioni con questi trasportatori (ad esempio, ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, inclusi le associazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se possibile, si deve considerare l’uso di medicinali alternativi e, se necessario, sospendere temporaneamente la terapia con Ozalex®. Se non è possibile evitare l’uso concomitante di questi medicinali con Ozalex®, si deve attentamente valutare il rapporto beneficio/rischio e adeguatamente aggiustare la dose di Ozalex® (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica

L’uso del medicinale nei bambini deve essere effettuato esclusivamente da uno specialista.

Bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 17 anni (stadio di Tanner ˂ II-V).

Ipercolesterolemia familiare eterozigote

La dose giornaliera iniziale abituale per bambini e adolescenti con ipercolesterolemia familiare eterozigote è di 5* mg al giorno.

*Poiché la compressa non è divisibile, nel caso in cui sia necessaria una dose inferiore a 10 mg, si devono utilizzare medicinali a base di rosuvastatina che consentano tale modalità di dosaggio.

• La dose abituale per bambini di età compresa tra 6 e 9 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 10 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del medicinale a dosi superiori a 10 mg in questa popolazione non sono state studiate.
• La dose abituale per bambini di età compresa tra 10 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote è da 5 mg a 20 mg per via orale una volta al giorno. La sicurezza ed efficacia del medicinale a dosi superiori a 20 mg in questa popolazione non sono state studiate.

La dose deve essere aumentata in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento.

Ipercolesterolemia familiare omozigote

La dose massima raccomandata per bambini di età compresa tra 6 e 17 anni con ipercolesterolemia familiare omozigote è di 20 mg una volta al giorno.

La dose iniziale raccomandata è da 5 mg a 10 mg una volta al giorno, in base all’età, al peso corporeo e al precedente uso di statine. L’aumento fino alla dose massima di 20 mg una volta al giorno deve essere effettuato in base alla risposta individuale del bambino al trattamento e alla tollerabilità del medicinale, seguendo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Prima di iniziare la terapia con rosuvastatina, ai bambini e agli adolescenti deve essere prescritta una dieta ipocolesterolemizzante standard, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento.

L’esperienza con dosi superiori a 20 mg in questa popolazione è limitata.

Le compresse da 40 mg non devono essere somministrate ai bambini.

Bambini di età inferiore a 6 anni

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state studiate. Pertanto, il medicinale Ozalex® non è raccomandato per bambini di età inferiore a 6 anni.

Sovradosaggio.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato sintomaticamente e, se necessario, devono essere adottate misure di supporto. È necessario monitorare la funzionalità epatica e il livello di CPK. L’efficacia dell’emodialisi è improbabile.

Effetti indesiderati.

La categoria di frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico: raro – trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: raro – reazioni di ipersensibilità, inclusi angioedema.

Dal sistema endocrino: comune – diabete mellito*.

Disturbi psichici: frequenza non nota – depressione.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; molto raro – polineuropatia, perdita di memoria; frequenza non nota – neuropatia periferica, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi notturni), miastenia grave.

Da organi della vista:

Non noto: miastenia oculare.

Dal sistema respiratorio, organi del torace e mediastino: frequenza non nota – tosse, dispnea.

Dal sistema gastrointestinale: comune – stitichezza, nausea, dolore addominale; raro – pancreatite; frequenza non nota – diarrea.

Dal sistema epatobiliare: raro – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche; molto raro – ittero, epatite.

Da cute e tessuto sottocutaneo: non comune – prurito, eruzione cutanea, orticaria; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: comune – mialgia; raro – miopatia (incluso miosite), rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico, rottura muscolare; molto raro – artralgia; frequenza non nota – alterazioni tendinee, talvolta complicate da rotture, miopatia necrotizzante mediata da immunologia.

Da reni e sistema urinario: molto raro – ematuria.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: molto raro – ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: comune – astenia; frequenza non nota – edema.

*La frequenza dipende dalla presenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa anamnestica).

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la frequenza degli effetti indesiderati tende a dipendere dalla dose.

Effetto sui reni

Proteinuria, rilevata con test su strisce reattive e prevalentemente di origine tubulare, è stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina. Variazioni del contenuto proteico nell'urina da assente o tracce a ++ o superiore sono state osservate in < 1% dei pazienti durante il trattamento con dosi di 10 mg e 20 mg e in circa il 3% con dose di 40 mg. Un lieve aumento della frequenza di variazione da assente o tracce a + è stato osservato con dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi la proteinuria si riduceva o scompariva spontaneamente continuando la terapia. Dati da studi clinici e osservazioni post-marketing non hanno rivelato un rapporto causale tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.

Durante il trattamento con rosuvastatina sono stati riportati casi di ematuria, la cui frequenza è risultata bassa negli studi clinici.

Effetto sul muscolo scheletrico

Lesioni del muscolo scheletrico, come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e raramente rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono state osservate con qualsiasi dose di rosuvastatina, specialmente con dosi > 20 mg.

Nei pazienti che assumevano rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente del livello di CPK; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio. Se il livello di CPK è elevato (> 5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

Effetto sul fegato

Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti trattati con rosuvastatina si è osservato un aumento dose-dipendente dei livelli delle transaminasi; nella maggior parte dei casi il fenomeno era lieve, asintomatico e transitorio.

Durante il trattamento con alcuni statini sono stati riportati effetti indesiderati come alterazioni della funzione sessuale e singoli casi di malattia polmonare interstiziale, specialmente con uso prolungato (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»).

La frequenza di segnalazioni di rabdomiolisi e di gravi alterazioni renali ed epatiche (principalmente aumento dell'attività delle transaminasi epatiche) è maggiore con l'uso del medicinale alla dose di 40 mg.

Nei bambini

Negli studi clinici di 52 settimane condotti su bambini e adolescenti, rispetto agli adulti, si sono osservati più frequentemente aumenti della creatinchinasi >10 volte il limite superiore della norma e sintomi muscolari dopo sforzo fisico o attività fisica intensa (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»), tuttavia il profilo di sicurezza della rosuvastatina nei bambini e negli adolescenti è risultato simile a quello degli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

Compresse da 10 mg: 14 compresse in blister. 2 o 6 blister in confezione di cartone.

Compresse da 20 mg e da 40 mg: 14 compresse in blister. 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM FARM» (per dosaggi da 10 mg, 20 mg, 40 mg).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Skriabina, 54.

oppure

Produttore.

Società a responsabilità limitata «GLEDFARM LTD» (per dosaggi da 10 mg, 20 mg).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

40020, Ucraina, regione di Sumy, città di Sumy, via Davydovskoho Hryhoriya, 54.