Ozalex®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO OZALEX® (OZALEX®)

Composición:

Principio activo: rosuvastatina (rosuvastatin);

1 tableta recubierta con película contiene 10 mg, 20 mg o 40 mg de rosuvastatina cálcica, calculada como rosuvastatina;

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry 03F84827 rosa*;

*Opadry 03F84827 rosa: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro rojo (E 172), polietilenglicol, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas recubiertas con película de color rosa, redondas, biconvexas, lisas en ambas caras.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Código ATC C10AA07.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Rosuvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que determina la velocidad de reacción y convierte el coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor del colesterol. El hígado es el principal órgano diana de la rosuvastatina, donde se produce la reducción del colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) en la superficie de las células hepáticas, potenciando la captación y el catabolismo de LDL, e inhibe la síntesis hepática de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), reduciendo así el número total de partículas de VLDL y LDL.

Actividad farmacodinámica

La rosuvastatina disminuye los niveles elevados de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos, y aumenta el nivel de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). También reduce los niveles de apoB, colesterol no-HDL, colesterol VLDL, triglicéridos VLDL, y aumenta el nivel de apoA-I.

La rosuvastatina también reduce las relaciones colesterol LDL/colesterol HDL, colesterol total/colesterol HDL, colesterol no-HDL/colesterol HDL y apoB/apoA-I.

El efecto terapéutico se alcanza en una semana tras el inicio del tratamiento, y el 90 % del efecto máximo se logra en dos semanas. El efecto máximo se alcanza generalmente a las cuatro semanas y se mantiene posteriormente.

Farmacocinética.

Absorción

La concentración máxima de rosuvastatina en plasma (Cmax) se alcanza aproximadamente a las 5 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 20 %.

Dis tribución

La rosuvastatina se capta significativamente en el hígado, órgano principal de síntesis del colesterol y de eliminación del colesterol LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es de aproximadamente 134 L. Aproximadamente el 90 % de la rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metabolismo

La rosuvastatina sufre un metabolismo mínimo (aproximadamente el 10 %). Estudios in vitro de metabolismo con hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina es un sustrato débil para el metabolismo mediado por enzimas del citocromo P450. El principal isoenzima implicado es CYP2C9, con un papel menor de CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6. Los metabolitos identificados principales son el metabolito N-desmetilado y el metabolito lactónico. El metabolito N-desmetilado tiene aproximadamente un 50 % menos de actividad que la rosuvastatina, y el metabolito lactónico se considera clínicamente inactivo. La rosuvastatina representa más del 90 % de la actividad del inhibidor circulante de la HMG-CoA reductasa.

Eliminación

Aproximadamente el 90 % de la dosis de rosuvastatina se excreta sin cambios en las heces (tanto la sustancia activa absorbida como la no absorbida), y el resto se elimina por orina. Aproximadamente el 5 % se excreta sin cambios en la orina. El periodo de semieliminación en plasma es de aproximadamente 19 horas y no aumenta con la dosis. El valor medio geométrico del aclaramiento del fármaco desde el plasma es de aproximadamente 50 L/h (coeficiente de variación: 21,7 %). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la captación hepática de la rosuvastatina ocurre mediante el transportador de membrana OATP-C, que desempeña un papel importante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad

La exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta proporcionalmente con la dosis. Con la administración diaria repetida, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Grupos especiales de pacientes

Edad y sexo

No se ha observado un efecto clínicamente relevante de la edad o el sexo sobre la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. La farmacocinética de la rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota fue similar a la de voluntarios adultos (véase la sección «Niños»).

Raza

Los estudios farmacocinéticos han mostrado que en pacientes de raza mongoloide (japoneses, chinos, filipinos, vietnamitas y coreanos), los valores medianos del área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y la Cmax son aproximadamente el doble que en europeos; en pacientes indios, los valores medianos de AUC y Cmax son aproximadamente 1,3 veces más altos. El análisis farmacocinético poblacional no reveló diferencias clínicamente relevantes entre pacientes de raza caucásica y negra.

Alteración de la función renal

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función renal, no se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina o del metabolito N-desmetilado en sujetos con insuficiencia renal leve o moderada. En pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina fueron tres veces más altas y el nivel del metabolito N-desmetilado nueve veces más alto que en voluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de rosuvastatina en pacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50 % más altas que en voluntarios sanos.

Alteración de la función hepática

En un estudio con pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática, no se observaron signos de exposición aumentada a rosuvastatina en pacientes con una puntuación de 7 o menos en la escala de Child-Pugh. Sin embargo, en dos pacientes con puntuaciones de 8 y 9 en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica fue al menos dos veces mayor que en pacientes con puntuaciones más bajas. No existe experiencia con el uso de rosuvastatina en pacientes con una puntuación superior a 9 en la escala de Child-Pugh.

Polimorfismo genético

La distribución de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo la rosuvastatina, depende de las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismo genético en SLCO1B1 (OATP1B1) y/o ABCG2 (BCRP), existe un riesgo de exposición aumentada a rosuvastatina. En ciertas formas de polimorfismo, como SLCO1B1 c.521CC y ABCG2 c.421AA, el AUC de rosuvastatina es mayor en comparación con los genotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. No se recomienda la genotipificación especial en la práctica clínica, pero se recomienda a los pacientes con este polimorfismo utilizar una dosis diaria más baja del medicamento Ozalex®.

Niños

Dos estudios farmacocinéticos de rosuvastatina (en forma de comprimidos) en niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota, de edades entre 10 y 17 años o entre 6 y 17 años, mostraron que la exposición al fármaco en niños fue menor o similar a la observada en adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible según la dosis y la duración del tratamiento durante más de 2 años de seguimiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa, incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigota) o dislipidemia mixta (tipo IIb), como complemento de la dieta cuando el cumplimiento de la misma y otras medidas no farmacológicas (por ejemplo, ejercicio físico, pérdida de peso) resultan insuficientes.

En adultos, adolescentes y niños a partir de 6 años con hipercolesterolemia familiar homocigota, como complemento de la dieta y otros medicamentos hipolipemiantes (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando tales tratamientos no son adecuados.

Prevención de enfermedades cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares importantes en pacientes con alto riesgo estimado de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección «Farmacodinámica»), como complemento a la corrección de otros factores de riesgo.

Contraindicaciones.

El medicamento Ozalex**®** está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad al rosuvastatina o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en pacientes con enfermedad hepática activa, incluyendo elevación persistente de las transaminasas séricas de etiología desconocida y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere en 3 veces el límite superior normal (LSN);
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• en pacientes con miopatía;
• en pacientes que reciben simultáneamente la combinación de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»);
• en pacientes que reciben ciclosporina simultáneamente;
• durante el embarazo y la lactancia, así como en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis.

Entre los factores de este riesgo se incluyen:

• alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min);
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o con fibratos;
• consumo excesivo de alcohol;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma;
• pertenencia a la raza mongoloide;
• administración concomitante de fibratos.

(Ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones» y «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas de transporte

La rosuvastatina es sustrato de ciertas proteínas de transporte, incluyendo el transportador hepático de captación OATP1B1 y el transportador de eflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con medicamentos que inhiben estas proteínas de transporte puede provocar un aumento de la concentración plasmática de rosuvastatina y un mayor riesgo de miopatía (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla).

Ciclosporina

Durante la administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC de rosuvastatina fueron aproximadamente 7 veces más altos que los observados en voluntarios sanos (ver tabla). La rosuvastatina está contraindicada en pacientes que reciben simultáneamente ciclosporina (ver sección «Contraindicaciones»).

La administración concomitante no influyó sobre la concentración plasmática de ciclosporina.

Inhibidores de proteasas

Aunque el mecanismo exacto de la interacción no se conoce, la administración simultánea de inhibidores de proteasas puede aumentar significativamente la exposición a rosuvastatina (ver tabla). Por ejemplo, en un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento combinado que contenía dos inhibidores de proteasas (300 mg de atazanavir/100 mg de ritonavir) en voluntarios sanos se asoció con un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina de aproximadamente 3 y 7 veces, respectivamente. La administración concomitante de rosuvastatina y ciertas combinaciones de inhibidores de proteasas puede ser posible tras una evaluación cuidadosa del ajuste de la dosis de Ozalex**®**, considerando el aumento esperado de exposición a rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones», «Precauciones de uso» y «Posología y forma de administración», tabla).

Gemfibrozilo y otros medicamentos hipolipemiantes

La administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo provocó un aumento del AUC y Cmax de rosuvastatina en 2 veces (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a datos de estudios específicos, no se espera una interacción farmacocinética clínicamente significativa con fenofibrato, aunque puede existir una interacción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes (> o = 1 g/día) de niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía cuando se administran conjuntamente con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente porque pueden provocar miopatía cuando se usan por separado. La dosis de 40 mg está contraindicada cuando se administra concomitantemente con fibratos (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). A estos pacientes también se les debe iniciar el tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba

La administración concomitante de 10 mg de rosuvastatina y 10 mg de ezetimiba en pacientes con hipercolesterolemia provocó un aumento del AUC de rosuvastatina en 1,2 veces (ver tabla). No puede descartarse una interacción farmacodinámica entre rosuvastatina y ezetimiba que podría provocar efectos adversos (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antácidos

La administración concomitante de rosuvastatina con suspensiones antácidas que contienen hidróxido de aluminio o magnesio redujo la concentración plasmática de rosuvastatina aproximadamente en un 50 %. Este efecto fue menos pronunciado cuando los antácidos se administraron 2 horas después de la rosuvastatina. No se ha estudiado la relevancia clínica de esta interacción.

Eritromicina

La administración concomitante de rosuvastatina y eritromicina redujo el AUC de rosuvastatina en un 20 % y el Cmax en un 30 %. Esta interacción puede deberse al aumento de la peristalsis intestinal provocado por la eritromicina.

Ticagrelor

El ticagrelor puede provocar insuficiencia renal y afectar la excreción renal de rosuvastatina, aumentando el riesgo de acumulación. En algunos casos, la administración conjunta de ticagrelor y rosuvastatina ha provocado deterioro de la función renal, aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CK) y rabdomiólisis. Se recomienda realizar un control de la función renal y del nivel de CK durante la administración concomitante de ticagrelor y rosuvastatina.

Enzimas del citocromo P450

Los resultados de estudios in vitro e in vivo indican que la rosuvastatina no inhibe ni induce las isoformas del citocromo P450. Además, la rosuvastatina es un sustrato débil de estas isoformas. Por lo tanto, no se espera interacción con otros medicamentos por metabolismo mediado por P450. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que requieren ajuste de la dosis de rosuvastatina (ver también tabla)

Cuando sea necesario administrar rosuvastatina junto con otros medicamentos que puedan aumentar su exposición, la dosis de rosuvastatina debe ajustarse. Si se espera que el AUC del medicamento aumente aproximadamente 2 veces o más, el tratamiento con rosuvastatina debe iniciarse con una dosis de 5 mg una vez al día. La dosis diaria máxima de rosuvastatina debe ajustarse de modo que su exposición esperada no supere la exposición observada con una dosis de 40 mg/día sin medicamentos interaccionantes; por ejemplo, al administrarse con gemfibrozilo, la dosis de rosuvastatina será de 20 mg (aumento de exposición 1,9 veces), al administrarse con la combinación ritonavir/atazanavir, será de 10 mg (aumento 3,1 veces).

Si un medicamento aumenta el AUC de rosuvastatina menos de 2 veces, no es necesario reducir la dosis inicial, pero debe mantenerse precaución al aumentar la dosis de Ozalex**®** por encima de 20 mg.

Tabla

Efecto de medicamentos concomitantes sobre la exposición a rosuvastatina

(AUC; en orden decreciente de magnitud) según datos publicados de estudios clínicos

* Los datos presentados como cambio por factor de multiplicación representan la razón entre la administración de rosuvastatina en combinación y la administración aislada. Los datos presentados como porcentaje de cambio representan el porcentaje de diferencia respecto a los valores obtenidos con rosuvastatina administrada por separado.

El aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con el símbolo ↓.

** Se realizaron varios estudios de interacción con diferentes dosis de rosuvastatina; en la tabla se presenta la razón más significativa.

Medicamentos/combinaciones que no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la relación del AUC de rosuvastatina al administrarse concomitantemente: aleglitazar 0,3 mg durante 7 días; fenofibrato 67 mg durante 7 días, 3 veces al día; fluconazol 200 mg durante 11 días, 1 vez al día; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg durante 8 días, 2 veces al día; ketoconazol 200 mg durante 7 días, 2 veces al día; rifampicina 450 mg durante 7 días, 1 vez al día; silimarina 140 mg durante 5 días, 3 veces al día.

Efecto de la rosuvastatina sobre otros medicamentos concomitantes

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, al iniciar el tratamiento con rosuvastatina o al aumentar su dosis en pacientes que toman simultáneamente antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina u otro anticoagulante cumarínico), puede producirse un aumento de la Relación Normalizada Internacional (INR). La interrupción del tratamiento con rosuvastatina o la reducción de su dosis puede provocar una disminución del INR. En tales casos, se recomienda un monitoreo adecuado del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS)

La administración concomitante de rosuvastatina y anticonceptivos orales provocó un aumento del AUC de etinilestradiol y norgestrel en un 26 % y un 34 %, respectivamente. Este aumento en los niveles plasmáticos debe tenerse en cuenta al seleccionar la dosis de anticonceptivos orales. No existen datos sobre la farmacocinética de los medicamentos en pacientes que toman simultáneamente rosuvastatina y THS, por lo que no puede descartarse un efecto similar. Sin embargo, esta combinación se ha utilizado ampliamente en mujeres durante estudios clínicos y fue bien tolerada.

Otros medicamentos

Digoxina

Según los datos de estudios específicos, no se espera una interacción clínicamente relevante con digoxina.

Ácido fusídico

No se han realizado estudios de interacción entre rosuvastatina y ácido fusídico. El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, puede aumentar con la administración concomitante de ácido fusídico sistémico y estatinas. El mecanismo de esta interacción (farmacodinámico, farmacocinético, o ambos) aún no se ha esclarecido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo algunos casos fatales) en pacientes que recibieron esta combinación.

En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, se debe suspender el tratamiento con rosuvastatina durante todo el periodo de tratamiento con ácido fusídico. Véase también la sección «Precauciones de uso».

Pediátricos

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en adultos. El grado de interacción en niños es desconocido.

Características de uso.

Efecto sobre los riñones

La proteinuria detectada mediante tiras reactivas, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más altas de rosuvastatina, especialmente 40 mg, y en la mayoría de los casos fue temporal o intermitente. La proteinuria no fue precursora de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección «Reacciones adversas»). La frecuencia de notificación de eventos renales graves en estudios poscomercialización es mayor con la dosis de 40 mg. En pacientes que toman el medicamento a la dosis de 40 mg, se debe controlar regularmente la función renal.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, como mialgia, miopatía y raramente rabdomiólisis, se han observado en pacientes que recibieron rosuvastatina en cualquier dosis, especialmente superiores a 20 mg. Muy raramente, casos de rabdomiólisis se han notificado con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar la posibilidad de una interacción farmacodinámica (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»), por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución.

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificación de casos de rabdomiólisis asociada con rosuvastatina en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

Niveles de creatincinasa

El nivel de creatincinasa (CK) no debe medirse tras ejercicio físico intenso o en presencia de posibles causas alternativas de elevación de CK que puedan dificultar la interpretación de los resultados. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), se debe repetir el análisis a los 5-7 días para confirmar los resultados. Si los resultados del análisis repetido confirman que el valor basal de CK supera más de 5 veces el LSN, no se debe iniciar el tratamiento con el medicamento.

Antes de iniciar el tratamiento

Rosuvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a miopatía/rabdomiólisis. Entre los factores de riesgo se incluyen:

• alteración de la función renal;
• hipotiroidismo;
• antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• antecedentes de miotoxicidad con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa o fibratos;
• abuso de alcohol;
• edad > 70 años;
• situaciones que puedan provocar un aumento de la concentración del medicamento en plasma (ver secciones «Farmacocinética», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»);
• tratamiento concomitante con fibratos.

En estos pacientes, el riesgo asociado al tratamiento debe evaluarse comparándolo con el beneficio esperado; también se recomienda el monitoreo clínico. Si el nivel basal de CK está significativamente elevado (> 5 veces el LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Los pacientes deben ser advertidos de que informen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres de origen desconocido, especialmente si están acompañados de malestar general o fiebre. En estos pacientes debe medirse el nivel de CK. El uso del medicamento debe suspenderse si el nivel de CK está significativamente elevado (> 5 × LSN) o si los síntomas musculares son graves y causan malestar diario (incluso si el nivel de CK ≤ 5 × LSN). Si los síntomas desaparecen y el nivel de CK vuelve a la normalidad, puede reiniciarse la terapia con rosuvastatina o con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa en la dosis más baja y bajo estricta vigilancia.

No es necesario controlar rutinariamente el nivel de CK en pacientes asintomáticos. Muy raramente se han notificado casos de miopatía necrotizante inmunomediada (IMNM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo rosuvastatina. Las manifestaciones clínicas de IMNM incluyen debilidad muscular proximal y elevación persistente de la creatincinasa en suero, incluso tras la suspensión de la estatina.

En estudios clínicos no se han obtenido pruebas de un mayor efecto sobre el músculo esquelético en un pequeño número de pacientes que recibieron rosuvastatina junto con otros medicamentos. Sin embargo, se ha observado un aumento en la frecuencia de miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico, incluyendo gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azólicos, inhibidores de proteasas y antibióticos macrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra concomitantemente con ciertos inhibidores de la HMG-CoA. Por lo tanto, no se recomienda el uso combinado de rosuvastatina con gemfibrozilo. El beneficio adicional en la modificación del perfil lipídico con rosuvastatina en combinación con fibratos o niacina debe sopesarse cuidadosamente frente a los riesgos potenciales asociados con estas combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con el uso concomitante de fibratos (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Rosuvastatina no debe usarse concomitantemente con medicamentos sistémicos que contengan ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en los que se considere necesario el uso de ácido fusídico sistémico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluyendo varios casos fatales) en pacientes que recibieron la combinación de ácido fusídico y estatinas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se debe aconsejar a los pacientes que busquen atención médica inmediata si experimentan síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular. La terapia con estatinas puede reiniciarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico. En casos excepcionales, cuando se requiera un tratamiento prolongado con ácido fusídico sistémico, por ejemplo para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar rosuvastatina y ácido fusídico simultáneamente debe evaluarse caso por caso y bajo estricta supervisión médica.

Rosuvastatina no debe administrarse a pacientes con estados agudos y graves que indiquen miopatía o riesgo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (sepsis, hipotensión arterial, intervención quirúrgica mayor, traumatismo, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Reacciones adversas cutáneas graves

Con el uso de rosuvastatina se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en peligro la vida o causar un desenlace fatal. Al prescribir rosuvastatina, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y observarlos cuidadosamente. Si aparecen signos o síntomas que sugieran estas reacciones, el uso de rosuvastatina debe suspenderse inmediatamente y considerarse un tratamiento alternativo.

Si un paciente desarrolla una reacción grave como SSJ o DRESS durante el tratamiento con Ozalex®, no se debe reanudar el tratamiento con rosuvastatina en el futuro.

Efecto sobre el hígado

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes con abuso de alcohol y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Se recomienda evaluar los parámetros bioquímicos de función hepática antes de iniciar el tratamiento y a los 3 meses posteriores. El uso de rosuvastatina debe suspenderse o reducirse la dosis si los niveles de transaminasas en suero superan más de tres veces el LSN. La frecuencia de notificación de eventos hepáticos graves (principalmente elevación de transaminasas hepáticas) en el período poscomercialización fue mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria a hipotiroidismo o síndrome nefrótico, debe tratarse primero la enfermedad subyacente antes de iniciar la terapia con rosuvastatina.

Pertenencia étnica

Los estudios de farmacocinética indican un aumento aproximadamente dos veces mayor en la exposición en pacientes de raza mongoloide en comparación con los europeos (ver secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Posología y forma de administración»).

Inhibidores de proteasas

Se ha observado una mayor exposición sistémica a rosuvastatina en personas que usaron rosuvastatina concomitantemente con diversos inhibidores de proteasas en combinación con ritonavir. Debe considerarse tanto el beneficio del descenso de lípides con rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de proteasas, como la posibilidad de un aumento en la concentración plasmática de rosuvastatina al iniciar la terapia o al aumentar la dosis en pacientes que reciben inhibidores de proteasas. No se recomienda el uso concomitante del medicamento con ciertos inhibidores de proteasas si no se ajusta la dosis de rosuvastatina (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»).

Enfermedad pulmonar intersticial

Durante el uso de algunas estatinas, especialmente con tratamiento prolongado, se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial (ver sección «Reacciones adversas»). Las manifestaciones de esta enfermedad pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro general del estado (fatiga, pérdida de peso y fiebre). En caso de sospecha de enfermedad pulmonar intersticial, debe suspenderse el uso de estatinas.

Diabetes mellitus

Algunos datos indican que las estatinas, como clase, pueden elevar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo futuro de desarrollar diabetes mellitus, pueden provocar hiperglucemia que requiera tratamiento adecuado. Sin embargo, este riesgo está superado por la reducción del riesgo de eventos vasculares con el uso de estatinas, por lo tanto, no debe ser motivo para suspender la terapia con estatinas. Los pacientes en grupo de riesgo (glucosa en ayunas 5,6–6,0 mmol/L, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial) deben ser controlados clínica y bioquímicamente según las guías nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia general de diabetes mellitus fue del 2,8 % en el grupo que recibió rosuvastatina y del 2,3 % en el grupo placebo, principalmente en pacientes con glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/L.

Pacientes pediátricos

La evaluación del crecimiento lineal (estatura), masa corporal, IMC (índice de masa corporal) y características sexuales secundarias según Tanner en niños de 6 a 17 años que tomaron rosuvastatina está limitada a un período de 2 años. Tras 2 años de tratamiento estudiado, no se observó ningún efecto sobre el crecimiento, masa corporal, IMC ni maduración sexual (ver sección «Farmacodinámica»). En un estudio clínico en niños y adolescentes que tomaron rosuvastatina durante 52 semanas, se observó con mayor frecuencia que en adultos elevaciones del nivel de CK >10 veces el LSN y síntomas musculares tras ejercicio físico o actividad física aumentada (ver sección «Reacciones adversas»).

Miastenia gravis/miastenia ocular

Con el uso de estatinas se han notificado varios casos de aparición de novo o empeoramiento de miastenia gravis existente o miastenia ocular (ver sección «Reacciones adversas»). El uso del medicamento Ozalex® debe suspenderse si empeoran los síntomas de la enfermedad. Se han notificado recurrencias de la enfermedad tras la reutilización de la misma o de otra estatina.

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene lactosa. Si el paciente tiene intolerancia a ciertos azúcares, debe consultar con su médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Rosuvastatina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

Dado que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol desempeñan un papel importante en el desarrollo fetal, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa supera el beneficio del uso del medicamento durante el embarazo. Los datos de estudios en animales sobre toxicidad reproductiva son limitados. Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente.

Rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No hay datos sobre la excreción de rosuvastatina en la leche materna humana (ver sección «Contraindicaciones»).

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

No se han realizado estudios sobre el efecto de rosuvastatina en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, dadas las propiedades farmacodinámicas del medicamento, es poco probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareo durante el tratamiento.

Vía de administración y dosis.

Antes de iniciar el tratamiento, al paciente se le debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberá seguir durante todo el período de tratamiento. La dosis debe individualizarse según el objetivo terapéutico y la respuesta del paciente al tratamiento, siguiendo las recomendaciones de las guías clínicas aceptadas actualmente.

El medicamento Ozalex® puede tomarse en cualquier momento del día, independientemente de la ingestión de alimentos.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

La dosis recomendada inicial es de 5* o 10 mg por vía oral una vez al día, tanto para pacientes que no han recibido previamente estatinas como para aquellos que han sido cambiados desde otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

*Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se deba recetar una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar medicamentos de rosuvastatina que permitan este tipo de dosificación.

Al seleccionar la dosis inicial, se debe tener en cuenta el nivel de colesterol de cada paciente, el riesgo futuro de eventos cardiovasculares y la probabilidad de aparición de reacciones adversas. Si es necesario, la dosis puede aumentarse al siguiente nivel tras 4 semanas (véase la sección «Farmacodinámica»). Debido a que las reacciones adversas son más frecuentes con la dosis de 40 mg que con dosis más bajas (véase la sección «Reacciones adversas»), la titulación final hasta la dosis máxima de 40 mg solo debe considerarse en pacientes con hipercolesterolemia grave y alto riesgo cardiovascular (especialmente en pacientes con hipercolesterolemia familiar), en quienes no se haya alcanzado el objetivo terapéutico con la dosis de 20 mg y que estarán bajo supervisión regular (véase la sección «Precauciones de uso»). Se recomienda supervisión especializada al iniciar el tratamiento con la dosis de 40 mg.

Prevención de eventos cardiovasculares

En el estudio sobre la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares, el medicamento se utilizó a una dosis de 20 mg al día (véase la sección «Farmacodinámica»).

Pacientes de edad avanzada

La dosis inicial recomendada para pacientes mayores de 70 años es de 5* mg (véase la sección «Precauciones de uso»). No se requiere otra ajuste posológico por edad.

*Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se deba recetar una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar medicamentos de rosuvastatina que permitan este tipo de dosificación.

Pacientes con insuficiencia renal

No se requiere ajuste posológico en pacientes con alteraciones leves o moderadas de la función renal.

La dosis inicial recomendada para pacientes con alteraciones moderadas de la función renal (clearance de creatinina < 60 ml/min) es de 5* mg.

*Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se deba recetar una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar medicamentos de rosuvastatina que permitan este tipo de dosificación.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con alteraciones moderadas de la función renal. El uso del medicamento Ozalex® está contraindicado en cualquier dosis en pacientes con alteraciones graves de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función hepática

En pacientes con alteraciones de la función hepática clasificadas con 7 o menos puntos en la escala de Child-Pugh, no se observó un aumento en la exposición sistémica a rosuvastatina. Sin embargo, en pacientes con puntuaciones de 8 y 9 puntos en la escala de Child-Pugh, la exposición sistémica aumentó (véase la sección «Farmacocinética»). En estos pacientes, es conveniente evaluar la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»). No existe experiencia con el uso del medicamento en pacientes con puntuaciones superiores a 9 puntos en la escala de Child-Pugh. Ozalex® está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Ascendencia racial

En pacientes de raza mongoloide se ha observado una mayor exposición sistémica al medicamento (véanse las secciones «Farmacocinética», «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»). La dosis inicial recomendada para pacientes de raza mongoloide es de 5 mg; la dosis de 40 mg está contraindicada en estos pacientes.

Polimorfismo genético

Ciertos tipos de polimorfismo genético pueden provocar un aumento en la exposición a rosuvastatina (véase la sección «Farmacocinética»). Se recomienda administrar una dosis diaria menor de Ozalex® a pacientes con tipos conocidos de este polimorfismo.

Pacientes con predisposición al desarrollo de miopatía

La dosis inicial recomendada para pacientes con factores de riesgo de miopatía es de 5* mg (véase la sección «Precauciones de uso»).

*Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se deba recetar una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar medicamentos de rosuvastatina que permitan este tipo de dosificación.

La dosis de 40 mg está contraindicada en algunos de estos pacientes (véase la sección «Contraindicaciones»).

Uso concomitante

Rosuvastatina es sustrato de diversas proteínas transportadoras (por ejemplo, OATP1B1 y BCRP). El riesgo de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) aumenta con el uso concomitante de Ozalex® junto con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración plasmática de rosuvastatina debido a interacciones con estas proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina y ciertos inhibidores de proteasas, incluyendo combinaciones de ritonavir con atazanavir, lopinavir y/o tipranavir; véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Siempre que sea posible, se debe considerar el uso de medicamentos alternativos y, si es necesario, interrumpir temporalmente el tratamiento con Ozalex®. Si no es posible evitar la coadministración de estos medicamentos con Ozalex®, se debe evaluar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo y ajustar adecuadamente la dosis de Ozalex® (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños

La administración del medicamento a niños debe realizarse únicamente por un especialista.

Niños y adolescentes de 6 a 17 años (estadio de Tanner ˂ II-V).

Hipercolesterolemia familiar heterocigota

La dosis inicial habitual para niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5* mg al día.

*Dado que el comprimido no es divisible, en caso de que se deba recetar una dosis inferior a 10 mg, se deben utilizar medicamentos de rosuvastatina que permitan este tipo de dosificación.

• La dosis habitual para niños de 6 a 9 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 10 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 10 mg en esta población.
• La dosis habitual para niños de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigota es de 5 a 20 mg por vía oral una vez al día. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en dosis superiores a 20 mg en esta población.

La dosis puede aumentarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

Hipercolesterolemia familiar homocigota

La dosis máxima recomendada para niños de 6 a 17 años con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 20 mg una vez al día.

La dosis inicial recomendada es de 5 a 10 mg una vez al día, dependiendo de la edad, el peso corporal y el uso previo de estatinas. El aumento hasta la dosis máxima de 20 mg una vez al día debe realizarse según la respuesta individual del niño al tratamiento y la tolerabilidad del medicamento, siguiendo las recomendaciones para el tratamiento pediátrico (véase la sección «Precauciones de uso»). Antes de iniciar el tratamiento con rosuvastatina, a los niños y adolescentes se les debe recetar una dieta hipocolesterolemiante estándar, que deberán seguir durante todo el tratamiento.

La experiencia con dosis superiores a 20 mg en esta población es limitada.

Los comprimidos de 40 mg no deben administrarse a niños.

Niños menores de 6 años

No se han estudiado la seguridad ni la eficacia del medicamento en niños menores de 6 años. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Ozalex® en niños menores de 6 años.

Sobredosis.

No existe tratamiento específico para la sobredosis. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse sintomáticamente y, si es necesario, se deben adoptar medidas de soporte. Se debe controlar la función hepática y el nivel de CPK. Es poco probable que la hemodiálisis sea eficaz.

Reacciones adversas.

La categoría de frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100); rara (≥ 1/10000 – < 1/1000); muy rara: (< 1/10000); frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y linfático: rara – trombocitopenia.

Del sistema inmune: rara – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema.

Del sistema endocrino: frecuente – diabetes mellitus*.

Alteraciones psiquiátricas: frecuencia no conocida – depresión.

Del sistema nervioso: frecuente – cefalea, vértigo; muy rara – polineuropatía, pérdida de memoria; frecuencia no conocida – neuropatía periférica, trastornos del sueño (incluyendo insomnio y pesadillas nocturnas), miastenia grave.

De los órganos de la vista:
No conocido: miastenia ocular.

Del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino: frecuencia no conocida – tos, disnea.

Del sistema gastrointestinal: frecuente – estreñimiento, náuseas, dolor abdominal; rara – pancreatitis; frecuencia no conocida – diarrea.

Del sistema hepatobiliar: rara – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas; muy rara – ictericia, hepatitis.

De la piel y del tejido subcutáneo: poco frecuente – prurito, erupción cutánea, urticaria; frecuencia no conocida – síndrome de Stevens-Johnson, reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo: frecuente – mialgia; rara – miopatía (incluyendo miositis), rabdomiólisis, síndrome lúpico, rotura muscular; muy rara – artralgia; frecuencia no conocida – alteraciones del tendón, a veces complicadas con roturas, miopatía necrotizante inmuno-mediada.

De los riñones y del sistema urinario: muy rara – hematuria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy rara – ginecomastia.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuente – astenia; frecuencia no conocida – edema.

*La frecuencia depende de la presencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial en antecedentes).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de reacciones adversas tiende a depender de la dosis.

Efecto sobre los riñones

Proteinuria detectada mediante tira reactiva, predominantemente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con rosuvastatina. Cambios en el contenido de proteína en orina, desde ausencia o trazas hasta ++ o más, se han observado en < 1 % de pacientes de forma intermitente durante el tratamiento con dosis de 10 mg y 20 mg, y en aproximadamente el 3 % con la dosis de 40 mg. Un ligero aumento en la frecuencia de cambio desde ausencia o trazas hasta + se observó con la dosis de 20 mg. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuyó o desapareció espontáneamente con la continuación del tratamiento. Según los datos de estudios clínicos y observaciones poscomercialización, hasta la fecha no se ha demostrado una relación causal entre la proteinuria y enfermedad renal aguda o progresiva.

Durante el tratamiento con rosuvastatina se han descrito casos de hematuria, cuya frecuencia ha sido baja según los datos de estudios clínicos.

Efecto sobre el músculo esquelético

Alteraciones del músculo esquelético, tales como mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, raramente, rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, se han observado con cualquier dosis de rosuvastatina, especialmente con dosis > 20 mg.

En pacientes que recibieron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de CPK; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio. Si el nivel de CPK está elevado (> 5 veces el límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse (ver sección «Precauciones de uso»).

Efecto sobre el hígado

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, en un pequeño número de pacientes que tomaron rosuvastatina se observó un aumento dependiente de la dosis en los niveles de transaminasas; en la mayoría de los casos el fenómeno fue leve, asintomático y transitorio.

Durante el tratamiento con ciertas estatinas se han descrito reacciones adversas como alteraciones de la función sexual y casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

La frecuencia de notificación de rabdomiólisis, alteraciones renales y hepáticas graves (principalmente aumento de la actividad de transaminasas hepáticas) es mayor con la dosis de 40 mg del medicamento.

Niños

En un estudio clínico de 52 semanas con participación de niños y adolescentes, se observó con mayor frecuencia un aumento de la creatina quinasa >10 veces el límite superior normal y síntomas musculares tras esfuerzo físico o actividad física intensa en comparación con adultos (ver sección «Precauciones de uso»), aunque el perfil de seguridad de la rosuvastatina en niños y adolescentes fue similar al de los adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios, farmacéuticos, pacientes o sus representantes legales deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

Tabletas de 10 mg: 14 tabletas por blíster. 2 o 6 blísters por envase de cartón.

Tabletas de 20 mg y de 40 mg: 14 tabletas por blíster. 2 blísters por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «KUSUM PHARM» (para las presentaciones de 10 mg, 20 mg, 40 mg).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Skriabina, 54.

o

Fabricante.

S.A. «GLEDFARM LTD» (para las presentaciones de 10 mg, 20 mg).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

40020, Ucrania, región de Sumy, ciudad de Sumy, calle Davídovskogo Grigoriy, 54.