Orvix

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ORVIX (ORVIX)

Composizione:

Principio attivo: valaciclovir sotto forma di cloridrato di valaciclovir;

1 compressa contiene 500 mg o 1000 mg di valaciclovir (sotto forma di cloridrato di valaciclovir);

Sostanze ausiliarie: acido stearico, biossido di silicio colloidale, rivestimento pellicolare: ipromellosa, polietilenglicole 8000, biossido di titanio (E 171), lacca alluminica di indigotina 12-14% (blu n. 2) (E 132) (solo per le compresse da 500 mg).

Forma farmaceutica.

Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse da 500 mg: compresse capsuliformi, biconvesse, rivestite con film, di colore blu scuro;

compresse da 1000 mg: compresse ovali, biconvesse, rivestite con film, di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali ad azione diretta. Codice ATC J05A B11.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Orvix è un farmaco antivirale, l'ester L-valina dell'aciclovir, che è un analogo del nucleoside purinico (guanina). Nell'organismo umano, il valaciclovir si trasforma rapidamente e quasi completamente in aciclovir e valina per mezzo della valacicloviridrolasi. L'aciclovir è un inibitore specifico dei virus dell'herpes con attività in vitro nei confronti dei virus dell'herpes simplex di tipo I e II, del virus Varicella zoster, del citomegalovirus, del virus di Epstein-Barr e del virus dell'herpes umano di tipo VI. L'aciclovir inibisce la sintesi del DNA virale immediatamente dopo la fosforilazione e la trasformazione nella forma attiva, il trifosfato di aciclovir. Nella prima fase della fosforilazione è necessaria l'attività di un enzima virale specifico. Per il virus dell'herpes simplex, il virus Varicella zoster e il virus di Epstein-Barr, si tratta della timidina chinasi virale (TK), presente soltanto nelle cellule infette dal virus. Una certa selettività nel processo di fosforilazione si mantiene anche nell'infezione da citomegalovirus ed è mediata dal prodotto del gene fosfotransferasi UL97. L'attivazione dell'aciclovir tramite un enzima virale specifico spiega in gran parte la sua selettività.

Il processo di fosforilazione dell'aciclovir (trasformazione da monofosfato a trifosfato) avviene per opera delle chinasi cellulari. Il trifosfato di aciclovir inibisce in modo competitivo la DNA polimerasi virale e si incorpora nel DNA virale, causando una rottura obbligata (completa) della catena, l'interruzione della sintesi del DNA e quindi il blocco della replicazione virale.

La resistenza è determinata dalla carenza della timidina chinasi virale, che porta a una diffusione eccessiva del virus nell'organismo ospite. Talvolta, la ridotta sensibilità all'aciclovir è dovuta all'emergere di ceppi virali con struttura alterata della TK virale o della DNA polimerasi. La virulenza di queste varianti virali è simile a quella del ceppo selvaggio.

Un ampio monitoraggio di isolati clinici del virus dell'herpes simplex e del virus Varicella zoster in pazienti trattati con aciclovir ha mostrato che virus con sensibilità ridotta all'aciclovir si riscontrano eccezionalmente raramente in pazienti con immunità normale e si manifestano raramente solo in pazienti con grave compromissione del sistema immunitario, ad esempio dopo trapianto d'organo o di midollo osseo, durante chemioterapia per neoplasie maligne o in pazienti con infezione da HIV.

Orvix accelera la cessazione del dolore nel trattamento dell'herpes zoster, riduce la durata del dolore e il numero di pazienti con dolore associato allo zoster, compresi quelli con nevralgia acuta e post-erpetica.

La profilassi dell'infezione da citomegalovirus con Orvix riduce il rischio di rigetto acuto del trapianto (in pazienti sottoposti a trapianto renale), la frequenza di infezioni opportuniste e di altre infezioni causate dal virus dell'herpes (virus dell'herpes simplex e virus Herpes zoster).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il valaciclovir viene ben assorbito, si trasforma rapidamente e quasi completamente in aciclovir e valina. Questa trasformazione avviene probabilmente per mezzo dell'enzima valacicloviridrolasi, isolato dal fegato umano. La biodisponibilità dell'aciclovir dopo assunzione di 1 g di valaciclovir è del 54% e non diminuisce con l'assunzione di cibo. La farmacocinetica del valaciclovir non è proporzionale alla dose. La velocità e l'entità dell'assorbimento diminuiscono all'aumentare della dose, causando un aumento meno che proporzionale della concentrazione massima nel plasma (Cmax) nell'intervallo terapeutico delle dosi e una riduzione della biodisponibilità con dosi superiori a 500 mg. La concentrazione plasmatica media di picco dell'aciclovir è compresa tra 10 e 37 µmol (2,2-8,3 µg/ml) dopo una dose singola di 250-2000 mg di valaciclovir in volontari sani con funzione renale normale, e la mediana del tempo per raggiungere questa concentrazione è di 1-2 ore. La concentrazione plasmatica di picco del valaciclovir è pari solo al 4% di quella dell'aciclovir, si raggiunge mediamente entro 30-100 minuti e scende al di sotto dei livelli misurabili entro 3 ore. I parametri farmacocinetici del valaciclovir e dell'aciclovir dopo somministrazione singola e ripetuta sono simili.

Distribuzione

Il legame del valaciclovir alle proteine plasmatiche è molto basso, pari al 15%. La penetrazione nel liquido cerebrospinale (LCS), determinata dal rapporto LCS/AUC (area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo) del plasma, è di circa il 25% per l'aciclovir e il metabolita 8-idrossiaciclovir e del 2,5% per il metabolita 9-carbossimetossimetilguanina.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il valaciclovir si converte in aciclovir e L-valina attraverso il metabolismo di primo passaggio nell'intestino e/o nel fegato. In misura minore, l'aciclovir si converte nei metaboliti 9-carbossimetossimetilguanina, tramite alcol- e aldeidodeidrogenasi, e 8-idrossiaciclovir, tramite aldeide ossidasi. Circa l'88% dell'esposizione totale al farmaco nel plasma è attribuibile all'aciclovir, l'11% al 9-carbossimetossimetilguanina e l'1% all'8-idrossiaciclovir. Né il valaciclovir né l'aciclovir sono metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento dell'aciclovir dopo somministrazione singola o ripetuta di valaciclovir in pazienti con funzione renale normale è di circa 3 ore. Il valaciclovir viene escreto principalmente attraverso le urine, soprattutto sotto forma di aciclovir (più dell'80% della dose) e del suo metabolita 9-carbossimetossimetilguanina.

Gruppi di pazienti particolari

In pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale, il tempo di dimezzamento dell'aciclovir è di circa 14 ore.

Il virus dell'herpes zoster e il virus dell'herpes simplex non alterano in modo significativo la farmacocinetica dell'aciclovir e del valaciclovir dopo somministrazione orale di Orvix.

In uno studio sulla farmacocinetica di valaciclovir e aciclovir durante il tardo trimestre di gravidanza, l'AUC dell'aciclovir nella fase di plateau dopo somministrazione di valaciclovir 1000 mg è risultata circa 2 volte superiore rispetto a quella dopo somministrazione orale di aciclovir 1200 mg al giorno.

In pazienti con infezione da HIV, le caratteristiche farmacocinetiche dell'aciclovir dopo somministrazione singola o ripetuta di 1000 mg o 2000 mg di valaciclovir non differiscono da quelle osservate in volontari sani.

Nei riceventi di trapianto d'organo che hanno ricevuto valaciclovir 2000 mg 4 volte al giorno, la Cmax dell'aciclovir è risultata uguale o superiore a quella osservata in volontari sani che hanno ricevuto la stessa dose, mentre i valori giornalieri di AUC sono risultati significativamente più elevati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'herpes zoster.

Trattamento delle infezioni della cute e delle mucose causate dal virus dell'herpes simplex, compresi l'herpes genitale primario e ricorrente.

Trattamento dell'herpes labiale (febbre da labbra).

Trattamento profilattico (suppressione) delle ricadute delle infezioni della cute e delle mucose causate dal virus dell'herpes simplex, compreso l'herpes genitale.

Riduzione del rischio di trasmissione del virus dell'herpes genitale al partner sano quando Orvix viene utilizzato come terapia soppressiva in combinazione con l'adozione di pratiche sessuali sicure.

Prevenzione dell'infezione e della malattia da citomegalovirus dopo trapianto d'organo.

Controindicazioni.

Orvix è controindicato nei pazienti con ipersensibilità alla valaciclovir, all'aciclovir o a qualsiasi componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La combinazione di valaciclovir con farmaci nefrotossici deve essere effettuata con cautela, specialmente nei soggetti con compromissione della funzionalità renale, e richiede un regolare monitoraggio della funzione renale. Ciò riguarda l'assunzione concomitante con aminoglicosidi, composti a base di platino, mezzi di contrasto iodati, metotrexato, pentamidina, foscarnet, ciclosporina e tacrolimus.

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative.

L'aciclovir viene escreto principalmente immodificato nelle urine attraverso la secrezione tubulare renale attiva. Qualsiasi farmaco somministrato contemporaneamente che influisca su questo meccanismo di eliminazione può aumentare la concentrazione di aciclovir nel plasma di circa il 25% e il 45% rispettivamente dopo somministrazione del farmaco, inibendo la secrezione renale attiva dell'aciclovir. Altri medicinali (ad esempio, tenofovir) somministrati contemporaneamente che competono con la secrezione tubulare attiva o la inibiscono possono aumentare la concentrazione di aciclovir attraverso questo meccanismo. Dopo somministrazione di valaciclovir alla dose di 1 g, cimetidina e probenecid, che bloccano la secrezione tubulare, aumentano l'AUC dell'aciclovir e riducono il suo clearance renale, tuttavia non è necessario modificare la dose a causa dell'ampio indice terapeutico dell'aciclovir.

Nei pazienti che ricevono dosi più elevate di valaciclovir (4 g o più al giorno), si deve prestare cautela nell'associazione con farmaci che competono con l'aciclovir per i percorsi di eliminazione, poiché ciò potrebbe portare ad un aumento dei livelli plasmatici di uno o di entrambi i farmaci e dei loro metaboliti. L'associazione con micofenolato mofetile (un immunosoppressore utilizzato dopo trapianto d'organo) aumenta i livelli plasmatici di aciclovir e del metabolita inattivo del micofenolato mofetile.

Non si osservano variazioni nelle concentrazioni massime o nell'AUC con l'assunzione concomitante di valaciclovir e micofenolato mofetile in volontari sani. L'esperienza clinica con questa combinazione è limitata.

Si deve prestare cautela (con monitoraggio delle alterazioni della funzionalità renale) nell'assunzione concomitante di alte dosi di valaciclovir (4 g o più) e di altri farmaci che influenzano la funzione renale (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus).

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Durante l'uso di valaciclovir sono stati segnalati casi di sindrome DRESS, che può essere potenzialmente letale o avere esito fatale. Ai pazienti a cui viene prescritto valaciclovir occorre informare sui segni e sintomi della sindrome DRESS e monitorare attentamente eventuali reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di sindrome DRESS, il valaciclovir deve essere immediatamente sospeso e, se necessario, si deve considerare un trattamento alternativo. Se un paziente ha sviluppato la sindrome DRESS, il trattamento con valaciclovir non deve essere ripreso in tale paziente.

Idratazione

Occorre mantenere un adeguato apporto di liquidi nei pazienti con rischio aumentato di disidratazione, specialmente negli anziani.

Uso nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti anziani

L'aciclovir viene eliminato dai reni; pertanto, la dose di valaciclovir deve essere ridotta nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I pazienti anziani hanno una funzione renale ridotta e necessitano di un aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione della funzione renale e nei pazienti anziani aumenta il rischio di sviluppare complicanze neurologiche; è pertanto necessario un attento monitoraggio per rilevare tali effetti. Secondo le segnalazioni, tali reazioni sono nella maggior parte dei casi reversibili dopo l'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso di dosi più elevate di valaciclovir nell'insufficienza epatica e nel trapianto epatico

Non sono disponibili dati sull'uso di dosi più elevate di valaciclovir (4 g o più al giorno) nel trattamento di pazienti con malattie epatiche; pertanto, l'uso di dosi più elevate di valaciclovir in questi pazienti deve essere effettuato con cautela. Non sono stati condotti studi specifici sull'uso di valaciclovir nel trapianto epatico; tuttavia, è stato dimostrato che la profilassi con alte dosi di aciclovir riduce la frequenza di infezioni e malattie causate da citomegalovirus.

Uso nel trattamento dell'herpes zoster

Nei pazienti, specialmente in quelli con sistema immunitario compromesso, occorre monitorare attentamente la risposta clinica. Se la risposta al trattamento è inadeguata, si raccomanda l'uso di terapia antivirale per via endovenosa. I pazienti con herpes zoster complicato, ad esempio con interessamento di organi viscerali, disseminazione virale, neuropatia motoria, encefalite e disturbi cerebrovascolari, devono essere trattati con farmaci antivirali per via endovenosa.

Inoltre, i pazienti con sistema immunitario compromesso che presentano lesioni erpetiche agli occhi o un elevato rischio di disseminazione della malattia e di interessamento di organi viscerali devono essere trattati con farmaci antivirali per via endovenosa.

Riduzione della trasmissione del virus dell'herpes genitale

Ai pazienti si raccomanda di evitare i rapporti sessuali in presenza di sintomi, anche se è stato iniziato il trattamento con farmaci antivirali.

La terapia soppressiva con valaciclovir riduce il rischio di trasmissione dell'herpes genitale. Tuttavia, non cura l'infezione da herpes né esclude completamente il rischio di trasmissione del virus. Oltre alla terapia con valaciclovir, si raccomanda ai pazienti di seguire pratiche sessuali sicure.

Uso nel trattamento delle infezioni oftalmiche causate dal virus dell'herpes simplex

In questi pazienti deve essere effettuato un attento monitoraggio delle reazioni cliniche. Se la risposta all'assunzione orale è inadeguata, si deve considerare l'uso di terapia antivirale per via endovenosa.

Uso nell'infezione da citomegalovirus

I dati sull'efficacia del farmaco ottenuti nel trattamento di pazienti con alto rischio di infezione da citomegalovirus (ad esempio donatore citomegalovirus positivo/ricettente citomegalovirus negativo o uso di terapia induttiva con globulina antitimocitaria) allo scopo di prevenire infezioni post-trapianto (~200 pazienti) hanno mostrato che il valaciclovir deve essere utilizzato in questi pazienti se per motivi di sicurezza è stato interrotto l'uso di valganciclovir o ganciclovir. L'uso di alte dosi di valaciclovir, necessarie per la prevenzione dell'infezione da citomegalovirus, può causare una maggiore frequenza di effetti indesiderati, compresi disturbi del sistema nervoso, rispetto all'uso di dosi più basse impiegate per altre indicazioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente la funzionalità renale dei pazienti e apportare un'adeguata correzione della dose del farmaco (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

I dati sull'uso di valaciclovir durante la gravidanza sono limitati. Orvix può essere utilizzato per il trattamento delle donne in gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio potenziale per il feto. Sono disponibili dati documentati dal registro di osservazione delle donne in gravidanza che hanno assunto valaciclovir o qualsiasi forma di aciclovir (metabolita attivo di valaciclovir): rispettivamente 111 e 1246 donne (29 e 756 donne in gravidanza hanno assunto rispettivamente valaciclovir o qualsiasi forma di aciclovir nel primo trimestre di gravidanza). I risultati di questo monitoraggio non hanno evidenziato un aumento di malformazioni congenite nei neonati tra le donne in gravidanza che hanno assunto aciclovir rispetto alla popolazione generale di tali pazienti. Nessuna malformazione congenita ha mostrato un carattere unico o costante tale da permettere di identificare una singola causa. A causa del numero ridotto di donne in gravidanza monitorate, non è possibile trarre conclusioni definitive e affidabili sulla sicurezza dell'uso di valaciclovir durante la gravidanza (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Periodo di allattamento al seno

L'aciclovir, principale metabolita di valaciclovir, penetra nel latte materno. È stato dimostrato che dopo l'assunzione giornaliera di 500 mg di valaciclovir, la concentrazione media massima di aciclovir nel latte materno supera da 0,5 a 2,3 volte (in media 1,4 volte) la concentrazione di aciclovir nel plasma materno. Il rapporto tra la concentrazione di aciclovir nel latte materno e quella nel plasma materno varia da 1,4 a 2,6 (in media 2,2). La concentrazione media di aciclovir nel latte materno è di 2,24 µg/ml (9,95 µmol). Se la madre assume valaciclovir alla dose di 500 mg due volte al giorno, il neonato riceve con il latte materno una dose di aciclovir pari a circa 0,61 µg/kg al giorno. Il tempo di dimezzamento di eliminazione di aciclovir dal latte materno è simile a quello dal plasma. Valaciclovir inalterato non è stato rilevato nel plasma materno, nel latte materno o nell'urina del neonato.

Orvix deve essere somministrato alle donne durante l'allattamento al seno solo con cautela e solo in caso di effettiva necessità clinica. Tuttavia, l'aciclovir viene utilizzato per trattare i neonati con infezioni causate dal virus dell'herpes simplex mediante somministrazione endovenosa a dosi di 30 mg/kg al giorno.

Fertilità

Negli studi sugli animali, valaciclovir non ha mostrato effetti sulla fertilità. Tuttavia, l'uso di alte dosi parenterali di aciclovir ha causato effetti testicolari nei ratti e nei cani.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto di valaciclovir sulla fertilità umana; tuttavia, dopo 6 mesi di assunzione giornaliera di aciclovir a dosi comprese tra 400 mg e 1 g, non sono state osservate alterazioni nel numero, nella morfologia e nella motilità degli spermatozoi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono disponibili dati da studi clinici su questo argomento; la farmacologia di valaciclovir non suggerisce un effetto negativo sulle capacità psicomotorie. Tuttavia, nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o usare macchinari, si deve tenere conto dello stato clinico del paziente e del profilo degli effetti indesiderati potenziali di Orvix.

Modalità e posologia.

Trattamento dell'herpes zoster:

Negli adulti, 1000 mg 3 volte al giorno per 7 giorni.

Trattamento delle infezioni da herpes simplex:

Pazienti adulti con sistema immunitario normale: 500 mg di Orvix 2 volte al giorno.

La durata del trattamento delle recidive è di 3 o 5 giorni. Nel caso di infezione primaria, che può essere più grave, il trattamento deve essere prolungato da 5 a 10 giorni. Il trattamento deve essere iniziato il più precocemente possibile. Nel caso di recidive, è consigliabile iniziare il trattamento nel periodo prodromico o immediatamente dopo la comparsa dei primi sintomi. Valaciclovir può prevenire lo sviluppo delle lesioni in caso di recidive delle infezioni da virus dell'herpes simplex, se il trattamento viene iniziato immediatamente dopo la comparsa dei primi sintomi della malattia.

In alternativa, per il trattamento dell'herpes labiale, una dose efficace di valaciclovir è di 2000 mg 2 volte al giorno per 1 giorno. La seconda dose deve essere somministrata circa 12 ore (non prima di 6 ore) dopo la prima dose. Con questo regime posologico, la durata del trattamento non deve superare 1 giorno, poiché è stato dimostrato che un uso più prolungato non aumenta l'efficacia clinica del trattamento. Il trattamento deve essere iniziato alla comparsa dei primi sintomi precoci dell'herpes labiale (sensazione di formicolio, prurito o bruciore nella zona delle labbra).

Trattamento preventivo (suppressione) delle recidive delle infezioni da virus dell'herpes simplex:

• nei pazienti adulti con sistema immunitario normale: 500 mg (1 compressa) 1 volta al giorno;
• nei pazienti adulti immunocompromessi: 500 mg (1 compressa) 2 volte al giorno.

Riduzione della trasmissione del virus dell'herpes genitale

Ai pazienti adulti eterosessuali con sistema immunitario normale che presentano 9 o meno recidive all'anno, il valaciclovir deve essere somministrato al partner infetto alla dose di 500 mg 1 volta al giorno.

Non sono disponibili dati sulla riduzione della trasmissione del virus dell'herpes genitale in altre popolazioni di pazienti.

Prevenzione dell'infezione da citomegalovirus e delle malattie correlate dopo trapianto d'organo

Adulti e bambini a partire dai 12 anni: valaciclovir deve essere somministrato alla dose di 2000 mg 4 volte al giorno, il più precocemente possibile dopo il trapianto. In caso di insufficienza renale, le dosi devono essere ridotte (vedere «Posologia in caso di compromissione della funzionalità renale»). La durata del trattamento è generalmente di 90 giorni, ma può essere prolungata nei pazienti ad alto rischio.

Posologia in caso di compromissione della funzionalità renale.

È necessario somministrare valaciclovir con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale. È fondamentale mantenere un adeguato stato di idratazione dell'organismo.

Il regime posologico dipende dalla clearance della creatinina e dall'indicazione (vedere tabella seguente).

*da utilizzare in caso di compresse del farmaco con dose da 250 mg.

Ai pazienti sottoposti a emodialisi intermittente si raccomanda di utilizzare le stesse dosi di valaciclovir previste per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min. Le dosi devono essere somministrate dopo la sessione di emodialisi.

È necessario monitorare costantemente il clearance della creatinina, specialmente nei periodi in cui la funzionalità renale può cambiare rapidamente, ad esempio subito dopo il trapianto. Di conseguenza, la dose di valaciclovir deve essere adeguata di conseguenza.

Dosaggio in caso di compromissione della funzionalità epatica

Non è necessario modificare la dose nei pazienti con cirrosi lieve o moderata (funzione sintetica epatica conservata). I dati farmacocinetici nelle fasi avanzate della cirrosi (con alterazione della funzione sintetica epatica e segni di blocco portale) indicano l'assenza di necessità di modificare il dosaggio, tuttavia l'esperienza clinica è limitata.

Per l'uso di dosi più elevate (4000 mg o più al giorno) si rimanda alla sezione «Caratteristiche d'impiego».

Pazienti anziani

La dose di valaciclovir deve essere aggiustata per evitare possibili alterazioni della funzionalità renale (vedi «Dosaggio in caso di compromissione della funzionalità renale»).

È necessario mantenere un adeguato livello di idratazione dell'organismo.

Pazienti pediatrici.

Il farmaco è indicato nei bambini a partire dai 12 anni di età per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus e delle malattie correlate dopo trapianto d'organo.

Sovradosaggio.

Sintomatologia

In caso di sovradosaggio di valaciclovir sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta e sintomi neurologici, inclusi confusione mentale, allucinazioni, agitazione, riduzione delle capacità cognitive e coma. Sono possibili nausea e vomito. Per prevenire un sovradosaggio accidentale, è necessario prestare particolare attenzione nell'uso del farmaco. Molti casi di sovradosaggio sono stati associati all'uso del farmaco in pazienti con insufficienza renale e in pazienti anziani a cui non era stata adeguatamente ridotta la dose. In caso di sovradosaggio, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico per ricevere assistenza medica specializzata urgente.

Trattamento

I pazienti devono essere sottoposti a un rigoroso monitoraggio medico al fine di rilevare eventuali manifestazioni di tossicità. L'emodialisi accelera in modo significativo l'eliminazione dell'aciclovir dal sangue e pertanto può essere considerata il metodo ottimale di trattamento in caso di sovradosaggio sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici sono stati cefalea e nausea. Sono stati segnalati anche eventi più gravi, tra cui purpura trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica, insufficienza renale acuta, disturbi neurologici e DRESS (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per organi e sistemi e per frequenza di comparsa. La frequenza è suddivisa nelle seguenti categorie:

molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 e < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 e < 1/100), raro (≥ 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

I dati degli studi clinici sono stati utilizzati per assegnare le categorie di frequenza agli effetti indesiderati quando negli studi è stato dimostrato un legame con valaciclovir.

Per gli effetti indesiderati identificati tramite la sorveglianza post-commercializzazione ma non osservati negli studi clinici, è stato utilizzato il valore più conservativo della stima puntuale ("regola del tre") per assegnare la categoria di frequenza. Per gli effetti indesiderati identificati come correlati a valaciclovir dall'esperienza post-marketing e osservati negli studi clinici, è stata utilizzata la frequenza osservata negli studi per assegnare la categoria di frequenza. Il database sulla sicurezza degli studi clinici si basa su 5855 soggetti esposti a valaciclovir negli studi clinici, comprendenti diversi indicatori (trattamento dell'herpes zoster, trattamento/prevenzione dell'herpes genitale e trattamento dell'herpes simplex).

Dati degli studi clinici

Apparato nervoso: frequente: cefalea.

Apparato gastrointestinale: frequente: nausea.

Dati della sorveglianza post-commercializzazione

Apparato nervoso e psichiatrico: frequente: vertigini; non frequente: confusione mentale, allucinazioni, riduzione delle capacità cognitive, tremore, agitazione; raro: atassia, disartria, sintomi psicotici, convulsioni, encefalopatia, coma, delirio.

Tali sintomi sono nella maggior parte dei casi reversibili e si verificano principalmente in pazienti con insufficienza renale o altri fattori di predisposizione (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Nei pazienti trapiantati che ricevono valaciclovir ad alte dosi (8 g al giorno) per la profilassi dell'infezione da citomegalovirus, le reazioni neurologiche si verificano più frequentemente rispetto ai pazienti che ricevono dosi inferiori.

Apparato gastrointestinale: non frequente: disturbi addominali; frequente: vomito, diarrea.

Fegato e vie biliari: non frequente: aumento transitorio dei test di funzionalità epatica (ad esempio bilirubina, enzimi epatici).

Sangue e sistema linfatico: molto raro: leucopenia, trombocitopenia. La leucopenia si verifica principalmente in pazienti con immunodeficienza.

Sistema immunitario: molto raro: anafilassi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: non frequente: dispnea.

Pelle e tessuto sottocutaneo: frequente: eruzioni cutanee, inclusi fenomeni di fotosensibilizzazione, prurito; non frequente: orticaria; raro: angioedema; frequenza non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Apparato renale e urinario: raro: alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale acuta (soprattutto negli anziani e nei pazienti con compromissione renale che assumono dosi superiori a quelle raccomandate); non frequente: dolore renale, ematuria (spesso associata ad altri disturbi della funzionalità renale). Nefrite tubulo-interstiziale – frequenza non nota.

Il dolore renale può essere associato a insufficienza renale.

È stato riportato il verificarsi di precipitati di aciclovir nei tubuli renali. Durante il trattamento, è necessario garantire un adeguato stato di idratazione del paziente (vedere paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Altri: sono state segnalate insufficienza renale, anemia emolitica microangiopatica e trombocitopenia (talvolta in combinazione) in pazienti gravemente immunocompromessi, in particolare in pazienti con stadi avanzati di HIV che hanno ricevuto alte dosi (8000 mg al giorno) di valaciclovir per un lungo periodo negli studi clinici. Tali eventi sono stati osservati anche in pazienti con le stesse patologie ma non trattati con valaciclovir.

In caso di comparsa di effetti indesiderati, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Scadenza. 2 anni.

Conservazione. Conservare al riparo dalla portata dei bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

Compresse da 500 mg: 8 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Compresse da 1000 mg: 3 compresse in un blister; 7 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Apotex Inc.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

150 Signet Drive, Toronto, Ontario, Canada, M9L 1T9.