Onbryz Nebulizer

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale. ONBREZ BREEZHALER® (ONBREZ® BREEZHALER®)

Composizione:

Principio attivo: indacaterolo maleato;

1 capsula contiene indacaterolo maleato equivalente a 150 mcg o 300 mcg di indacaterolo, corrispondente a una dose bersaglio rilasciata di 120 mcg o 240 mcg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, gelatina.

Forma farmaceutica. Polvere per inalazione, capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule incolori (trasparenti) di dimensione 3 con il simbolo «» stampato in nero sotto una fascia nera sul cappuccio e la scritta «IDL 150» stampata in nero sopra la fascia nera sul corpo, contenenti una polvere da bianca a praticamente bianca;

capsule incolori (trasparenti) di dimensione 3 con il simbolo «» stampato in blu sotto una fascia blu sul cappuccio e la scritta «IDL 300» stampata in blu sopra la fascia blu sul corpo, contenenti una polvere da bianca a praticamente bianca.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci adrenergici per uso inalatorio. Selettivi agonisti dei recettori beta2.

Codice ATC R03A C18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Gli effetti farmacologici degli agonisti dei recettori β₂-adrenergici sono almeno in parte dovuti alla stimolazione dell'adenilato ciclasi intracellulore, un enzima che catalizza la trasformazione dell'adenosina trifosfato (ATP) in adenosina monofosfato ciclico (AMPc). L'aumento dei livelli di AMPc determina il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale. Studi in vitro hanno dimostrato che l'indacaterolo presenta un'attività di agonista dei recettori β₂ a lunga durata d'azione, 24 volte superiore rispetto all'attività sui recettori β₁ e 20 volte superiore rispetto a quella sui recettori β₃. Dopo l'inalazione, l'indacaterolo agisce localmente nei polmoni come broncodilatatore. L'indacaterolo è un agonista parziale dei recettori β₂-adrenergici umani con attività nell'ordine dei nanomoli. Nel bronco umano isolato, l'indacaterolo mostra un rapido inizio d'azione e una lunga durata.

Sebbene i recettori β₂ siano prevalenti tra i recettori adrenergici nella muscolatura liscia bronchiale e i recettori β₁ tra quelli cardiaci umani, nel cuore umano sono presenti anche recettori β₂-adrenergici, che rappresentano dal 10 al 50% del totale dei recettori adrenergici. La funzione esatta dei recettori β₂-adrenergici nel cuore umano non è nota, ma la loro presenza aumenta la probabilità che agonisti β₂-adrenergici altamente selettivi possano influenzare la funzione cardiaca.

Effetti farmacodinamici

Onbryz Nebulizer, somministrato una volta al giorno alle dosi di 150 µg e 300 µg, ha garantito un miglioramento costante e clinicamente significativo della funzione polmonare (VEMS) per 24 ore in una serie di studi farmacodinamici clinici e di efficacia. È stato osservato un rapido inizio d'azione entro 5 minuti dall'inalazione di Onbryz Nebulizer, con un incremento del VEMS rispetto al basale di 110-160 ml, rispetto al β₂-agonista a rapida azione salbutamolo 200 µg, e un inizio d'azione statisticamente significativo più rapido rispetto a salmeterolo/fluorocortisone 50/500 µg. Il miglioramento medio massimo del VEMS rispetto al basale allo stato stazionario è stato di 250-330 ml. L'effetto broncodilatatore non è risultato dipendente dal momento di somministrazione della dose (mattina o sera).

Onbryz Nebulizer ha ridotto l'iperinsufflazione polmonare sia dinamica che a riposo, determinando un aumento della capacità inspiratoria rispetto al placebo.

Effetti sull'elettrofisiologia cardiaca

I risultati di uno studio in doppio cieco controllato con placebo e con farmaco attivo (moxifloxacina), della durata di 2 settimane, condotto su 404 volontari sani, hanno mostrato un allungamento medio massimo (intervallo di confidenza al 90%) dell'intervallo QTcF (ms) pari a 2,66 (0,55; 4,77), 2,98 (1,02; 4,93) e 3,34 (0,86; 5,82) dopo somministrazione di dosi multiple del farmaco (150 µg, 300 µg e 600 µg rispettivamente). Questi dati indicano l'assenza di rischio di potenziale proaritmico associato all'allungamento dell'intervallo QT con le dosi terapeutiche raccomandate o con dosi doppie rispetto alla massima dose raccomandata. Non sono stati ottenuti dati sulla relazione concentrazione-delta QTc nell'intervallo di dosi valutato.

Come dimostrato in uno studio di Fase III in doppio cieco controllato con placebo della durata di 26 settimane, con 605 pazienti con BPCO, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nell'insorgenza di aritmie durante il monitoraggio Holter di 24 ore al basale e in tre occasioni durante il trattamento di 26 settimane tra i pazienti trattati con le dosi raccomandate di Onbryz Nebulizer e quelli trattati con placebo o tiotropio.

Efficacia clinica e sicurezza

Il programma di studi clinici comprendeva uno studio di 12 settimane, due studi di 6 mesi (uno dei quali è stato esteso a un anno per valutare la sicurezza e la tollerabilità a lungo termine) e uno studio randomizzato controllato di un anno con pazienti con diagnosi clinica di BPCO. I parametri di valutazione della funzione polmonare e dello stato di salute nello studio includevano dispnea, esacerbazioni della malattia e qualità della vita correlata alla salute.

Funzione polmonare

Con l'uso di Onbryz Nebulizer alle dosi di 150 µg e 300 µg una volta al giorno si osserva un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare. Al punto finale primario dello studio a 12 settimane (VEMS minimo a 24 ore), il trattamento con la dose di 150 µg ha determinato un aumento di 130-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e di 60 ml rispetto al salmeterolo 50 µg due volte al giorno (p<0,001). Il trattamento con la dose di 300 µg ha determinato un aumento di 170-180 ml rispetto al placebo (p<0,001) e di 100 ml rispetto al formoterolo 12 µg due volte al giorno (p<0,001). L'uso di entrambe le dosi ha determinato un aumento di 40-50 ml rispetto al tiotropio 18 µg una volta al giorno non in cieco (150 µg, p=0,004; 300 µg, p=0,01).

L'effetto broncodilatatore di Onbryz Nebulizer a 24 ore è stato mantenuto dopo la prima dose per tutto il periodo di trattamento di un anno, senza segni di perdita di efficacia (tachifilassi).

Vantaggi sintomatici

Entrambe le dosi hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi della malattia rispetto al placebo, in termini di dispnea e stato di salute, valutati tramite l'indice dinamico della dispnea (TDI) e il questionario Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ), rispettivamente. L'entità della risposta è stata generalmente superiore rispetto a quella osservata con i farmaci attivi di confronto (vedere tabella 1). Inoltre, i pazienti trattati con Onbryz Nebulizer hanno avuto bisogno di un numero significativamente minore di farmaci di soccorso, hanno avuto un numero significativamente maggiore di giorni senza uso di tali farmaci e un percentuale significativamente maggiore di giorni senza sintomi diurni rispetto al gruppo placebo.

Un'analisi combinata dei dati di efficacia a 6 mesi ha mostrato che la frequenza di episodi di esacerbazione della BPCO era statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo. Confrontando i trattamenti rispetto al placebo, i rapporti di frequenza con le dosi di 150 µg e 300 µg sono stati rispettivamente di 0,68 (IC 95% [0,47; 0,98]; valore p 0,036) e 0,74 (IC 95% [0,56; 0,96]; valore p 0,026). L'esperienza di trattamento nei soggetti di origine africana è limitata.

Tabella 1. Miglioramento dei sintomi dopo 6 mesi di trattamento

Dose del farmaco (mcg)	Indacaterolo 150 1 volta al giorno	Indacaterolo 300 1 volta al giorno	Tiotropio 18 1 volta al giorno	Salmeterolo 50 2 volte al giorno	Formoterolo 12 2 volte al giorno	Placebo
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCID TDI†	57a 62b	71b 59c	57b	54a	54c	45a 47b 41c
Percentuale di pazienti che hanno raggiunto il MCID SGRQ†	53a 58b	53b 55c	47b	49a	51c	38a 46b 40c
Riduzione del numero di inalazioni/giorno di farmaco di soccorso rispetto al livello iniziale	1,3a 1,5b	1,6b	1,0b	1,2a	n/d	0,3a 0,4b
Percentuale di giorni in cui non sono stati utilizzati farmaci di soccorso	60a 57b	58b	46b	55a	n/d	42a 42b

Progetto dello studio con:

a indacaterolo 150 mcg, salmeterolo e placebo;

b indacaterolo 150 e 300 mcg, tiotropio e placebo;

c indacaterolo 300 mcg, formoterolo e placebo.

†MCID – differenza clinicamente importante minima (cambiamento nel TDI di ≥ 1 punto, cambiamento nel SGRQ di ≥ 4 punti).

n/d – non valutato durante sei mesi.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi del medicinale Onbryz Nebulizer in tutte le sottopopolazioni pediatriche per la malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Farmacocinetica.

L’indacaterolo è una molecola chirale con configurazione R.

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti da una serie di studi clinici condotti su volontari sani e pazienti con BPCO.

Assorbimento

Il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima di indacaterolo nel plasma era di circa 15 minuti dopo somministrazione di dosi inalatorie singole o ripetute. L’esposizione sistemica all’indacaterolo aumentava in modo proporzionale all’aumentare della dose (da 150 mcg a 600 mcg). La biodisponibilità assoluta dell’indacaterolo dopo somministrazione della dose inalatoria era mediamente del 43%. L’esposizione sistemica è determinata dalla combinazione dell’assorbimento dell’indacaterolo nei polmoni (circa il 75%) e nell’intestino (circa il 25%).

La concentrazione di indacaterolo nel plasma aumenta con la somministrazione ripetuta di indacaterolo una volta al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 12-14 giorni. Il rapporto medio di accumulo dell’indacaterolo, ovvero l’AUC nell’intervallo di dosaggio di 24 ore al 14° giorno rispetto al 1° giorno, era compreso tra 2,9 e 3,5 per le dosi inalatorie da 150 mcg a 600 mcg una volta al giorno.

Distribuzione

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione dell’indacaterolo nella fase terminale di eliminazione era di 2557 litri, indicando una marcata distribuzione del farmaco. L’associazione in vitro dell’indacaterolo alle proteine del plasma e del siero era rispettivamente del 94,1-95,3% e del 95,1-96,2%.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione orale di indacaterolo marcato radioattivamente in uno studio ADME (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione) nell’uomo, l’indacaterolo in forma invariata era il componente principale rilevato nel plasma, rappresentando circa un terzo dell’AUC totale nelle 24 ore. Il metabolita idrossilato era il principale metabolita presente nel plasma. Il glucuronide fenolico O dell’indacaterolo e l’indacaterolo idrossilato erano anch’essi metaboliti significativi. Altri metaboliti identificati comprendevano il diastereomero del derivato idrossilato, il glucuronide N dell’indacaterolo e i prodotti di dealchilazione C e N.

Gli studi in vitro hanno mostrato che l’isoforma UGT1A1 è l’unica isoforma dell’UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) che metabolizza l’indacaterolo al glucuronide fenolico O. I metaboliti ossidativi sono stati osservati in presenza di CYP1A1, CYP2D6 e CYP3A4 ricombinanti. CYP3A4 è considerato l’isoenzima predominante coinvolto nell’idrossilazione dell’indacaterolo. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che l’indacaterolo è un substrato a bassa affinità per la pompa di efflusso P-gp.

Eliminazione

Negli studi clinici che includevano l’analisi delle urine, la quantità di indacaterolo escreto in forma invariata nelle urine era complessivamente inferiore al 2% della dose. Il clearance renale dell’indacaterolo era mediamente compreso tra 0,46 e 1,20 l/ora. Confrontando questo valore con il clearance plasmatico dell’indacaterolo – 23,3 l/ora – è evidente che il clearance renale svolge un ruolo trascurabile (circa il 2-5% del clearance sistemico) nell’eliminazione dell’indacaterolo sistemico disponibile.

In uno studio ADME condotto su pazienti che avevano assunto indacaterolo per via orale, l’escrezione fecale dell’indacaterolo superava quella urinaria. L’indacaterolo veniva escreto principalmente come sostanza attiva invariata (54% della dose) e in minor misura come metaboliti idrossilati (23% della dose). Il bilancio di massa era completo per ≥ 90% della dose recuperata nelle escrezioni.

La concentrazione di indacaterolo nel plasma decresce in più fasi, con un valore medio del periodo terminale di emivita compreso tra 45,5 e 126 ore. L’emivita efficace, determinata in base all’indice di accumulo dell’indacaterolo dopo somministrazione ripetuta, variava tra 40 e 52 ore, coerentemente con il tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario, pari a circa 12-14 giorni.

Gruppi di pazienti particolari

Un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati non ha evidenziato un impatto clinicamente rilevante dell’età (adulti fino a 88 anni), del sesso, del peso corporeo (32-168 kg) o della razza del paziente sulla farmacocinetica dell’indacaterolo. Quest’analisi non ha rilevato differenze tra sottogruppi etnici in questa popolazione.

Non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti nei parametri Cmax o AUC dell’indacaterolo in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata, né differenze nel legame dell’indacaterolo alle proteine plasmatiche rispetto ai partecipanti sani dei gruppi di controllo. Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica grave.

A causa della percentuale estremamente bassa di escrezione urinaria dell’indacaterolo rispetto all’escrezione totale del farmaco dall’organismo, non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia broncodilatatrice di mantenimento dell'ostruzione delle vie aeree negli adulti con malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, alla lattosio o a qualsiasi altro eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Simpaticomimetici

L'uso concomitante di altri simpaticomimetici (sia come monoterapia che come parte di una terapia combinata) può potenziare gli effetti indesiderati del medicinale Onbryz Nebulizer.

Onbryz Nebulizer non deve essere utilizzato in associazione con altri agonisti dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d'azione o con medicinali contenenti agonisti dei recettori β2-adrenergici a lunga durata d'azione.

Ipopotassiemia

Il trattamento concomitante con derivati delle metilxantine, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare l'effetto ipopotassiemico potenziale degli agonisti dei recettori β2-adrenergici, pertanto richiede cautela.

Bloccanti dei recettori β-adrenergici

I bloccanti dei recettori β-adrenergici possono attenuare o antagonizzare l'effetto degli agonisti dei recettori β2-adrenergici quando somministrati contemporaneamente. Pertanto, indacaterolo non deve essere utilizzato in associazione con bloccanti dei recettori β-adrenergici (inclusi i colliri), salvo nei casi in cui il loro uso sia clinicamente giustificato. In caso di necessità, si preferiscono i bloccanti β-adrenergici cardioselettivi, sebbene debbano essere utilizzati con cautela.

Interazioni con medicinali che prolungano l'intervallo QT

Onbryz Nebulizer, come altri agonisti dei recettori β2-adrenergici, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che assumono inibitori della monoaminoossidasi, antidepressivi triciclici o medicinali che prolungano l'intervallo QT, a causa del possibile aumento dell'effetto sull'intervallo QT.

I medicinali che prolungano l'intervallo QT possono aumentare il rischio di aritmie ventricolari.

Metabolismo e trasportatori coinvolti nelle interazioni farmacologiche

L'inibizione dei principali percorsi di clearance sistemica dell'indacaterolo, CYP3A4 e glicoproteina P (P-gp), non compromette la sicurezza dell'uso di Onbryz Nebulizer alle dosi terapeutiche. Sono stati condotti studi sull'interazione farmacologica con inibitori forti e specifici sia di CYP3A4 che di P-gp (ad esempio, chetocanazolo, eritromicina, verapamil, ritonavir). L'uso di verapamil, come prototipo di inibitore della P-gp, ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo da 1,4 a 2 volte e un aumento della Cmax di 1,5 volte. L'associazione di Onbryz Nebulizer con eritromicina ha causato un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo di 1,6 volte e della Cmax di 1,2 volte. L'uso di chetocanazolo, come inibitore doppio e potente di P-gp e CYP3A4, ha causato un aumento dell'esposizione sistemica all'indacaterolo di 2 volte e della Cmax di 1,4 volte. L'associazione con ritonavir, un altro inibitore doppio di CYP3A4 e P-gp, ha causato un aumento dell'esposizione sistemica da 1,6 a 1,8 volte, senza effetto sulla Cmax.

I dati complessivi indicano che sia l'attività della P-gp che quella del CYP3A4 influenzano il clearance sistemico. Il raddoppio dell'esposizione sistemica indotto dall'inibitore potente e doppio chetocanazolo riflette l'effetto dell'inibizione combinata.

L'aumento dell'esposizione al farmaco dovuto a interazioni farmacologiche non compromette la sicurezza d'uso di Onbryz Nebulizer, come dimostrato dall'esperienza clinica con dosi fino al doppio della dose terapeutica raccomandata massima, in studi di trattamento di durata fino a un anno.

Non è stato osservato che indacaterolo causi interazioni farmacologiche con altri medicinali concomitanti. Studi in vitro hanno mostrato che indacaterolo ha un potenziale minimo di indurre interazioni metaboliche con altri medicinali a livello sistemico, come osservato nella pratica clinica.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Asma bronchiale

Il medicinale Onbryz Nebulizer è un agonista dei recettori β₂-adrenergici a lunga durata d'azione ed è indicato solo per il trattamento della BPCO. Onbryz Nebulizer non deve essere utilizzato nell'asma bronchiale a causa della mancanza di dati sull'impiego a lungo termine in questa malattia. Gli agonisti dei recettori β₂-adrenergici a lunga durata d'azione possono aumentare il rischio di eventi avversi gravi legati all'asma, inclusi quelli letali, quando utilizzati nel trattamento dell'asma.

Ipersensibilità

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità di tipo immediato dopo l'assunzione del medicinale Onbryz Nebulizer. Se si manifestano sintomi indicativi di reazioni allergiche (in particolare difficoltà respiratorie o di deglutizione, gonfiore di lingua, labbra e viso, orticaria, eruzioni cutanee), l'uso di Onbryz Nebulizer deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Broncospasmo paradossale

Come con altre terapie inalatorie, l'uso del medicinale Onbryz Nebulizer può causare broncospasmo paradossale, potenzialmente pericoloso per la vita. In tal caso, l'uso di Onbryz Nebulizer deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziata una terapia alternativa.

Peggioramento della malattia

Onbryz Nebulizer non è indicato per il trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, cioè come terapia di emergenza. In caso di peggioramento della BPCO durante il trattamento con Onbryz Nebulizer, si deve rivedere la valutazione clinica del paziente e la strategia terapeutica per la BPCO. Non è raccomandato aumentare la dose giornaliera di Onbryz Nebulizer oltre la dose massima di 300 mcg.

Effetti sistemici

Anche se dopo l'assunzione di Onbryz Nebulizer alle dosi raccomandate di solito non si osservano effetti clinicamente rilevanti sul sistema cardiovascolare, come con altri agonisti dei recettori β₂-adrenergici, indacaterolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattie cardiovascolari, in particolare con insufficienza coronarica, infarto miocardico acuto, aritmia cardiaca e ipertensione arteriosa, nei pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi e nei pazienti che rispondono inadeguatamente agli agonisti dei recettori β₂-adrenergici.

Effetti cardiovascolari

Come altri agonisti dei recettori β₂-adrenergici, indacaterolo può causare effetti clinicamente significativi sul sistema cardiovascolare in alcuni pazienti, manifestati da un aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione arteriosa e/o altri sintomi. In tal caso, potrebbe rendersi necessaria l'interruzione del trattamento. Inoltre, è stato riportato che gli agonisti dei recettori β₂-adrenergici possono causare alterazioni dell'ECG, come appiattimento dell'onda T, allungamento dell'intervallo QT e depressione del segmento ST. L'importanza clinica di questi dati non è nota. Pertanto, gli agonisti dei recettori β₂-adrenergici a lunga durata d'azione (LABA) o medicinali contenenti LABA, come Onbryz Nebulizer, devono essere usati con cautela nei pazienti con allungamento dell'intervallo QT confermato o sospettato e nei pazienti che assumono medicinali che influenzano l'intervallo QT.

Negli studi clinici con Onbryz Nebulizer, effetti clinicamente significativi sull'allungamento dell'intervallo QT non sono stati osservati con le dosi terapeutiche raccomandate.

Ipotassiemia

In alcuni pazienti, gli agonisti dei recettori β₂-adrenergici possono causare ipotassiemia marcata, che può portare a effetti avversi sul sistema cardiovascolare. La riduzione dei livelli di potassio nel siero è di solito transitoria e non richiede integrazione. Nei pazienti con BPCO grave, l'ipotassiemia può essere aggravata dall'ipossia e dal trattamento concomitante, aumentando la suscettibilità alle aritmie cardiache.

Iperglicemia

L'inalazione di alte dosi di agonisti dei recettori β₂-adrenergici può causare un aumento della glicemia plasmatica. Nei pazienti con diabete mellito, dopo l'inizio del trattamento con Onbryz Nebulizer, si raccomanda un monitoraggio più attento dei livelli di glucosio nel plasma.

Negli studi clinici, variazioni clinicamente significative della glicemia plasmatica sono state più frequenti (1-2%) nei pazienti trattati con Onbryz Nebulizer alle dosi raccomandate rispetto a quelli trattati con placebo. L'effetto di Onbryz Nebulizer non è stato studiato in pazienti con diabete mellito mal controllato.

Eccipienti

Le capsule contengono lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento del glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'effetto di Onbryz Nebulizer durante la gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti negativi diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Come altri agonisti dei recettori β₂-adrenergici, indacaterolo può inibire l'attività uterina a causa dell'effetto rilassante sui muscoli lisci dell'utero. Indacaterolo deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se indacaterolo/metaboliti siano escreti nel latte materno umano. I dati farmacocinetici/tossicologici disponibili mostrano l'escrezione di indacaterolo/metaboliti nel latte degli animali. Il rischio per il neonato allattato al seno non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o la terapia con Onbryz Nebulizer deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i vantaggi della terapia per la madre.

Fertilità

Negli studi su ratti è stata osservata una riduzione della percentuale di gravidanze. Tuttavia, si ritiene improbabile che indacaterolo influenzi la funzione riproduttiva e la fertilità dopo inalazione della massima dose raccomandata.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Onbryz Nebulizer generalmente non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma si deve considerare la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per adulti.

La dose raccomandata è l'inalazione del contenuto di 1 capsula del medicinale Onbryz Nebulizer 150 mcg, mediante l'inalatore Onbryz Nebulizer, una volta al giorno. La dose può essere aumentata solo su raccomandazione del medico.

L'inalazione del contenuto di 1 capsula del medicinale Onbryz Nebulizer 300 mcg una volta al giorno mediante l'inalatore Onbryz Nebulizer ha dimostrato un vantaggio clinico aggiuntivo nel sollievo (eliminazione) della dispnea nei pazienti con BPCO grave. La dose massima è di 300 mcg una volta al giorno.

Onbryz Nebulizer deve essere assunto alla stessa ora ogni giorno.

In caso di dimenticanza di una dose, la dose successiva deve essere assunta allo stesso orario del giorno successivo.

Pazienti anziani

La concentrazione plasmatica massima e l'esposizione sistemica totale aumentano con l'età, ma non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Alterazioni della funzione epatica o renale

Nei pazienti con compromissione epatica di grado lieve o moderato non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei pazienti con compromissione epatica grave. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Modalità di somministrazione

Le capsule Onbryz Nebulizer devono essere utilizzate esclusivamente per inalazione orale e solo con l'inalatore Onbryz Nebulizer.

Le capsule Onbryz Nebulizer non devono essere ingerite.

Le capsule devono essere estratte dalla blister solo immediatamente prima dell'uso.

Le capsule Onbryz Nebulizer di ogni nuova confezione devono essere utilizzate con un inalatore nuovo. Non utilizzare l'inalatore della confezione precedente.

I pazienti devono essere istruiti sull'uso corretto del medicinale. Ai pazienti che non percepiscono un miglioramento della respirazione si deve chiedere se stanno ingerendo il medicinale invece di inalarlo.

Istruzioni per l'uso dell'inalatore.

L'inalatore deve essere smaltito dopo l'uso di tutte le capsule contenute nella confezione.

Inserire	Bucare e rilasciare		Respirare profondamente	Verificare che la capsula sia vuota
Passo 1a: Rimuovere il cappuccio.	Passo 2a: Bucare la capsula una volta sola. Tenere l'inalatore in posizione verticale. Buchi la capsula premendo contemporaneamente entrambi i pulsanti laterali. Si sentirà un clic quando la capsula viene perforata. Buchi la capsula solo una volta.		Passo 3a: Soffiare completamente fuori. Non soffiare nell'inalatore.	Verificare che la capsula sia vuota. Aprire l'inalatore per controllare se nella capsula è rimasta polvere. Se nella capsula è rimasta polvere: chiudere l'inalatore; ripetere i passi da 3a a 3c.
Passo 1b: Aprire l'inalatore.	Passo 2b: Rilasciare i pulsanti laterali.		Passo 3b: Inalare profondamente il medicinale. Tenere l'inalatore come mostrato nell'immagine. Inserire l'ugello in bocca e chiudere bene le labbra intorno ad esso. Non premere i pulsanti laterali.	È rimasta polvere La capsula è vuota

Passo 1c:

Estragga la capsula.

Stacchi una delle compresse blister dalla confezione blister.

Non inghiotta la capsula.

Inali il più rapidamente e profondamente possibile.

Durante l'inalazione sentirà un ronzio.

Potrebbe avvertire un sapore del medicinale durante l'inalazione.

Passo 3c:

Trattenga il respiro.

Trattenga il respiro per almeno 5 secondi.

Rimuova la capsula vuota.

Butti la capsula vuota nel cestino.

Chiuda l'inalatore e rimetta il cappuccio.

Passo 1d:

Inserisca la capsula.

Non metta mai la capsula direttamente nel boccaglio.

Passo 1e:

Chiuda l'inalatore.

Informazioni importanti

• Le capsule Onbryz Nebulizer devono essere sempre conservate nella confezione blister e rimosse solo immediatamente prima dell'uso.
• Non inghiotta la capsula.
• Non usi le capsule Onbryz Nebulizer con un altro inalatore.
• Non usi l'inalatore Onbryz Nebulizer con altri medicinali.
• Non metta mai la capsula in bocca o nel boccaglio dell'inalatore.
• Non prema i pulsanti laterali più di una volta.
• Non soffi nel boccaglio.
• Non prema i pulsanti laterali durante l'inalazione attraverso il boccaglio.
• Non tocchi le capsule con le mani bagnate.
• Non lavi mai l'inalatore con acqua.

La confezione con l'inalatore Onbryz Nebulizer contiene:

• Un inalatore Onbryz Nebulizer
• Una o più confezioni blister, ognuna contenente 10 capsule Onbryz Nebulizer da usare con l'inalatore

Componenti dell'inalatore: Base dell'inalatore Blister

Domande frequenti

Perché durante l'inalazione non ho sentito alcun rumore?

La capsula potrebbe essersi incastrata nella camera della capsula. In questo caso, rimuova con attenzione la capsula battendo leggermente sulla base dell'inalatore. Inali nuovamente il medicinale ripetendo i passaggi da 3a a 3c.

Cosa devo fare se nella capsula è rimasta della polvere?

In questo caso non ha ricevuto una dose sufficiente del medicinale. Chiuda l'inalatore e ripeta i passaggi da 3a a 3c.

Dopo l'inalazione ho avuto un attacco di tosse. È un problema?

Questo può accadere. Se la capsula è vuota, ha ricevuto la dose adeguata del medicinale.

Ho sentito piccoli frammenti della capsula sulla lingua. È un problema?

Questo può accadere. Non è dannoso. La probabilità che la capsula si frantumi aumenta se la capsula viene perforata più di una volta.

Pulizia dell'inalatore

Pulire l'interno e l'esterno del boccaglio con un panno asciutto e pulito, senza pelucchi, per rimuovere eventuali residui di polvere. Conservi l'inalatore asciutto. Non lavi mai l'inalatore con acqua.

Smaltimento dell'inalatore dopo l'uso

Ogni inalatore deve essere smaltito dopo aver utilizzato tutte le capsule della confezione. Chieda al suo farmacista come smaltire correttamente i medicinali e gli inalatori non più necessari.

Per i bambini.

Non ci sono dati sull'uso appropriato del medicinale Onbryz Nebulizer nei bambini (di età inferiore a 18 anni).

Sovradosaggio.

Nei pazienti con BPCO, dosi singole che superano di 10 volte la dose terapeutica raccomandata massima sono state associate a un lieve aumento della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna sistolica e dell'intervallo QTc.

Un sovradosaggio di indacaterolo può causare un'intensificazione degli effetti tipici dei farmaci stimolanti dei recettori beta2-adrenergici, ovvero tachicardia, tremore, palpitazioni, cefalea, nausea, vomito, sonnolenza, aritmia ventricolare, acidosi metabolica, ipokaliemia e iperglicemia.

In caso di sovradosaggio da indacaterolo, è indicato un trattamento di supporto e sintomatico. Nei casi gravi, il paziente deve essere ricoverato in ospedale. Potrebbe essere utilizzato un beta-bloccante cardioselettivo, ma solo sotto stretta supervisione medica e con estrema cautela, poiché il suo utilizzo potrebbe indurre broncospasmo.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni osservate con l'uso delle dosi raccomandate del medicinale sono state nasofaringite (14,3%), infezioni delle vie respiratorie superiori (14,2%), tosse (8,2%), cefalea (3,7%) e spasmi muscolari (3,5%). In generale, l'intensità di queste reazioni avverse era lieve o moderata e la frequenza tendeva a diminuire con la prosecuzione del trattamento.

Alle dosi raccomandate, il profilo di eventi avversi del medicinale Onbryz Nebulizer nei pazienti con BPCO mostra effetti sistemici clinicamente irrilevanti dovuti alla stimolazione dei recettori beta2-adrenergici. Le variazioni della frequenza cardiaca media sono state inferiori a 1 battito al minuto; la tachicardia si è verificata raramente e con una frequenza simile a quella del gruppo placebo. Non è stato osservato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF rispetto al gruppo placebo. La frequenza di comparsa di valori significativi dell'intervallo QTcF [cioè >450 ms (negli uomini) e >470 ms (nelle donne)] e di ipokaliemia è stata simile a quella del gruppo placebo. Il valore medio delle variazioni massime della glicemia è stato analogo nei gruppi trattati con Onbryz Nebulizer e con placebo.

Elenco delle reazioni avverse riportate in tabella

Nel programma di studi clinici di Fase III con Onbryz Nebulizer sono stati inclusi pazienti con diagnosi clinica di BPCO da moderata a grave. 4764 pazienti hanno ricevuto indacaterolo per un anno a dosi fino a due volte superiori alla dose raccomandata massima. Di questi, 2611 hanno ricevuto il medicinale alla dose di 150 mcg una volta al giorno e 1157 alla dose di 300 mcg una volta al giorno. Circa il 41% dei pazienti aveva una BPCO grave. L'età media dei pazienti era di 64 anni, di cui il 48% aveva più di 65 anni. La maggior parte dei pazienti (80%) apparteneva alla razza caucasica.

Le reazioni avverse riportate nella tabella 2 sono elencate per classi di sistemi e organi secondo MedDRA e ordinate per frequenza decrescente: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10.000, < 1/1000); molto rari (< 1/10.000); non noti (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2. Reazioni avverse

Effetti indesiderati	Categoria di frequenza con dose di 150 mcg	Categoria di frequenza con dose di 300 mcg
Infezioni e infestazioni Infezioni delle vie respiratorie superiori Nasofaringite Sinusite	Comune Comune Comune	Molto comune Molto comune Comune
Alterazioni del sistema immunitario Ipersensibilità1	Non comune	Non comune
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione Diabete mellito e iperglicemia	Non comune	Comune
Alterazioni del sistema nervoso Cefalea Capogiri Parestesia	Comune Comune Non comune	Comune Comune Non comune
Alterazioni cardiache Malattia coronarica Fibrillazione atriale Palpitazioni Tachicardia	Non comune Non comune Non comune Non comune	Comune Non comune Comune Non comune
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino Tosse Dolore orofaringeo, compreso fastidio alla gola Rinorrea Spasmo bronchiale paradossale	Comune Comune Comune Non comune	Comune Comune Comune Non comune
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito/eruzione cutanea	Non comune	Comune
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Spasmo muscolare Mialgia Dolore muscoloscheletrico	Comune Non comune Non comune	Comune Non comune Comune
Alterazioni sistemiche e condizioni inerenti al sito di somministrazione Dolore al torace Edema periferico	Comune Comune	Comune Comune

1Le segnalazioni di ipersensibilità si riferiscono all'esperienza d'uso del medicinale Onbryz Nebulizer nel periodo post-commercializzazione. Tali segnalazioni sono state ottenute su base volontaria da una popolazione di dimensioni indefinite; pertanto, non è sempre possibile valutare in modo affidabile la frequenza o stabilire un rapporto causale con l'esposizione al medicinale. Per questo motivo, la frequenza è stata calcolata in base all'esperienza d'uso del medicinale durante gli studi clinici.

Con l'uso della dose di 600 mcg una volta al giorno, il profilo di sicurezza del medicinale Onbryz Nebulizer era in generale simile a quello osservato con le dosi raccomandate. Tra le reazioni avverse aggiuntive vi è il tremore (frequente).

Reazioni avverse singole al medicinale

Durante gli studi clinici di fase III, si è osservato che in media nel 17-20% dei pazienti si verificava una tosse occasionale, che iniziava entro 15 secondi dall'inalazione e durava generalmente 5 secondi (circa 10 secondi nei fumatori). La tosse si è verificata più spesso nelle donne rispetto agli uomini e nei fumatori. Questa tosse era generalmente ben tollerata e non portava all'interruzione della partecipazione allo studio da parte del paziente quando si utilizzavano le dosi raccomandate (la tosse è un sintomo della BPCO e solo l'8,2% dei pazienti ha riportato la tosse come reazione avversa). Non vi sono dati che indichino che la tosse post-inalatoria sia associata a broncospasmo, complicanze, aggravamento della malattia o riduzione dell'efficacia del trattamento.

Segnalazione di possibili reazioni avverse

La segnalazione di possibili reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si prega di segnalare qualsiasi sospetto di reazione avversa attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Scadenza. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale per proteggere dall'umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 capsule in un blister; 1 o 3 blister insieme con l'inalatore in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma Stein AG, Svizzera / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

Novartis Farmaceutica S.A., Spagna / Novartis Farmaceutica S.A., Spain.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barberà del Vallès, Barcellona, Spagna / Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.