OlmeStad

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE OLMESTAD

Composizione:

Principio attivo: olmesartan medoxomil;

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg, oppure 20 mg, oppure 40 mg di olmesartan medoxomil;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, lattosio monoidrato;

Rivestimento della compressa: Opadry bianco 03B28796, acqua depurata; Opadry bianco contiene ipromellosa, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Dosaggio da 10 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro 6 mm;

Dosaggio da 20 mg: compresse bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, di diametro 8 mm;

Dosaggio da 40 mg: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, di lunghezza 15 mm e larghezza 6 mm.

Categoria farmacoterapeutica.

Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Codice ATC C09C A08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II (tipo AT1) attivo per via orale. Si prevede che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dai recettori AT1, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina una riduzione della renina plasmatica e delle concentrazioni di angiotensina I e II, nonché una lieve riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

L'angiotensina II è l'ormone vasocoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), che svolge un ruolo significativo nella patofisiologia dell'ipertensione arteriosa attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Efficacia clinica e sicurezza

Nell'ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. Non sono disponibili dati riguardo all'insorgenza di ipotensione arteriosa dopo l'assunzione della prima dose, alla tachifilassi durante un trattamento prolungato o al sindrome da sospensione dopo l'interruzione improvvisa della terapia.

L'assunzione di olmesartan medoxomil una volta al giorno garantisce una riduzione efficace e progressiva della pressione arteriosa per 24 ore. Quando la dose giornaliera del farmaco viene assunta una volta al giorno, si osserva una riduzione della pressione arteriosa equivalente a quella ottenuta somministrando la stessa dose giornaliera suddivisa in due assunzioni durante la giornata.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge all'8° settimana di terapia, anche se un effetto significativo sulla riduzione della pressione arteriosa è già osservabile dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento.

Quando somministrato contemporaneamente all'idroclorotiazide, si osserva un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa; la somministrazione concomitante è ben tollerata.

L'effetto dell'olmesartan medoxomil sulla morbosità e mortalità non è ancora noto. In uno studio randomizzato sull'olmesartan per la prevenzione della microalbuminuria diabetica (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP)), condotto su 4.447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un ulteriore fattore di rischio cardiovascolare, è stata valutata la possibilità di ritardare l'insorgenza della microalbuminuria grazie al trattamento con olmesartan. Durante un periodo mediano di osservazione di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Per il punto finale primario, lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio nel ritardare l'insorgenza della microalbuminuria nel gruppo trattato con olmesartan. Tuttavia, dopo aggiustamento per le differenze nei valori pressori, tale riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2.160) dei pazienti nel gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2.139) dei pazienti nel gruppo placebo.

Per i punti finali secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) che assumevano placebo. La frequenza degli esiti letali dovuti a complicanze cardiovascolari è risultata più alta con olmesartan rispetto al placebo (15 pazienti (0,7 %) contro 3 pazienti (0,1 %)), nonostante una frequenza simile di ictus non letali (14 pazienti (0,6 %) contro 8 pazienti (0,4 %)), infarto miocardico non letale (17 pazienti (0,8 %) contro 26 pazienti (1,2 %)) e mortalità non cardiovascolare (11 pazienti (0,5 %) contro 12 pazienti (0,5 %)). La mortalità totale con olmesartan è risultata numericamente più alta (26 pazienti (1,2 %) contro 15 pazienti (0,7 %)), principalmente a causa di un numero maggiore di complicanze cardiovascolari letali.

Nello studio sull'olmesartan per la riduzione dell'incidenza della malattia renale terminale nella nefropatia diabetica (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial (ORIENT)), è stato valutato l'effetto dell'olmesartan sui reni e sul sistema cardiovascolare in 577 pazienti giapponesi e cinesi selezionati casualmente con diabete di tipo 2 e nefropatia avanzata. Durante un periodo mediano di osservazione di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri agenti antipertensivi, inclusi gli inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo fino al primo raddoppiamento della creatininemia, malattia renale terminale, morte per qualsiasi causa) si è verificato in 116 pazienti nel gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti nel gruppo placebo (45,4 %) (HR 0,97 (intervallo di confidenza (IC) 95 %: 0,75 – 1,24); p = 0,791). Il punto finale secondario combinato cardiovascolare si è verificato in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti che assumevano placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato cardiovascolare includeva morte per complicanze cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan contro 3 (1,1 %) che assumevano placebo, mortalità totale (19 pazienti (6,7 %) contro 20 pazienti (7,0 %)), ictus non letale in 8 (2,8 %) contro 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale in 3 (1,1 %) contro 7 (2,5 %) pazienti, rispettivamente.

Popolazione pediatrica

Gli effetti antipertensivi dell'olmesartan medoxomil nei bambini e negli adolescenti sono stati valutati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 302 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo in studio comprendeva pazienti di razza non nera (112 pazienti) e un gruppo di razza mista (190 pazienti, tra cui 38 pazienti di razza non nera).

La causa dell'ipertensione arteriosa era principalmente ipertensione essenziale (87 % nel gruppo di razza non nera e 67 % nel gruppo misto). I pazienti con peso corporeo da 20 kg a < 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi che assumevano 2,5 mg di olmesartan medoxomil (bassa dose) o 20 mg (alta dose) una volta al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo ≥ 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi che assumevano 5 mg del farmaco (bassa dose) o 40 mg (alta dose) una volta al giorno. Alla dose adattata al peso corporeo, l'olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che diastolica. L'olmesartan medoxomil, sia alla bassa che all'alta dose, ha ridotto la pressione arteriosa sistolica rispettivamente di 6,6 mm Hg e 11,9 mm Hg (rispetto al basale). Questo effetto è stato osservato anche durante la fase di sospensione della durata di 2 settimane nei gruppi randomizzati aggiuntivi, durante la quale sia la pressione arteriosa sistolica media che diastolica hanno mostrato un significativo ripristino dei sintomi nel gruppo placebo rispetto al gruppo che assumeva olmesartan medoxomil. Nella popolazione pediatrica, il trattamento si è dimostrato efficace sia nell'ipertensione primaria che secondaria. Come negli adulti, la pressione arteriosa nei bambini di razza non nera è risultata meno ridotta.

Nello stesso studio, 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con peso corporeo ≥ 5 kg hanno ricevuto in aperto 0,3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per 3 settimane, quindi sono stati randomizzati nella fase in doppio cieco a ricevere olmesartan medoxomil o placebo. Dopo 2 settimane dalla sospensione, la pressione arteriosa media sistolica/diastolica al nadir era inferiore di 3/3 mm Hg nel gruppo che riceveva olmesartan medoxomil rispetto al gruppo placebo; questa differenza nei valori pressori non è risultata statisticamente significativa (IC 95 % da -2 a 7 / da -1 a 7).

Informazioni aggiuntive

ONTARGET (studio globale del punto finale con telmisartan somministrato singolarmente o in combinazione con ramipril) e lo studio VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani USA) hanno valutato l'uso combinato di inibitori dell'ACE con bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari o di diabete di tipo II con segni di complicanze. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi hanno mostrato che, rispetto alla monoterapia, l'uso della terapia combinata non ha portato a benefici significativi in termini di esiti e mortalità per malattie renali e/o cardiovascolari, ma ha aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili degli inibitori dell'ACE e dei bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, le conclusioni ottenute sono valide anche per altri farmaci appartenenti a queste categorie. Pertanto, i pazienti con nefropatia diabetica non devono assumere inibitori dell'ACE e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in associazione. Lo studio ALTITUDE (studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) ha valutato i benefici dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II nel trattamento di pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di reazioni avverse. Rispetto al gruppo placebo, nei pazienti del gruppo aliskiren si è osservata numericamente una maggiore frequenza di morte per malattie cardiovascolari e ictus, e le reazioni avverse, comprese quelle gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazioni della funzionalità renale), si sono verificate più frequentemente anche nel gruppo aliskiren.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

L'olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dall'esterasi nella mucosa intestinale e nel flusso sanguigno portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale. Nella plasma o nelle escrezioni non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non idrolizzato o la catena laterale medoxomil non modificata. La biodisponibilità assoluta media dell'olmesartan nella forma farmaceutica compresse è del 25,6 %.

La concentrazione plasmatica massima (Cmax) media viene raggiunta circa 2 ore dopo l'assunzione orale di olmesartan medoxomil, e il livello plasmatico di olmesartan aumenta quasi linearmente con l'aumento della dose orale singola fino a 80 mg.

Il cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità dell'olmesartan, pertanto l'olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra i sessi nella farmacocinetica dell'olmesartan.

L'olmesartan si lega attivamente alle proteine plasmatiche (99,7 %), ma il potenziale di uno spostamento clinicamente significativo del legame proteico in caso di interazione con altri farmaci somministrati contemporaneamente ad alto legame proteico è basso (come confermato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell'olmesartan alle cellule ematiche è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 l).

Biotrasformazione ed eliminazione

La clearance plasmatica totale è generalmente di 1,3 l/ora (CV, 19 %) ed è relativamente lenta rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10–16 % della radioattività somministrata è stato recuperato nell'urina (principalmente entro 24 ore dall'assunzione), il resto è stato eliminato con le feci. Considerando l'indice di disponibilità sistemica (25,6 %), si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40 %) che dal fegato e dalle vie biliari (circa il 60 %). Tutto il radioattività eliminata è stata identificata come olmesartan. Nessun altro metabolita significativo è stato identificato. La circolazione enteroepatica dell'olmesartan è minima. Poiché una parte significativa dell'olmesartan viene eliminata attraverso le vie biliari, l'uso del farmaco è controindicato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Dopo somministrazione orale ripetuta, il periodo di emivita finale dell'olmesartan variava da 10 a 15 ore. La concentrazione di equilibrio veniva raggiunta dopo le prime somministrazioni, e dopo 14 giorni di assunzione ripetuta non si osservava ulteriore accumulo del farmaco. La clearance renale era di circa 0,5–0,7 l/ora e non dipendeva dalla dose. Farmacocinetica in popolazioni particolari

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell'olmesartan è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance dell'olmesartan in questi pazienti era simile a quella degli adulti, corretta per peso corporeo.

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici con compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario aumentava di circa il 35 % nei pazienti anziani (età 65–75 anni) e di circa il 44 % nei pazienti di età ≥ 75 anni, rispetto ai pazienti più giovani. Questo aumento è almeno parzialmente attribuibile alla riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di pazienti.

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o grave, l'AUC allo stato stazionario aumentava rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % rispetto ai volontari sani del gruppo di controllo (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Compromissione della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale singola, l'AUC dell'olmesartan in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata era rispettivamente del 6 % e del 65 % più elevato rispetto ai volontari sani. Due ore dopo l'assunzione del farmaco, la frazione libera di olmesartan nei volontari sani e nei pazienti con compromissione epatica lieve e moderata era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 %. Dopo somministrazione ripetuta, nei pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC medio di olmesartan era del 65 % più elevato rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con compromissione epatica e nei volontari sani. L'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con compromissione epatica grave non è stato valutato (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e via di somministrazione»).

Interazioni con altri medicinali

Sequestrante degli acidi biliari colesevelam

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3.750 mg di cloridrato di colesevelam in volontari sani ha causato una riduzione del 28 % della Cmax di olmesartan e una riduzione del 39 % dell'AUC. Un effetto più debole (riduzione della Cmax e dell'AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %) è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato assunto 4 ore prima del cloridrato di colesevelam. L'emivita di olmesartan è diminuita del 50–52 %, indipendentemente dal momento della somministrazione, contemporaneamente o 4 ore prima del cloridrato di colesevelam.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti dell'olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento dell'azoto ureico nel sangue (BUN) e della creatinina (a causa di alterazioni funzionali renali indotte dal blocco dei recettori AT1), riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti, emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (aree di rigenerazione dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli renali). Questi effetti avversi, indotti dall'azione farmacologica dell'olmesartan medoxomil, si sono verificati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti mediante somministrazione concomitante di cloruro di sodio per via orale.

In entrambe le specie animali sono state osservate un'aumentata attività della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Questi cambiamenti, tipici della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.

Come altri antagonisti del recettore AT1, l'olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, tali effetti non sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui l'olmesartan medoxomil è stato somministrato per via orale a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio esaustivo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica dell'olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non sono stati osservati effetti cancerogeni dell'olmesartan in uno studio biennale su ratti e in due studi di sei mesi su topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, l'olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha mostrato effetti teratogeni. Come con altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione all'olmesartan medoxomil la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine trattate in fase avanzata di gravidanza e durante l'allattamento si è osservata dilatazione dei calici renali. Come altri farmaci antipertensivi, l'olmesartan medoxomil si è dimostrato più tossico per le conigli gravide rispetto ai ratti gravidi, ma non ha mostrato effetti fetotossici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Ostruzione delle vie biliari.
• L’associazione di olmesartan medoxomil con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Azione di altri medicinali su olmesartan medoxomil

Altri agenti antipertensivi

L’effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil può essere potenziato dall’uso concomitante con altri medicinali antipertensivi.

Inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren

La doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) mediante l’associazione di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa l’insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo medicinale che agisce sul RAAS.

Preparati di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

L’uso concomitante di medicinali che agiscono sul RAAS con integratori di potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli plasmatici di potassio (ad esempio, eparina) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel plasma. Pertanto, tale associazione non è raccomandata.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS, inclusa l’acido acetilsalicilico in dosi superiori a 3 g al giorno, e gli inibitori selettivi della COX-2, in associazione con gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, possono agire sinergicamente riducendo la filtrazione glomerulare. L’uso concomitante di questi medicinali è associato al rischio di insufficienza renale acuta. In tali casi, è necessario monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento e garantire un’adeguata idratazione del paziente. Inoltre, i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e comprometterne l’efficacia quando usati contemporaneamente.

Sequestrante degli acidi biliari: colestevolam

L’uso concomitante del sequestrante degli acidi biliari colestevolam cloridrato riduce l’esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan e abbrevia il suo tempo di emivita. L’assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colestevolam cloridrato riduce questa interazione. Pertanto, si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima del colestevolam cloridrato.

Altri medicinali:

È stata osservata una riduzione moderata della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo somministrazione di antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio). L’uso concomitante con warfarin e digossina non ha influenzato la farmacocinetica di olmesartan.

Effetto di olmesartan medoxomil su altri medicinali

Farmaci a base di litio

L’uso concomitante di litio con inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II è stato associato a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e a un aumento della tossicità dei suoi preparati. Pertanto, l’associazione di olmesartan medoxomil con litio non è raccomandata. Se l’uso concomitante è necessario, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio durante il trattamento.

Altri medicinali

I composti studiati in studi clinici specifici su volontari sani includono warfarin, digossina, antiacido (idrossido di alluminio e magnesio), idroclorotiazide e pravastatina. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti; in particolare, olmesartan medoxomil non ha esercitato un effetto significativo sulla farmacocinetica o farmacodinamica del warfarin o sulla farmacocinetica della digossina.

Inoltre, in vitro, non è stata osservata una significativa inibizione da parte di olmesartan medoxomil sull’attività degli isoenzimi del citocromo P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4; negli studi sugli animali è stato osservato un effetto minimo o nullo di induzione sul citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono stati condotti studi di interazione in vivo con noti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450 e non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e medicinali metabolizzati dagli isoenzimi del citocromo P450 sopra menzionati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli sierici di sodio a causa di un'intensa terapia diuretica, ridotto apporto dietetico di sale, diarrea o vomito, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la somministrazione della prima dose del medicinale. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzionalità dipendono maggiormente dall'attività del RAAS, ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologia renale, compresa stenosi dell'arteria renale, possono verificarsi ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta, in seguito all'uso di farmaci che agiscono su questo sistema. L'impiego di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II può essere associato a effetti simili.

Ipotensione vasorenale

L'uso di medicinali che agiscono sul RAAS in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con unica arteria renale di un rene funzionante è associato al rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Disfunzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con alterata funzionalità renale in trattamento con olmesartan medoxomil, si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min). Non esistono dati sull'uso di olmesartan medoxomil nei pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).

Disfunzione epatica

Olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza nell'uso (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione» per le dosi in caso di compromissione epatica lieve o moderata).

Iperkaliemia

I medicinali che agiscono sul RAAS possono indurre iperkaliemia. Il rischio aumenta nei pazienti anziani e può avere esito letale in caso di insufficienza renale o diabete mellito, nonché con l'uso concomitante di altri farmaci che aumentano i livelli di potassio e/o in presenza di malattie concomitanti.

Prima di prescrivere medicinali concomitanti che agiscono sul RAAS, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio di tale trattamento e considerare alternative terapeutiche (vedere anche il paragrafo «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)»). I principali fattori di rischio per iperkaliemia includono:

• diabete mellito, compromissione renale, età superiore a 70 anni;
• associazione con uno o più medicinali che agiscono sul RAAS e/o con integratori di potassio; alcuni medicinali, anche intere classi, possono indurre iperkaliemia: sostituti del sale, preparati contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, FANS, compresi i COX-2 selettivi, eparina, immunosoppressori (ad esempio ciclosporina o tacrolimus), trimetoprim;
• malattie e condizioni concomitanti, tra cui disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della compromissione renale, insufficienza renale acuta improvvisa (ad esempio in corso di infezioni), lisi cellulare (ad esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, politrauma).

Nei pazienti con tali fattori di rischio si raccomanda un monitoraggio costante dei livelli sierici di potassio (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS, ottenuto con l'associazione concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, non è raccomandato.

Se una terapia con blocco doppio è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio regolare della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Litio

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'uso concomitante di litio con olmesartan medoxomil non è raccomandato (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi delle valvole aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Olmesartan medoxomil deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi delle valvole aortica o mitrale o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperaldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario possono non rispondere ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il RAAS. Pertanto, l'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in questi pazienti.

Enteropatia simile alla celiachia

In rari casi, diarrea cronica grave con perdita significativa di peso corporeo si è verificata in pazienti che assumevano olmesartan dopo un periodo compreso tra alcuni mesi e un anno dall'inizio del trattamento, probabilmente dovuta a una reazione locale di ipersensibilità ritardata. La biopsia intestinale di tali pazienti spesso mostra atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa tali sintomi durante il trattamento con olmesartan, si deve escludere un’altra eziologia. Si deve considerare l’interruzione di olmesartan medoxomil se non viene identificata un’altra causa. Se i sintomi si risolvono e l’enteropatia simile alla celiachia è confermata dalla biopsia, il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso. Se il disturbo legato alla diarrea non migliora entro una settimana dall’interruzione del medicinale, si deve considerare un ulteriore consulto specialistico (ad esempio con un gastroenterologo).

Differenze etniche

Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questo gruppo. Gravidanza

L'uso di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II è controindicato durante l'intera gravidanza e nelle donne che pianificano una gravidanza.

L'assunzione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non deve essere iniziata in caso di gravidanza. Se non si ritiene assolutamente necessario continuare la terapia con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa approvata per l'uso in gravidanza.

Informazioni aggiuntive

Una marcata riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi farmaco antipertensivo in pazienti con cardiopatia ischemica o disturbi del circolo cerebrale può portare a infarto del miocardio o ictus.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di Lapp-lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati epidemiologici sul rischio di effetti teratogeni degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, tuttavia un certo aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sul rischio dell'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero sussistere con l'uso di questa classe di farmaci. A meno che la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sia considerata assolutamente necessaria, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa autorizzata per l'uso in gravidanza. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II esercitano un'azione tossica sul feto (soppressione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati utilizzati a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda di effettuare un'ecografia per verificare la funzione renale e lo stato delle ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili casi di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

L'olmesartan viene escreto nel latte materno nelle ratte in allattamento, ma non è noto se l'olmesartan venga escreto nel latte umano. Le donne che allattano non devono assumere olmesartan medoxomil a causa della mancanza di esperienza con il suo utilizzo in questo periodo. Invece di olmesartan medoxomil, si dovrebbero utilizzare altri agenti antipertensivi la cui sicurezza nell'allattamento è dimostrata, specialmente quando si allattano neonati o bambini prematuri.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'olmesartan ha un effetto trascurabile o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Nei pazienti sottoposti a terapia antipertensiva possono occasionalmente insorgere capogiri o affaticamento, che potrebbero influire sulla rapidità di reazione.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti

La dose raccomandata di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Se la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 20 mg una volta al giorno. Se è necessario un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa, la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 40 mg una volta al giorno (dose massima giornaliera) oppure può essere aggiunto idroclorotiazide alla terapia. L’effetto antipertensivo dell’olmesartan medoxomil si manifesta generalmente entro 2 settimane dall’inizio del trattamento e raggiunge il massimo effetto dopo circa 8 settimane dall’inizio della terapia. Questo aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la modifica del regime posologico per ogni singolo paziente.

Anziani

Nei pazienti anziani generalmente non è necessaria alcuna correzione della dose (vedi posologie raccomandate per i pazienti con compromissione renale). Quando si aumenta la dose giornaliera fino alla massima (40 mg), si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Pazienti con compromissione renale

La dose massima per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 20-60 ml/min) è di 20 mg di olmesartan medoxomil una volta al giorno, poiché l’esperienza con dosi più elevate in questo gruppo di pazienti è limitata. L’uso di olmesartan medoxomil nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) non è raccomandato a causa della scarsa esperienza clinica in tale popolazione.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, la dose iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg al giorno, con una dose massima di 20 mg. Nei pazienti con compromissione epatica a cui vengono somministrati contemporaneamente diuretici e/o altri agenti antipertensivi, è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. L’olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza clinica adeguata (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). L’olmesartan medoxomil non deve essere somministrato ai pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica dai 6 ai 18 anni

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 18 anni è di 10 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa non è sufficientemente ridotta, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario un abbassamento più marcato della pressione arteriosa, nei bambini con peso corporeo ≥ 35 kg la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 40 mg al giorno. Nei bambini con peso corporeo < 35 kg, la dose giornaliera non deve superare i 20 mg.

Altre popolazioni pediatriche

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili, riportati nelle sezioni «Farmacodinamica» e «Effetti indesiderati», non consentono di formulare raccomandazioni posologiche. Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 1 anno per motivi di sicurezza e a causa della mancanza di dati.

Modalità di somministrazione

Per garantire un regolare regime posologico, il medicinale deve essere assunto approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, con o senza cibo, ad esempio durante la colazione. Le compresse devono essere assunte con una quantità sufficiente di liquido (ad esempio, un bicchiere d’acqua). Le compresse non devono essere masticate.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le informazioni riguardo al sovradosaggio sono limitate. L’effetto più probabile in caso di sovradosaggio è l’ipotensione arteriosa.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituita una terapia sintomatica e di supporto.

Non sono disponibili dati riguardo all’eliminazione dell’olmesartan medoxomil mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale

Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente durante il trattamento con olmesartan sono: cefalea (7,7%), sintomi di tipo influenzale (4,0%) e capogiri (3,7%).

Negli studi controllati con placebo sulla monoterapia, l'unico effetto indesiderato chiaramente associato al trattamento era il capogiro (frequenza del 2,5% con olmesartan medoxomil e dello 0,9% nel gruppo placebo).

La frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio è risultata leggermente più elevata con olmesartan medoxomil rispetto al placebo: ipertrigliceridemia (2,0% contro 1,1%) e aumento della creatinfosfocinasi (1,3% contro 0,7%).

Gli effetti indesiderati osservati con olmesartan medoxomil, in base ai risultati degli studi clinici, degli studi post-commercializzazione e delle segnalazioni spontanee, sono riportati in tabella.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza di insorgenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* È stato riportato, nel periodo post-registrazione, il verificarsi di casi di epatite autoimmune con periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, reversibili dopo l’interruzione dell’olmesartan (olmesartan).

Sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi temporalmente associati all’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Informazioni aggiuntive per gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

Durante due studi clinici condotti su bambini e adolescenti (361 soggetti) di età compresa tra 1 e 17 anni è stato monitorato il profilo di sicurezza dell’olmesartan medoxomil. Sebbene la natura e la gravità delle reazioni avverse fossero simili a quelle osservate nei pazienti adulti, nei bambini si è verificata una frequenza maggiore delle seguenti reazioni avverse rispetto agli adulti:

• epistassi nei bambini, una reazione avversa comune (≥ 1/100 a < 1/10), non riportata nei pazienti adulti;
• durante uno studio in doppio cieco della durata di 3 settimane, la frequenza di capogiri e cefalea che richiedevano trattamento era quasi doppia nei bambini di età compresa tra 6 e 17 anni nel gruppo trattato con dosi elevate di olmesartan medoxomil.

Nel complesso, il profilo di sicurezza dell’olmesartan medoxomil nei pazienti pediatrici non differiva in modo significativo da quello osservato negli adulti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani, l’ipotensione arteriosa può verificarsi con maggiore frequenza (da “raro” a “occasionale”).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

STADA Arzneimittel AG, Germania (produzione dei lotti).

“Hemofarm” AD, Serbia (produzione dei lotti).

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Stadashtrasse 2-18, 61118 Bad Vilbel, Germania.

Belgradski put s.n., 26300, Vršac, Serbia.