Novox

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Novox® (NOVOX®)

Composizione:

principio attivo: levofloxacina;

100 ml di soluzione contengono levofloxacina emiidrato, calcolata come levofloxacina anidra al 00 %, 500 mg;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido cloridrico diluito, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido di colore giallo fino a giallo-verdastro. Osmolarità teorica — 300 mosmoli/l.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni. Fluorochinoloni.

Codice ATC J01M A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Levofloxacina — un agente antibatterico sintetico del gruppo dei fluorochinoloni, l'isomero S della miscela racemica del farmaco ofloxacina.

Meccanismo d'azione.

Come agente antibatterico del gruppo dei fluorochinoloni, la levofloxacina agisce sul complesso DNA-DNA-girasi e sulla topoisomerasi IV.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica.

Il grado di attività batterica della levofloxacina dipende dal rapporto tra la concentrazione massima nel plasma (Cmax) o l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) e la concentrazione inibitoria minima (MIC).

Meccanismo di resistenza.

Il meccanismo principale di resistenza è dovuto a mutazioni nei geni gyr-A. In vitro esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri fluorochinoloni.

Grazie al suo meccanismo d'azione, di solito non esiste resistenza crociata tra levofloxacina e altri classi di agenti antibatterici.

Valori soglia.

I valori soglia raccomandati dal Comitato europeo per i test di sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) per la MIC della levofloxacina, che distinguono i microrganismi sensibili da quelli intermedio sensibili (moderatamente resistenti) e gli intermedio sensibili da quelli resistenti, sono riportati nella tabella sottostante relativa ai test di MIC (mg/l).

Valori soglia clinici MIC EUCAST per levofloxacina

Tabella 1

Patogeno	Sensibili	Resistenti
Enterobacteriaceae	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Pseudomonas spp.	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Acinetobacter spp.	≤ 0,5 mg/l	> 1 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
S. pneumoniae Stafilococchi coagulasi-negativi	≤ 0,001 mg/l	> 1 mg/l
Enterococcus spp.1	≤ 4 mg/l	> 4 mg/l
S. pneumoniae	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Streptococcus A, B, C, G	≤ 0,001 mg/l	> 2 mg/l
Haemophilus influenzae	≤ 0,06 mg/l	> 0,06 mg/l
Moraxella catarrhalis	≤ 0,125 mg/l	> 0,125 mg/l
Helicobacter pylori	≤ 1 mg/l	> 1 mg/l
Aerococcus sanguinicola e urinae2	≤ 2 mg/l	> 2 mg/l
Aeromonas spp.	≤ 0,05 mg/l	> 1 mg/l
Valori limite non legati a specie3	≤ 1 mg/l	> 2 mg/l
1 Solo infezioni urinarie non complicate. La sensibilità dipende dalla sensibilità alla ciprofloxacina.

La diffusione della resistenza di singoli ceppi può variare in base alla localizzazione geografica e al tempo; pertanto, è consigliabile ottenere informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare uno specialista quando la diffusione locale della resistenza è tale per cui il beneficio del medicinale, almeno per alcuni tipi di infezioni, è incerto.

Specie generalmente sensibili

Batteri aerobi Gram-positivi:

Bacillus anthracis, Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina, Staphylococcus saprophyticus, Streptococci, gruppo C e G*, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes.*

Batteri aerobi Gram-negativi:

Eikenella corrodens, Haemophilus influenzae, Haemophilus para-influenzae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri.

Batteri anaerobi:

Peptostreptococcus.

Altri:

Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum.

Specie per le quali la resistenza acquisita (secondaria) può rappresentare un problema

Batteri aerobi Gram-positivi:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina*, Coagulase negative Staphylococcus spp.

Batteri aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens.

Batteri anaerobi:

Bacteroides fragilis.

Stirpi naturalmente resistenti

Batteri aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium

*Il meccanismo di resistenza di Staphylococcus aureus è probabilmente correlato alla resistenza crociata ai fluorochinoloni, compreso levofloxacina.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Non vi è differenza sostanziale tra la farmacocinetica di levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale.

Lo stato stazionario viene raggiunto entro 48 ore con un regime di dosaggio di 500 mg una o due volte al giorno.

Distribuzione.

Circa il 30-40% della levofloxacina è legato alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione medio della levofloxacina è di circa 100 litri dopo somministrazione singola e ripetuta di 500 mg, indicando una diffusione ampia nei tessuti corporei.

Penetrazione nei tessuti e nei fluidi corporei.

La levofloxacina è in grado di penetrare nella mucosa bronchiale, nel fluido dell'epitelio alveolare, nei macrofagi alveolari, nei tessuti polmonari, nella pelle (contenuto delle vesciche), nel tessuto della ghiandola prostatica e nell'urina. Tuttavia, penetra scarsamente nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione.

La levofloxacina è metabolizzata in misura molto ridotta; i metaboliti sono la desmethyl-levofloxacina e l'ossido di levofloxacina. Questi metaboliti costituiscono meno del 5% della quantità di farmaco escreta con le urine. La levofloxacina è chimicamente stereostabile e non subisce inversione della struttura chirale.

Eliminazione.

Dopo somministrazione orale ed endovenosa, la levofloxacina viene eliminata dal plasma sanguigno relativamente lentamente (emivita di eliminazione pari a 6-8 ore). L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (oltre l'85% della dose somministrata). La media del clearance totale espresso della levofloxacina dopo somministrazione di una singola dose da 500 mg è stata di 175 ± 29,2 ml/min. Non vi è differenza sostanziale nella farmacocinetica della levofloxacina dopo somministrazione endovenosa e orale, indicando l'intercambiabilità di queste vie.

Linearità.

La levofloxacina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo di dosi da 50 a 1000 mg.

Pazienti con insufficienza renale.

L'insufficienza renale influenza la farmacocinetica della levofloxacina. Con il ridursi della funzionalità renale, diminuiscono l'eliminazione renale e il clearance, mentre aumentano i tempi di emivita, come mostrato nella tabella seguente.

Tabella 2

Clarenza di creatinina (ml/min)	< 20	20–49	50–80
Clarenza renale (ml/min)	13	26	57
Emivita (ore)	35	27	9

Pazienti anziani.

Non ci sono differenze significative nella farmacocinetica della levofloxacina nei pazienti giovani e nei pazienti anziani, eccetto quelle legate alla clearance della creatinina.

Differenze di genere.

Un'analisi separata nei pazienti di sesso femminile e maschile ha dimostrato lievi differenze nella farmacocinetica della levofloxacina in base al sesso. Non vi sono evidenze che tali differenze di genere siano clinicamente rilevanti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per adulti, nel trattamento delle infezioni causate da microrganismi sensibili al principio attivo:

• polmonite non ospedaliera;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;

(per le infezioni sopra menzionate, il levofloxacino deve essere utilizzato solo quando l'impiego di altri agenti antibatterici, normalmente raccomandati per il trattamento iniziale di tali infezioni, non è appropriato o non è possibile);

• pielonefrite acuta, infezioni complicate delle vie urinarie;
• prostatite batterica cronica;
• forma polmonare del carbonchio – profilassi dopo contatto e trattamento.

Si devono osservare le raccomandazioni ufficiali riguardo all'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al levofloxacino o ad altri chinoloni, epilessia, reazioni avverse ai tendini dopo precedente somministrazione di chinoloni. Età pediatrica (sotto i 18 anni). Gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri farmaci sul medicinale NOVOX®.

Teofillina, fenbufene o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei simili.

Non è stata riscontrata interazione farmacocinetica tra levofloxacino e teofillina. Il levofloxacino non influenza la farmacocinetica della teofillina, substrato dell'enzima CYP1A2; pertanto si può ritenere che il levofloxacino non sia un inibitore del CYP1A2. Tuttavia, può verificarsi una significativa riduzione della soglia convulsiva con l'uso concomitante di chinoloni insieme a teofillina, farmaci antiinfiammatori non steroidei e altri agenti che riducono la soglia convulsiva. La concentrazione di levofloxacino in presenza di fenbufene è risultata circa il 13% più alta rispetto a quella osservata con il solo levofloxacino.

Probenecid e cimetidina.

Probenecid e cimetidina influenzano statisticamente in modo significativo l'eliminazione del levofloxacino. La clearance renale del levofloxacino diminuisce del 24% in presenza di cimetidina e del 34% in presenza di probenecid, poiché entrambi i farmaci possono bloccare la secrezione tubulare del levofloxacino. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di levofloxacino con farmaci che influenzano la secrezione tubulare, come probenecid e cimetidina, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

Altre informazioni.

Studi clinici di farmacologia hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di levofloxacino con i seguenti farmaci non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica del levofloxacino: carbonato di calcio, digossina, glibenclamide, ranitidina.

Effetto del medicinale NOVOX® su altri farmaci.

Ciclosporina.

L'emivita della ciclosporina aumenta del 33% con l'uso concomitante di levofloxacino.

Antagonisti della vitamina K.

Con l'uso concomitante di antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin) sono stati segnalati aumenti dei parametri dei test di coagulazione (tempo di protrombina (TP)/rapporto normalizzato internazionale) e/o emorragie, che possono essere gravi. Per tale motivo, nei pazienti che ricevono contemporaneamente antagonisti della vitamina K, è necessario un monitoraggio dei parametri di coagulazione.

Farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Il levofloxacino, come altri fluorochinoloni, deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono farmaci noti per la capacità di prolungare l'intervallo QT (ad esempio antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici).

Non è raccomandato l'uso concomitante di levofloxacino con alcol.

L'uso concomitante con corticoisteroidi aumenta il rischio di rottura dei tendini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Si deve evitare l'uso del medicinale nei pazienti che in passato hanno manifestato gravi reazioni avverse all'assunzione di chinoloni o fluorochinoloni. Il trattamento di tali pazienti con levofloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Anurisma e dissecazione dell’aorta e rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca.

I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma e dissecazione dell’aorta, in particolare nei pazienti di età avanzata, e di rigurgito delle valvole aortica e mitralica dopo l’uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma e dissecazione dell’aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare di aneurisma o malformazioni valvolari cardiache congenite, nei pazienti con diagnosi accertata di aneurisma e/o dissecazione dell’aorta, nonché nei pazienti con malattia valvolare cardiaca o con altri fattori di rischio, ossia:

• fattori di rischio sia per aneurisma e dissecazione dell’aorta che per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: alterazioni del tessuto connettivo, come la sindrome di Marfan, la sindrome di Ehlers-Danlos, la sindrome di Turner, la malattia di Behçet, ipertensione, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per aneurisma e dissecazione dell’aorta: malattie vascolari come l’arterite di Takayasu o l’arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per rigurgito/insufficienza valvolare cardiaca: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma e dissecazione dell’aorta e di rottura è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea acuta, palpitazioni nuove o comparsa di gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

In rari casi, nei pazienti che assumono chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dalla presenza di fattori di rischio, si possono manifestare reazioni avverse gravi, prolungate (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (in particolare il sistema muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e gli organi di senso). L’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi reazione avversa grave e si deve consultare il medico.

Resistenza.

Nel caso di polmonite severa causata da pneumococco, il medicinale potrebbe non garantire un effetto terapeutico ottimale. Nelle infezioni ospedaliere causate da Ps. aeruginosa e nei casi gravi di polmonite pneumococcica potrebbe essere necessaria una terapia combinata. L’entità della resistenza acquisita al farmaco da parte di specifici microrganismi può variare in base alla regione geografica e nel tempo. Per questo motivo è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza dei microrganismi; si raccomanda di stabilire una diagnosi microbiologica con isolamento del patogeno e dimostrazione della sua sensibilità agli antibiotici, specialmente nei casi di infezioni gravi o in assenza di risposta adeguata alla terapia.

Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA).

Per lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) esiste un’altissima probabilità di corestanza alla resistenza ai fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina. Per questo motivo la levofloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni in cui il patogeno noto o sospettato sia MRSA, salvo nei casi in cui i risultati dei test di laboratorio abbiano confermato la sensibilità del microrganismo alla levofloxacina.

La resistenza di Escherichia coli (il microrganismo più comune nelle infezioni delle vie urinarie) ai fluorochinoloni varia nei diversi paesi. Nella prescrizione del medicinale si deve tenere conto della prevalenza locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni.

Durata dell’infusione.

La durata raccomandata dell’infusione deve essere di almeno 30 minuti per 250 mg o di 60 minuti per 500 mg di soluzione di levofloxacina per infusione. È noto che durante l’infusione di ofloxacina può svilupparsi tachicardia e un temporaneo abbassamento della pressione arteriosa. In rari casi, un rapido calo della pressione arteriosa può portare a insufficienza cardiovascolare. Se si verifica una sensibile riduzione della pressione arteriosa durante l’infusione di levofloxacina (isomero L dell’ofloxacina), l’infusione deve essere immediatamente interrotta.

È necessario considerare il contenuto di sodio nel medicinale quando si somministra a pazienti sottoposti a dieta controllata per il sodio.

Tendinite e rottura dei tendini.

In singoli casi, nei pazienti può manifestarsi tendinite. Tendinite e rottura dei tendini (in particolare del tendine d’Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni e, come riportato, anche nei mesi successivi all’interruzione della terapia in pazienti che hanno ricevuto dosi giornaliere di 1000 mg di levofloxacina. Il rischio di sviluppare tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti di età avanzata, nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, nei pazienti sottoposti a trapianto d’organo e nei pazienti trattati contemporaneamente con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi segni di tendinite (ad es. gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e si deve considerare un’alternativa terapeutica. L’arto(i) interessato(i) deve essere adeguatamente trattato (ad es. immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Mioclonia.

Sono stati riportati casi di mioclonia in pazienti trattati con levofloxacina. Il rischio di mioclonia aumenta nei pazienti di età avanzata e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, se la dose di levofloxacina non viene adeguatamente aggiustata in base alla clearance della creatinina. In caso di comparsa di mioclonia, l’uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Malattie causate da Clostridium difficile.

La diarrea, specialmente nei casi gravi, persistente e/o emorragica, durante o dopo il trattamento con Novox® può essere sintomo di una malattia causata da Clostridium difficile, la cui forma più grave è il colite pseudomembranosa. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa, l’infusione del medicinale deve essere immediatamente interrotta e ai pazienti devono essere somministrati immediatamente trattamenti di supporto e terapia specifica (ad es. somministrazione orale di vancomicina). I farmaci che inibiscono la motilità intestinale sono controindicati in questa situazione clinica.

Pazienti predisposti a convulsioni.

I chinoloni possono abbassare la soglia convulsiva e indurre convulsioni.

La soluzione per infusione Novox® è controindicata nei pazienti con anamnesi di epilessia. Questo medicinale, come altri chinoloni, deve essere usato con estrema cautela nei pazienti predisposti a convulsioni, come pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale, pazienti in trattamento concomitante con fenbufene e farmaci simili non steroidei antinfiammatori o con farmaci che aumentano la predisposizione alle convulsioni (abbassano la soglia convulsiva), come la teofillina. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con levofloxacina deve essere interrotto. Per questo motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacina in tali pazienti, si deve osservare la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

I pazienti con deficit latenti o manifesti di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi possono essere soggetti a reazioni emolitiche durante il trattamento con antibiotici appartenenti al gruppo dei chinoloni. Per questo motivo, in caso di necessità di trattamento con levofloxacina in tali pazienti, si deve osservare la possibile comparsa di emolisi.

Pazienti con insufficienza renale.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, è necessario aggiustare la dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa (insufficienza renale).

Durante tutto il trattamento è necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica. In caso di comparsa di effetti indesiderati, specialmente a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e di reazioni allergiche, che possono manifestarsi già dopo la prima somministrazione del medicinale, si deve interrompere l’uso di levofloxacina.

Reazioni di ipersensibilità.

Novox® può causare gravi reazioni di ipersensibilità (ad es. edema angioneurotico fino allo shock anafilattico) dopo la somministrazione della dose iniziale. In tal caso, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e il paziente deve rivolgersi al medico.

Gravi reazioni cutanee indesiderate.

Durante l’uso di levofloxacina sono state riportate gravi reazioni cutanee indesiderate, compreso il necrolisi epidermico tossico (TEN, noto anche come sindrome di Lyell), la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Al momento della prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono sintomi che suggeriscono queste reazioni, l’uso di levofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un’alternativa terapeutica.

Se durante il trattamento con levofloxacina si verifica una reazione grave come SSJ, TEN o sindrome DRESS, il trattamento con levofloxacina non deve mai più essere ripetuto in quel paziente.

Disglicemia.

Come per altri chinoloni, durante l’uso di levofloxacina sono state riportate alterazioni del livello di glucosio nel sangue (inclusi iper- e ipoglicemia), specialmente nei pazienti con diabete mellito in terapia concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad es. glibenclamide) o insulina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito.

Prevenzione della fotosensibilizzazione.

Sono stati riportati casi di fotosensibilità durante il trattamento con levofloxacina. Per prevenire la fotosensibilizzazione, si raccomanda ai pazienti di evitare, durante il trattamento e per 48 ore dopo l’interruzione della levofloxacina, l’esposizione a forti fonti di luce solare o a radiazioni artificiali UV (inclusi lampade UV artificiali, lettini solari).

Pazienti in trattamento con antagonisti della vitamina K.

A causa del rischio di aumento dei parametri di coagulazione (PT, rapporto internazionale normalizzato) e/o emorragie in caso di uso concomitante di levofloxacina con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarina), si deve monitorare la coagulazione nei pazienti.

Reazioni psicotiche.

Sono state riportate reazioni psicotiche in pazienti che assumono chinoloni, inclusa la levofloxacina. Molto raramente queste reazioni progrediscono a pensieri suicidi e comportamenti autolesionisti, talvolta già dopo una singola dose di levofloxacina. Se un paziente manifesta tali reazioni, l’assunzione di levofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure opportune. Si raccomanda di usare levofloxacina con cautela in pazienti con disturbi psicotici o con anamnesi di malattie psichiatriche.

Durante l’uso del medicinale si deve evitare l’assunzione di alcol.

Prolungamento dell’intervallo QT.

Si deve prestare cautela nell’uso di fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, nei pazienti con fattori di rischio di prolungamento dell’intervallo QT, come:

• sindrome congenita di prolungamento dell’intervallo QT;
• uso concomitante di farmaci che possono prolungare l’intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, farmaci antipsicotici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad es. ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne sono più sensibili ai farmaci che prolungano l’intervallo QT. Pertanto, si deve usare con cautela i fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, in queste categorie di pazienti.

Neuropatia periferica.

Nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che causa parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. In caso di comparsa di sintomi neuropatici, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento con il medicinale devono informare immediatamente il medico per prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile.

Disturbi epatobiliari.

Sono stati riportati casi di epatite non necrotizzante fino all’insufficienza epatica potenzialmente letale durante l’assunzione di levofloxacina, soprattutto in pazienti con gravi malattie di base, come la sepsi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di interrompere il trattamento e di rivolgersi al medico in caso di comparsa di sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.

Peggioramento della miastenia grave.

I fluorochinoloni, inclusa la levofloxacina, hanno effetto di blocco neuromuscolare e possono peggiorare la debolezza muscolare in pazienti con miastenia grave. Nel periodo post-marketing sono state riportate gravi reazioni avverse, inclusi casi letali e condizioni che hanno richiesto interventi di supporto respiratorio, in pazienti con miastenia grave trattati con fluorochinoloni. Novox® non è raccomandato nei pazienti con anamnesi di miastenia grave.

Disturbi visivi.

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo visivo o reazione avversa agli organi della vista durante l’assunzione di levofloxacina, si deve consultare immediatamente il medico.

Superinfezione.

L’uso di levofloxacina, specialmente prolungato, può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (resistenti) al farmaco. Se durante la terapia si sviluppa una superinfezione, si devono adottare le misure appropriate.

Pancreatite acuta.

Nei pazienti che assumono levofloxacina può manifestarsi pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi tipici di pancreatite acuta. I pazienti che avvertono nausea, malessere, disagio addominale, dolore addominale acuto o vomito devono sottoporsi immediatamente a un esame medico. In caso di sospetto di pancreatite acuta, l’uso di levofloxacina deve essere interrotto e, se confermata, il trattamento con levofloxacina non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nell’uso in pazienti con anamnesi di pancreatite.

Malattie del sangue.

Durante il trattamento con levofloxacina può svilupparsi alterazione del midollo osseo, in particolare leucopenia, neutropenia, pancitopenia, anemia emolitica, trombocitopenia, anemia aplastica o agranulocitosi. In caso di sospetto di una di queste malattie ematiche, si devono monitorare i parametri ematici. In caso di deviazioni dalla norma, si deve considerare l’interruzione del trattamento con levofloxacina.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Nei pazienti trattati con levofloxacina, il test per gli oppiacei nelle urine può dare risultati falsi positivi. Potrebbe essere necessario confermare i risultati positivi ottenuti con test di screening mediante metodi più specifici.

La levofloxacina può inibire la crescita di Mycobacterium tuberculosis e, di conseguenza, causare risultati falsi negativi nella diagnosi batteriologica della tubercolosi.

Forma polmonare di carbonchio.

La pratica clinica si basa su studi di sensibilità in vitro di Bacillus anthracis, dati sperimentali su animali e dati limitati su studi nell’uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali concordati per il trattamento del carbonchio.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Il medicinale contiene sodio: si deve prestare cautela quando si somministra a pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull’uso di levofloxacina in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano tossicità riproduttiva diretta o indiretta. Tuttavia, in assenza di dati sull’uso di levofloxacina nell’uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano un rischio di danno alla cartilagine in sviluppo a causa dell’azione dei fluorochinoloni, il medicinale è controindicato in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento. La levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano. Non vi sono dati sufficienti sull’escrezione di levofloxacina nel latte materno. Tuttavia, altri fluorochinoloni vengono escreti nel latte materno. In assenza di dati sull’uso di levofloxacina nell’uomo e in presenza di dati sperimentali che indicano un rischio di danno alla cartilagine in sviluppo a causa dell’azione dei fluorochinoloni, la levofloxacina è controindicata nelle donne che allattano (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità. La levofloxacina non provoca alterazioni della fertilità o della funzione riproduttiva negli animali.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l’uso di macchinari.

I pazienti che guidano veicoli o utilizzano macchinari devono considerare la possibile comparsa di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso (cefalea, capogiri, intorpidimento, sonnolenza, confusione mentale, disturbi visivi e udittivi, alterazioni motorie, anche durante la deambulazione).

Modalità e dosaggio.

Prima dell'uso, è necessario effettuare un test di sensibilità. Il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere utilizzato entro 3 ore dalla perforazione del tappo di gomma.

Non è richiesta la protezione dalla luce durante l'infusione. In condizioni di illuminazione ambientale, la soluzione per somministrazione endovenosa può essere conservata fino a 3 giorni senza protezione dalla luce.

Il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa lenta 1 o 2 volte al giorno. Il dosaggio dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione, nonché dalla sensibilità all'antibiotico del possibile agente patogeno.

Per il trattamento di adulti con funzionalità renale normale, in cui il clearance della creatinina è superiore a 50 ml/min, si raccomandano le seguenti dosi del medicinale:

Tabella 3

Indicazioni	Dosaggio, mg	Numero di somministrazioni al giorno	Durata del trattamento*
Pneumonia comunitaria	500	1–2 volte	7–14 giorni
Pielonefrite acuta	500	1 volta	7–10 giorni
Infezioni complicate delle vie urinarie	500	1 volta	7–14 giorni
Prostatite batterica cronica	500	1 volta	28 giorni
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500	1–2 volte	7–14 giorni
Forma polmonare del carbonchio	500	1 volta	8 settimane

* A seconda delle condizioni del paziente, dopo alcuni giorni è possibile passare dalla somministrazione iniziale per via endovenosa a quella orale, mantenendo la stessa dose.

Poiché la levofloxacina viene eliminata principalmente attraverso i reni, nei pazienti con funzionalità renale ridotta è necessario ridurre la dose.

Dosaggio per adulti con compromissione della funzionalità renale con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min:

Tabella 4

Clearance della creatinina	Regime di dosaggio (in base alla gravità dell'infezione)
50–20 ml/min	250 mg/24 ore	500 mg/24 ore	500 mg/12 ore
	prima dose — 250 mg dosi successive — 125 mg/ 24 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 250 mg/ 24 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 250 mg/ 12 ore
19–10 ml/min	prima dose — 250 mg dosi successive — 125 mg/ 48 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 125 mg/ 24 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 125 mg/ 12 ore
<10 ml/min (nonché durante emodialisi e PDCA 1)	prima dose — 250 mg dosi successive — 125 mg/ 48 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 125 mg/ 24 ore	prima dose — 500 mg dosi successive — 125 mg/ 24 ore

1 Dopo emodialisi o dialisi peritoneale ambulatoriale cronica (CAPD), non sono necessarie dosi aggiuntive.

Dosaggio nei pazienti con compromissione epatica. Non è necessaria alcuna correzione posologica poiché la levofloxacina viene metabolizzata in misura trascurabile nel fegato.

Dosaggio nei pazienti anziani. Se la funzionalità renale è normale, non è necessaria alcuna correzione posologica.

La soluzione per infusione endovenosa di NOVOX® deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta. La durata dell’infusione deve essere di almeno 30 minuti per una dose di 250 mg e di almeno 60 minuti per una dose di 500 mg.

La durata del trattamento dipende dall’andamento della malattia. Come per altri agenti antibatterici, si raccomanda di continuare il trattamento con NOVOX® per almeno 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea o dopo la conferma microbiologica dell’eradicazione del microrganismo.

Miscelazione con altre soluzioni per infusione.

NOVOX® è compatibile con le seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione fisiologica allo 0,9 %;
• glucosio al 5 %;
• destrosio al 2,5 % nella soluzione di Ringer;
• soluzioni multicomponente per nutrizione parenterale (aminoacidi, carboidrati, elettroliti).

Bambini.

NOVOX® non deve essere somministrato ai bambini e agli adolescenti (fino ai 18 anni) poiché non può essere escluso il rischio di danno alla cartilagine articolare.

Sovradosaggio.

I principali sintomi prevedibili di sovradosaggio con il medicinale NOVOX® interessano il sistema nervoso centrale (confusione, alterazione della coscienza, capogiri, convulsioni, mioclono, allucinazioni, tremore, nausea, erosione delle mucose). Secondo i risultati degli studi, con dosi superiori a quelle terapeutiche è stato osservato un allungamento dell’intervallo QT. In caso di sovradosaggio, è necessario effettuare un attento monitoraggio del paziente, compresa l’ECG. Il trattamento è sintomatico.

L’emodialisi, compresa la dialisi peritoneale o la CAPD, non è efficace nell’eliminare la levofloxacina dall’organismo. Non esistono antidoti specifici.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Non comune: infezioni micotiche, comprese infezioni causate da funghi del genere Candida. Resistenza dei microrganismi patogeni.

Sistema emolinfopoietico.

Non comune: leucopenia, eosinofilia.

Raro: trombocitopenia, neutropenia.

Frequenza sconosciuta: insufficienza del midollo osseo, in particolare anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Sistema immunitario.

Raro: angioedema, ipersensibilità.

Frequenza sconosciuta: shock anafilattico, reazioni anafilattoidi (possono talvolta verificarsi anche dopo la somministrazione della prima dose del medicinale).

Sistema metabolico e nutrizionale.

Non comune: anoressia.

Raro: ipoglicemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito.

Frequenza sconosciuta: iperglicemia, coma ipoglicemico.

Sistema endocrino.

Raro: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH).

Sistema psichico.*

Comune: insonnia.

Non comune: ansia, confusione mentale, nervosismo.

Raro: disturbi psicotici (ad esempio con allucinazioni, paranoia), depressione, agitazione, disturbi del sonno, incubi, delirio.

Frequenza sconosciuta: reazioni psicotiche con comportamento autodistruttivo, compresi pensieri suicidi e tentativi di suicidio, mania.

Sistema nervoso.*

Comune: cefalea, capogiri.

Non comune: sonnolenza, tremore, disgeusia.

Raro: convulsioni, parestesia, disturbi della memoria.

Frequenza sconosciuta: neuropatia periferica sensoriale o sensorimotoria, parosmia, inclusa anosmia, discinesia, disturbi extrapiramidali, ageusia, perdita di coscienza, ipertensione intracranica benigna, mioclono.

Organi della vista.*

Raro: disturbi visivi, ad esempio offuscamento della vista.

Frequenza sconosciuta: perdita transitoria della vista, uveite.

Organi dell'udito.*

Non comune: vertigini.

Raro: acufene.

Frequenza sconosciuta: perdita dell'udito, disturbi dell'udito.

Sistema cardiaco.**.

Raro: tachicardia, palpitazioni.

Frequenza sconosciuta: tachicardia ventricolare che può portare all'arresto cardiaco, aritmia ventricolare e tachicardia ventricolare di tipo torsione di punta (prevalentemente in pazienti con rischio di allungamento dell'intervallo QT), prolungamento dell'intervallo QT, rilevato all'elettrocardiogramma.

Sistema vascolare.

Comune: flebite (solo per le forme endovenose).

Raro: ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Non comune: dispnea.

Frequenza sconosciuta: broncospasmo, pneumonite allergica.

Apparato gastrointestinale.

Comune: diarrea, vomito, nausea.

Non comune: dolore addominale, dispepsia, meteorismo, stitichezza.

Frequenza sconosciuta: diarrea emorragica, che molto raramente può indicare enterocolite, inclusa colite pseudomembranosa, pancreatite.

Fegato e vie biliari.

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici (alanina aminotransferasi [ALT] / aspartato aminotransferasi [AST], fosfatasi alcalina, GGT).

Non comune: aumento della bilirubina ematica.

Frequenza sconosciuta: ittero e gravi danni epatici, inclusi casi letali di insufficienza epatica acuta, prevalentemente in pazienti con gravi malattie di base, epatite.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperidrosi.

Raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzioni cutanee persistenti indotte da farmaci.

Frequenza sconosciuta: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, reazioni di fotosensibilizzazione, vasculite leucocitoclastica, stomatite, iperpigmentazione cutanea.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.*

Non comune: artralgia, mialgia.

Raro: lesioni tendinee, compresa tendinite (ad esempio del tendine d'Achille), debolezza muscolare, che può essere particolarmente rilevante nei pazienti con miastenia.

Frequenza sconosciuta: necrosi acuta del muscolo scheletrico (rabdomiolisi), rottura del tendine (ad esempio del tendine d'Achille), rottura dei legamenti, rottura del muscolo, artrite.

Renale e apparato urinario.

Non comune: aumento dei livelli ematici di creatinina.

Raro: insufficienza renale acuta (ad esempio, dovuta a nefrite interstiziale).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione.*

Comune: (riguarda solo le formulazioni endovenose) reazione nel sito di infusione (dolore, arrossamento).

Non comune: astenia.

Raro: febbre.

Frequenza sconosciuta: dolore (incluso dolore alla schiena, al torace e agli arti).

Altri effetti indesiderati associati all'uso di fluorochinoloni:

• sintomi extrapiramidali e altri disturbi della coordinazione motoria;
• vasculite ipersensitiva;
• crisi da porfiria in pazienti con porfiria.
• ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, neuralgia e disturbi di concentrazione come potenziali aspetti di effetti indesiderati gravi, duraturi e invalidanti indotti dai fluorochinoloni, che possono portare a perdita della capacità lavorativa.

* In rari casi, nei pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio, si sono verificati effetti indesiderati gravi, duraturi (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei e organi di senso (come tendinite, rottura del tendine, artalgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, disturbi dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto).

** Nei pazienti trattati con fluorochinoloni sono stati osservati casi di aneurismi e dissecazioni dell'aorta, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca (vedere sezione «Informazioni importanti»).

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Novox non deve essere miscelato con eparina o con soluzioni alcaline (ad esempio bicarbonato di sodio), né con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 100 ml o 150 ml in flacone, 1 flacone per confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Società per Azioni Privata «Infuziya».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 21034, città di Vinnytsia, via Voloshkova, 55

oppure Ucraina, 23219, oblast' di Vinnytsia, distretto di Vinnytsia, villaggio Vinnytski Khutory, via Nemirivske shose, 84A.