Normoprost®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NORMOPROST® (NORMOPROST®)

Composizione:

Principio attivo: dutasteride;

1 capsula contiene dutasteride 0,5 mg;

Eccipienti: monocaprato di propilenglicole, butilidrossitoluolo (E 321);

capsula: gelatina, glicerolo, biossido di titanio (E 171), trigliceridi a catena media e lecitina di soia.

Forma farmaceutica. Capsule molli.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule molli gelatinose allungate (circa 16,5×6,5 mm) di colore giallo chiaro, contenenti un liquido trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nella iperplasia prostatica benigna. Inibitori della 5α-reduttasi del testosterone.

Codice ATC G04C B02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dutasteride è un inibitore doppio della 5α-reduttasi, che inibisce sia l’isoenzima di tipo 1 che di tipo 2 della 5α-reduttasi, enzimi responsabili della trasformazione del testosterone in 5α-diidrotestosterone. Il diidrotestosterone è un androgeno principalmente responsabile dell’iperplasia del tessuto della ghiandola prostatica. La riduzione massima del diidrotestosterone con l’assunzione di dutasteride è dose-dipendente e si verifica entro la prima–seconda settimana. Dopo la prima e la seconda settimana di trattamento con dutasteride alla dose giornaliera di 0,5 mg, la concentrazione media di diidrotestosterone diminuisce rispettivamente dell’85 % e del 90 %.

Nei pazienti con iperplasia prostatica benigna (IPB) trattati con 0,5 mg di dutasteride al giorno, la riduzione media dei livelli di diidrotestosterone è stata del 94 % dopo 1 anno e del 93 % dopo 2 anni di trattamento; il livello medio di testosterone nel siero è aumentato del 19 % sia dopo 1 anno che dopo 2 anni.

Farmacocinetica.

Dutasteride viene somministrato per via orale sotto forma di capsule molli di gelatina.

Dopo l’assunzione di una dose singola di 0,5 mg, la concentrazione plasmatica massima di dutasteride si osserva dopo 1–3 ore. La biodisponibilità assoluta è del 60 %. La biodisponibilità non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Dutasteride, dopo somministrazione singola o ripetuta, presenta un ampio volume di distribuzione (da 300 a 500 l). Il legame alle proteine plasmatiche è superiore al 99,5 %.

Con l’assunzione alla dose giornaliera di 0,5 mg, la concentrazione di dutasteride nel siero raggiunge il 65 % della concentrazione stazionaria dopo 1 mese e circa il 90 % di tale livello dopo 3 mesi. La concentrazione stazionaria di dutasteride nel siero, pari a circa 40 ng/ml, viene raggiunta dopo 6 mesi di trattamento alla dose giornaliera di 0,5 mg. Come nel siero, anche nella frazione seminale la concentrazione stazionaria di dutasteride viene raggiunta dopo 6 mesi. Dopo 52 settimane di trattamento, la concentrazione media di dutasteride nel liquido seminale è di 3,4 ng/ml (intervallo 0,4–14 ng/ml). La percentuale di distribuzione di dutasteride dal siero al liquido seminale è di circa l’11,5 %.

In vitro, dutasteride viene metabolizzato dagli enzimi CYP3A4 del citocromo P450 umano in due metaboliti monoidrossilati. Secondo analisi spettrometriche effettuate nel siero umano, si riscontrano dutasteride inalterato, 3 metaboliti principali (4´-idrossidutasteride, 1,2-diidrodutasteride e 6-idrossidutasteride) e 2 metaboliti minori (6,4´-diidrossidutasteride e 15-idrossidutasteride).

Dutasteride viene ampiamente metabolizzato. Dopo somministrazione orale di dutasteride alla dose di 0,5 mg/giorno, dall’1 al 15,4 % (in media 5,4 %) della dose somministrata viene escreta nelle feci come dutasteride inalterato. Il resto della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti. Solo tracce di dutasteride inalterato (meno dello 0,1 % della dose) sono rilevabili nell’urina umana. Il periodo di emivita terminale di dutasteride è di 3–5 settimane. Residui di dutasteride nel siero possono essere rilevati fino a 4–6 mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Sulla base degli studi di farmacocinetica e farmacodinamica, non è necessario modificare la dose di dutasteride in base all’età del paziente.

L’effetto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato. Tuttavia, poiché meno dello 0,1 % della dose viene escreto nelle urine dopo somministrazione di 0,5 mg di dutasteride, non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di dutasteride non è stato studiato (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'iperplasia prostatica benigna di grado moderato e grave; riduzione del rischio di insorgenza di ritenzione urinaria acuta e, se necessario, di intervento chirurgico nei pazienti con sintomi di iperplasia prostatica benigna di grado moderato e grave.

Controindicazioni.

Controindicato nei pazienti con ipersensibilità al dutasteride, ad altri inibitori della 5α-reduttasi, alla soia, all'arachide o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Non utilizzare per il trattamento di donne e bambini (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Controindicato nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Informazioni sulla riduzione del PSA (antigene specifico prostatico) nel siero durante il trattamento con dutasteride, nonché informazioni sulla diagnosi del cancro alla prostata, sono riportate nel paragrafo «Precauzioni di impiego».

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dutasteride

Uso concomitante con inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P

Il dutasteride viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Studi in vitro indicano che i catalizzatori del metabolismo sono il CYP3A4 e il CYP3A5. Non sono stati condotti studi formali sull'interazione con inibitori potenti del CYP3A4. Tuttavia, in uno studio farmacocinetico di popolazione, le concentrazioni sieriche di dutasteride sono risultate mediamente da 1,6 a 1,8 volte più elevate in un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con verapamil o diltiazem (inibitori moderati del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina-P) rispetto ad altri pazienti.

Con l'uso prolungato, la combinazione di dutasteride con medicinali che sono inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio ritonavir, indinavir, nefazodone, itraconazolo, ketoconazolo orale) potrebbe aumentare la concentrazione di dutasteride nel siero. Un’ulteriore inibizione della 5α-reduttasi con un prolungamento della durata d’azione del dutasteride è improbabile. Tuttavia, in caso di comparsa di effetti indesiderati, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della frequenza di somministrazione del dutasteride.

Va sottolineato che, in caso di inibizione prolungata dell'attività enzimatica, il lungo emivita potrebbe ulteriormente allungarsi e la terapia concomitante potrebbe dover proseguire per oltre 6 mesi prima di raggiungere una nuova concentrazione di equilibrio.

L’assunzione di 12 g di colestiramina un’ora dopo una dose singola di 5 mg di dutasteride non ha influenzato la farmacocinetica del dutasteride.

Effetto del dutasteride sulle caratteristiche farmacocinetiche di altri medicinali

Il dutasteride non influenza la farmacocinetica della warfarina o del digossina. Ciò indica che il dutasteride non inibisce/né induce l'attività del CYP2C9 né del trasportatore glicoproteina-P. I dati degli studi in vitro indicano che il dutasteride non inibisce gli enzimi CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4.

In uno studio di piccole dimensioni (N=24) della durata di 2 settimane condotto su uomini sani, il dutasteride (0,5 mg al giorno) non ha influenzato la farmacocinetica della tamsulosina o della terazosina. In questo studio non sono state osservate neppure evidenze di interazione farmacodinamica.

Caratteristiche d'uso.

La terapia combinata può essere prescritta solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio a causa del potenziale aumento del rischio di reazioni avverse (inclusa l'insufficienza cardiaca) e dopo aver considerato le alternative terapeutiche disponibili, compresa la monoterapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare

Secondo dati provenienti da studi clinici della durata di 4 anni, l'incidenza di insufficienza cardiaca (termine collettivo per tutti i rapporti, principalmente insufficienza cardiaca primaria e insufficienza cardiaca congestizia) è risultata più elevata nei pazienti trattati con la combinazione di dutasteride e un alfa-bloccante, principalmente tamsulosina, rispetto ai pazienti non sottoposti a tale combinazione. Tuttavia, nei due studi citati, l'incidenza di insufficienza cardiaca è risultata bassa (≤ 1 %) e variabile all'interno degli studi stessi. Nessuno studio ha mostrato una disparità nell'incidenza di eventi avversi cardiovascolari. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di dutasteride (da solo o in combinazione con alfa-bloccanti) e l'insorgenza di insufficienza cardiaca (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

È stato condotto un meta-analisi di 12 studi clinici randomizzati, controllati con placebo o studi comparativi (n = 18802), volto a valutare il rischio di reazioni avverse cardiovascolari con l'uso di dutasteride (rispetto al gruppo di controllo). Non è stato osservato un aumento statisticamente significativo e coerente del rischio di insufficienza cardiaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto miocardico acuto (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o ictus (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Effetto sul antigene prostatico specifico (PSA)

La concentrazione dell'antigene prostatico specifico (PSA) rappresenta un componente importante del processo di screening per il rilevamento del cancro alla prostata.

La dutasteride è in grado di ridurre il livello sierico di PSA nei pazienti di circa il 50 % in media dopo 6 mesi di trattamento.

I pazienti che assumono dutasteride devono avere un nuovo valore basale di PSA stabilito dopo 6 mesi di trattamento con questo farmaco. Successivamente, tale valore dovrebbe essere controllato regolarmente. Qualsiasi aumento confermato del livello di PSA rispetto al valore più basso raggiunto durante il trattamento con dutasteride potrebbe indicare la presenza di cancro alla prostata o una mancata adesione alla terapia con dutasteride e richiede un'accurata valutazione, anche se i livelli di PSA rientrano nei limiti normali osservati negli uomini non trattati con inibitori della 5α-reduttasi. Nell'interpretazione dei livelli di PSA nei pazienti in trattamento con dutasteride, si deve fare riferimento ai precedenti valori di PSA per il confronto.

L'uso di dutasteride non influenza l'utilizzo del livello di PSA per la diagnosi del cancro alla prostata una volta stabilito il nuovo valore basale.

Il livello totale sierico di PSA ritorna al valore iniziale entro 6 mesi dal termine del trattamento.

Il rapporto tra PSA libero e PSA totale rimane costante anche durante il trattamento con dutasteride. Pertanto, se il medico decide di utilizzare la percentuale di PSA libero come indicatore per il cancro alla prostata in un paziente che assume dutasteride, non è necessario alcun aggiustamento del valore.

Prima dell'inizio del trattamento con dutasteride e periodicamente durante la terapia, è necessario effettuare un'esplorazione rettale digitale del paziente e utilizzare altri metodi per rilevare il cancro alla prostata.

Cancro alla prostata e tumori di alto grado secondo Gleason (bassa differenziazione)

In uno studio clinico della durata di quattro anni, che ha coinvolto oltre 8000 uomini di età compresa tra 50 e 75 anni, con precedenti esiti negativi alla biopsia per il cancro alla prostata e livelli iniziali di PSA compresi tra 2,5 ng/ml e 10,0 ng/ml (studio REDUCE), sono stati diagnosticati 1517 casi di cancro alla prostata. L'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8–10 nel gruppo di pazienti trattati con dutasteride (n=29, 0,9 %) è risultata superiore rispetto al gruppo placebo (n=19, 0,6 %). Non è stato osservato un aumento dell'incidenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 5–6 e 7–10. Non è stato stabilito un nesso causale tra l'uso di dutasteride e lo sviluppo di tumori alla prostata di alto grado. Il significato clinico di questa disparità numerica non è noto. Gli uomini in trattamento con dutasteride devono essere sottoposti a controlli regolari per il rischio di cancro alla prostata, compresa la determinazione del PSA.

In uno studio supplementare di due anni condotto su pazienti precedentemente coinvolti nello studio REDUCE, è stata osservata una bassa incidenza di nuovi casi di cancro alla prostata (gruppo dutasteride [n=14, 1,2 %] e gruppo placebo [n=7, 0,7 %]), senza nuovi casi identificati di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8–10.

Un lungo periodo di osservazione (fino a 18 anni) di pazienti coinvolti in uno studio clinico con un altro inibitore della 5α-reduttasi (finasteride) utilizzato come prevenzione chimica non ha mostrato una differenza statisticamente significativa tra i gruppi finasteride e placebo per quanto riguarda la sopravvivenza globale (HR 1,02, IC 95 % 0,97–1,08) o la sopravvivenza dopo diagnosi di cancro alla prostata (HR 1,01, IC 95 % 0,85–1,20).

Cancro al seno

Sono stati riportati casi rari di cancro al seno negli uomini durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing. Tuttavia, studi epidemiologici indicano l'assenza di un aumento del rischio di sviluppare cancro al seno negli uomini con l'uso di inibitori della 5α-reduttasi. I pazienti devono segnalare immediatamente qualsiasi cambiamento nel tessuto mammario, come secrezioni dal capezzolo o gonfiore.

Capsule non integre

La dutasteride viene assorbita attraverso la cute; pertanto, donne e bambini devono evitare il contatto con capsule non integre. Se il liquido della capsula entra in contatto con la pelle, questa deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica della dutasteride non è stato studiato. A causa del metabolismo attivo della dutasteride e del suo emivita di eliminazione di 3–5 settimane, il trattamento con dutasteride in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata deve essere effettuato con cautela (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Proprietà farmacologiche»).

Questo medicinale contiene lecitina di soia, che può contenere olio di soia. Non assumere questo medicinale in caso di allergia all'arachide e/o alla soia.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La dutasteride è controindicata nel trattamento delle donne.

Uso durante la gravidanza

Come altri inibitori della 5α-reduttasi, la dutasteride inibisce la trasformazione del testosterone in diidrotestosterone, il che potrebbe ostacolare lo sviluppo degli organi genitali esterni nel feto maschile. Piccole quantità di dutasteride sono state riscontrate nell'eiaculato di soggetti che assumevano 0,5 mg di dutasteride al giorno. Non è noto se la dutasteride, trasferita al corpo della donna attraverso lo sperma di un uomo in trattamento con dutasteride, possa influire sul feto maschile (questo rischio è massimo durante le prime 16 settimane di gravidanza).

Come nel caso di altri inibitori della 5α-reduttasi, si raccomanda l'uso del preservativo se la partner del paziente è incinta o potenzialmente potrebbe rimanere incinta, al fine di prevenire il trasferimento dello sperma nel corpo della donna.

Uso durante l'allattamento

Non è noto se la dutasteride passi nel latte materno.

<Fertilità>

Sono stati riportati casi di alterazioni delle caratteristiche dell'eiaculato (riduzione del numero di spermatozoi, del volume dell'eiaculato e della mobilità spermatica) in uomini sani. Non può essere escluso il rischio di riduzione della fertilità maschile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Considerate le proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche, la dutasteride non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il dutasteride può essere somministrato come monoterapia o in associazione con un alfa-1-bloccante come la tamsulosina (0,4 mg).

Adulti (inclusi i pazienti di età avanzata)

La dose raccomandata di dutasteride è di 1 capsula (0,5 mg) una volta al giorno per via orale. La capsula deve essere ingerita intera, senza essere aperta né masticata, poiché il contatto con il contenuto della capsula potrebbe causare irritazione della mucosa orale e della faringe.

Il dutasteride può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nonostante un miglioramento possa essere osservato nelle fasi iniziali del trattamento, per una valutazione oggettiva dell'efficacia del farmaco il trattamento deve essere proseguito per almeno 6 mesi.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del dutasteride nei pazienti con insufficienza renale non è stata studiata; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del dutasteride nei pazienti con insufficienza epatica non è stata studiata; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il dutasteride è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica.

Bambini

L'uso è controindicato.

Sovradosaggio.

Secondo i dati degli studi clinici, dosi singole di dutasteride fino a 40 mg/giorno (80 volte superiori alla dose terapeutica) somministrate per 7 giorni a volontari sani non hanno sollevato particolari preoccupazioni per quanto riguarda la sicurezza. Durante studi clinici, dosi di dutasteride di 5 mg/giorno somministrate per 6 mesi non hanno evidenziato un aumento di reazioni avverse rispetto alla dose di 0,5 mg/giorno.

Non esiste un antidoto specifico; in caso di sospetto sovradosaggio, si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto.

Reazioni avverse

Monoterapia con dutasteride

Circa il 19% dei 2167 pazienti che assumevano dutasteride negli studi clinici di fase III controllati con placebo della durata di 2 anni ha manifestato reazioni avverse durante il primo anno di trattamento. La maggior parte degli eventi indesiderati osservati era di lieve o moderata gravità e interessava il sistema riproduttivo. Nei successivi 2 anni degli studi in aperto e di estensione non sono state osservate variazioni nel profilo di eventi avversi.

Nella Tabella 1 sono riportate le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici controllati e nel periodo successivo all’immissione in commercio. Le reazioni avverse riportate negli studi clinici, ritenute dai ricercatori correlate all’assunzione del farmaco (con frequenza maggiore o uguale all’1%), si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con dutasteride rispetto al placebo durante il primo anno di trattamento. Le reazioni avverse osservate nel periodo successivo all’immissione in commercio derivano da segnalazioni spontanee, pertanto la loro reale frequenza non è nota.

Classificazione della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1.

* Gli effetti indesiderati correlati al disturbo della funzione sessuale sono associati al trattamento con dutasteride (inclusa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Questi effetti indesiderati possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. L'impatto del dutasteride sulla loro durata non è noto.

^ include riduzione del volume dello sperma.

• include dolore mammario e ipertrofia mammaria.

Dutasteride in combinazione con l'alfa-bloccante tamsulosina

I dati dello studio CombAT della durata di 4 anni, in cui è stato confrontato l'assunzione di dutasteride 0,5 mg (n = 1 623) e tamsulosina 0,4 mg (n = 1611) una volta al giorno singolarmente e in combinazione (n = 1610), hanno mostrato che la frequenza degli eventi avversi correlati ai farmaci durante il primo, secondo, terzo e quarto anno di trattamento è stata rispettivamente del 22%, 6%, 4% e 2% per la terapia combinata dutasteride/tamsulosina, del 15%, 6%, 3% e 2% per la monoterapia con dutasteride e del 13%, 5%, 2% e 2% per la monoterapia con tamsulosina. La maggiore frequenza di effetti indesiderati nel gruppo di terapia combinata durante il primo anno di trattamento è stata determinata da una più alta incidenza di disturbi del sistema riproduttivo, in particolare disturbi dell'eiaculazione, osservati in questo gruppo.

Durante il primo anno di trattamento nello studio CombAT, gli effetti indesiderati riportati qui di seguito, ritenuti dai ricercatori correlati all'assunzione dei farmaci, sono stati registrati con una frequenza maggiore o uguale all'1%; la frequenza di comparsa di tali reazioni durante i quattro anni di trattamento è riportata nella tabella 2.

Tabella 2.

a Combinazione: dutasteride 0,5 mg una volta al giorno più tamsulosina 0,4 mg una volta al giorno.

b Il termine generale «insufficienza cardiaca» comprende insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno, insufficienza acuta del ventricolo sinistro, insufficienza del ventricolo destro, insufficienza acuta del ventricolo destro, insufficienza ventricolare, insufficienza cardiopolmonare, cardiomiopatia congestizia.

c Gli effetti indesiderati riportati a carico del sistema riproduttivo sono associati all'uso di dutasteride (compresa la monoterapia e la combinazione con tamsulosina). Gli effetti indesiderati riportati possono persistere dopo l'interruzione del trattamento. Il ruolo della dutasteride in questa persistenza non è noto.

d Include sensibilità e aumento delle ghiandole mammarie.

^ Include riduzione del volume dello sperma.

Altri dati

Lo studio REDUCE ha evidenziato una maggiore frequenza di cancro alla prostata con punteggio di Gleason 8–10 nei pazienti che assumevano dutasteride, rispetto al placebo. Non è noto se i risultati di questo studio siano stati influenzati dalla riduzione del volume della prostata o da altri fattori legati all'assunzione di dutasteride.

Durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di cancro al seno negli uomini (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente link: http://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dallo schermo.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

15 capsule in un blister, 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ALKALOID A.D. Skopje / ALKALOID AD Skopje.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Repubblica della Macedonia del Nord / Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.