Normoprost®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO NORMOPROST® (NORMOPROST®)

Composición:

Principio activo: dutasterida;

1 cápsula contiene 0,5 mg de dutasterida;

Sustancias auxiliares: monocaprilato de propilenglicol, butilhidroxitolueno (E 321);

cápsula: gelatina, glicerina, dióxido de titanio (E 171), triglicéridos de cadena media y lecitina de soja.

Forma farmacéutica. Cápsulas blandas.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsulas gelatinosas blandas alargadas (aproximadamente 16,5×6,5 mm) de color amarillo claro, rellenas con un líquido transparente.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la hiperplasia benigna de próstata. Inhibidores de la 5α-reductasa de testosterona.

Código ATC G04C B02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Dutasterida es un inhibidor dual de la 5α-reductasa que inhibe tanto el isoforma tipo 1 como el tipo 2 de la enzima 5α-reductasa, responsables de la conversión de testosterona en dihidrotestosterona. La dihidrotestosterona es un andrógeno que principalmente interviene en la hiperplasia del tejido de la glándula prostática. La reducción máxima de dihidrotestosterona con tratamiento con dutasterida depende de la dosis y se observa durante las primeras 1-2 semanas. Tras la primera y segunda semana de tratamiento con dutasterida a una dosis diaria de 0,5 mg, la concentración media de dihidrotestosterona se reduce en un 85 % y 90 %, respectivamente.

En pacientes con hiperplasia benigna de próstata (HBP) que recibieron 0,5 mg de dutasterida al día, la reducción media del nivel de dihidrotestosterona fue del 94 % tras 1 año y del 93 % tras 2 años de tratamiento. El nivel medio de testosterona en suero aumentó un 19 % tanto tras 1 año como tras 2 años de tratamiento.

Farmacocinética.

Dutasterida se administra por vía oral en forma de cápsulas blandas de gelatina.

Tras la administración de una dosis única de 0,5 mg, la concentración máxima de dutasterida en suero se observa entre 1 y 3 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 60 %. La biodisponibilidad no depende de la ingesta de alimentos.

Dutasterida presenta, tras administración única o múltiple, un gran volumen de distribución (entre 300 y 500 l). El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas es superior al 99,5 %.

Con una dosis diaria de 0,5 mg, la concentración de dutasterida en suero alcanza el 65 % de la concentración estable en 1 mes y aproximadamente el 90 % de este nivel en 3 meses. Se alcanza una concentración estable de dutasterida de aproximadamente 40 ng/ml en suero tras 6 meses de tratamiento con una dosis diaria de 0,5 mg. Al igual que en suero, la concentración estable de dutasterida en el semen se alcanza tras 6 meses. Tras 52 semanas de tratamiento, la concentración media de dutasterida en el semen es de 3,4 ng/ml (entre 0,4-14 ng/ml). El porcentaje de distribución de dutasterida desde el suero al semen es aproximadamente del 11,5 %.

In vitro, dutasterida es metabolizada por las enzimas CYP3A4 del citocromo P450 humano a dos metabolitos monohidroxilados. Según análisis espectrométricos en suero humano, se detecta dutasterida sin cambios, 3 metabolitos principales (4´-hidroxidutasterida, 1,2-dihidrodutasterida y 6-hidroxidutasterida) y 2 metabolitos menores (6,4´-dihidroxidutasterida y 15-hidroxidutasterida).

Dutasterida se metaboliza intensamente. Tras la administración oral de dutasterida a una dosis de 0,5 mg/día, entre el 1 % y el 15,4 % (en promedio, 5,4 %) de la dosis administrada se excreta en heces como dutasterida sin cambios. El resto de la dosis administrada se excreta como metabolitos. Solo se detectan cantidades traza de dutasterida sin cambios (menos del 0,1 % de la dosis) en la orina humana. El período de semivida terminal de dutasterida es de 3 a 5 semanas. Pueden detectarse restos de dutasterida en suero hasta 4-6 meses tras la finalización del tratamiento.

Según estudios de farmacocinética y farmacodinámica, no es necesario ajustar la dosis de dutasterida según la edad del paciente.

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de dutasterida no ha sido estudiado. Sin embargo, tras la administración de 0,5 mg de dutasterida, menos del 0,1 % de la dosis se excreta por orina en humanos, por lo que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de dutasterida no ha sido estudiado (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata de grado moderado a grave; reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de la necesidad de intervención quirúrgica en pacientes con síntomas de hiperplasia benigna de próstata de grado moderado a grave.

Contraindicaciones.

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al dutasterida, a otros inhibidores de la 5α-reductasa, a la soja, al maní o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.

No utilizar para el tratamiento de mujeres y niños (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Información sobre la reducción del PSA (antígeno prostático específico) en suero durante el tratamiento con dutasterida, así como información sobre la detección del cáncer de próstata, ver en la sección «Precauciones de uso».

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dutasterida

Uso conjunto con inhibidores del CYP3A4 y/o glucoproteína P

El dutasterida se elimina principalmente por metabolismo. Estudios in vitro muestran que los catalizadores del metabolismo son la CYP3A4 y la CYP3A5. No se han realizado estudios oficiales de interacción con inhibidores potentes del CYP3A4. Sin embargo, en un estudio poblacional de farmacocinética, las concentraciones séricas de dutasterida fueron en promedio 1,6–1,8 veces más altas en un pequeño número de pacientes que recibieron simultáneamente verapamilo o diltiazem (inhibidores moderados del CYP3A4 e inhibidores de la glucoproteína P) en comparación con otros pacientes.

Con el uso prolongado de dutasterida en combinación con medicamentos que son inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, indinavir, nefazodona, itraconazol, ketoconazol administrados por vía oral), la concentración sérica de dutasterida puede aumentar. Es poco probable un mayor inhibición adicional de la 5α-reductasa debido al aumento de la duración del efecto del dutasterida. Sin embargo, puede considerarse una reducción en la frecuencia de dosificación del dutasterida si aparecen efectos adversos.

Debe tenerse en cuenta que, en caso de inhibición enzimática, el largo periodo de semivida puede prolongarse aún más, y la terapia concomitante podría necesitar más de 6 meses para alcanzar una nueva concentración de equilibrio.

La administración de 12 g de colestiramina una hora después de una dosis única de 5 mg de dutasterida no afectó la farmacocinética del dutasterida.

Efecto del dutasterida sobre las características farmacocinéticas de otros medicamentos

El dutasterida no afecta la farmacocinética de la warfarina ni de la digoxina. Esto indica que el dutasterida no inhibe ni induce la actividad de la enzima CYP2C9 ni del transportador glucoproteína P. Los datos de estudios in vitro indican que el dutasterida no inhibe las enzimas CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 ni CYP3A4.

En un estudio pequeño (N=24) de 2 semanas de duración con hombres sanos, el dutasterida (0,5 mg al día) no afectó la farmacocinética de la tamsulosina ni de la terazosina. En este estudio tampoco se observaron signos de interacción farmacodinámica.

Características de uso.

La terapia combinada puede administrarse tras una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo debido al posible aumento del riesgo de reacciones adversas (incluyendo insuficiencia cardíaca) y tras considerar opciones terapéuticas alternativas, incluyendo la monoterapia (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Reacciones adversas del sistema cardiovascular

Según datos de estudios clínicos de 4 años de duración, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca (término agrupado para todos los informes, principalmente insuficiencia cardíaca primaria e insuficiencia cardíaca congestiva) fue mayor en pacientes tratados con la combinación de dutasterida y un bloqueador alfa, principalmente tamsulosina, en comparación con pacientes que no recibieron esta combinación. Según estos dos estudios, la frecuencia de insuficiencia cardíaca fue baja (≤ 1 %) y variable dentro de estos estudios. No se observó desproporción en la frecuencia de eventos cardiovasculares adversos en ninguno de los estudios. No se ha establecido una relación causal entre la administración de dutasterida (por separado o en combinación con bloqueadores alfa) y la aparición de insuficiencia cardíaca (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Se realizó un metaanálisis de 12 estudios clínicos aleatorizados, controlados con placebo o comparativos (n = 18802), en los que se evaluó el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares con el uso de dutasterida (en comparación con el grupo control). No se observó un aumento estadísticamente significativo y consistente del riesgo de insuficiencia cardíaca (RR 1,05; IC 95 % 0,71, 1,57), infarto agudo de miocardio (RR 1,00; IC 95 % 0,77, 1,30) o accidente cerebrovascular (RR 1,20; IC 95 % 0,88, 1,64).

Efecto sobre el antígeno prostático específico (PSA)

La concentración del antígeno prostático específico (PSA) es un componente importante del proceso de cribado para detectar cáncer de próstata.

La dutasterida puede reducir el nivel sérico de PSA en pacientes, en promedio, aproximadamente un 50 % a los 6 meses de tratamiento.

Los pacientes que toman dutasterida deben tener un nuevo nivel basal de PSA establecido a los 6 meses después del inicio del tratamiento con este medicamento. Posteriormente, se recomienda controlar este nivel regularmente. Cualquier aumento confirmado del nivel de PSA desde el nivel más bajo durante el tratamiento con dutasterida podría indicar la presencia de cáncer de próstata o falta de adherencia al tratamiento con dutasterida, y requiere una evaluación cuidadosa, incluso si los valores de PSA están dentro del rango normal en hombres no tratados con inhibidores de la 5α-reductasa. Al interpretar los valores de PSA en pacientes tratados con dutasterida, se deben considerar los valores anteriores de PSA para comparación.

El uso de dutasterida no afecta la utilidad del nivel de PSA para el diagnóstico de cáncer de próstata tras establecerse su nuevo nivel basal.

El nivel total sérico de PSA regresa al nivel inicial dentro de los 6 meses tras la interrupción del tratamiento.

La relación entre PSA libre y PSA total permanece constante incluso durante el tratamiento con dutasterida. Por lo tanto, si el médico decide utilizar el porcentaje de PSA libre como indicador para el diagnóstico de cáncer de próstata en un paciente que toma dutasterida, no es necesario corregir su valor.

Antes de iniciar el tratamiento con dutasterida y periódicamente durante el mismo, se debe realizar un examen rectal digital al paciente, así como utilizar otros métodos para detectar cáncer de próstata.

Cáncer de próstata y tumores de alto grado de Gleason (bajo grado de diferenciación)

En un estudio clínico de cuatro años con más de 8000 hombres de entre 50 y 75 años con biopsias previas negativas para cáncer de próstata y niveles iniciales de PSA entre 2,5 ng/ml y 10,0 ng/ml (estudio REDUCE), se diagnosticó cáncer de próstata en 1517 pacientes. La frecuencia de casos de cáncer de próstata con puntuación Gleason 8–10 en el grupo tratado con dutasterida (n=29, 0,9 %) fue mayor en comparación con el grupo que recibió placebo (n=19, 0,6 %). No se observó un aumento en la frecuencia de cáncer de próstata con puntuaciones Gleason 5–6 y 7–10. No se ha establecido una relación causal entre el uso de dutasterida y estadios avanzados de cáncer de próstata. El significado clínico de esta desproporción numérica es desconocido. Los hombres que reciben tratamiento con dutasterida deben someterse a controles regulares debido al riesgo de cáncer de próstata, incluyendo la determinación de PSA.

En un estudio adicional de seguimiento de dos años con pacientes que participaron en el estudio de dutasterida como profilaxis química (estudio REDUCE), se observó una baja frecuencia de nuevos casos de cáncer de próstata (grupo dutasterida [n=14, 1,2 %] y grupo placebo [n=7, 0,7 %]), sin nuevos casos identificados de cáncer de próstata con puntuación Gleason 8–10.

Un seguimiento prolongado (hasta 18 años) de pacientes de un estudio clínico con otro inhibidor de la 5α-reductasa (finasterida) como profilaxis química no mostró diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de finasterida y placebo en cuanto a supervivencia general (HR 1,02, IC 95 % 0,97–1,08) o supervivencia tras el diagnóstico de cáncer de próstata (HR 1,01, IC 95 % 0,85–1,20).

Cáncer de mama

Se han notificado casos raros de cáncer de mama en hombres durante estudios clínicos y en el periodo poscomercialización. Sin embargo, estudios epidemiológicos indican que no existe un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama en hombres con el uso de inhibidores de la 5α-reductasa. Los pacientes deben informar inmediatamente sobre cualquier cambio en el tejido mamario, como secreción del pezón o hinchazón.

Cápsulas no herméticas

La dutasterida se absorbe a través de la piel, por lo que las mujeres y los niños deben evitar el contacto con cápsulas no herméticas. Si el líquido de la cápsula entra en contacto con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.

Insuficiencia hepática

El efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la dutasterida no ha sido estudiado. Debido al metabolismo activo de la dutasterida y a su semivida de eliminación de 3 a 5 semanas, el tratamiento con dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debe realizarse con precaución (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Contraindicaciones», «Propiedades farmacológicas»).

Este medicamento contiene lecitina de soja, que puede contener aceite de soja. No tome este medicamento si es alérgico al cacahuete y/o a la soja.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La dutasterida está contraindicada para el tratamiento de mujeres.

Uso durante el embarazo

Al igual que otros inhibidores de la 5α-reductasa, la dutasterida interfiere en la conversión de testosterona a dihidrotestosterona, lo que puede inhibir el desarrollo de los órganos genitales externos en el feto masculino. Se ha detectado una cantidad insignificante de dutasterida en el semen de sujetos que tomaron 0,5 mg de dutasterida al día. No se sabe si la dutasterida que llega al organismo de una mujer a través del semen de un hombre tratado con dutasterida puede afectar al feto masculino (este riesgo es mayor durante las primeras 16 semanas de embarazo).

Como en el caso de otros inhibidores de la 5α-reductasa, se recomienda el uso de preservativos si la pareja del paciente está embarazada o podría quedar embarazada, con el fin de prevenir la exposición del semen al organismo de la mujer.

Uso durante la lactancia

No se sabe si la dutasterida pasa a la leche materna.

Fertilidad

Se han notificado casos de efectos de la dutasterida sobre las características del semen (disminución del recuento de espermatozoides, volumen del semen y movilidad de los espermatozoides) en hombres sanos. No se puede descartar el riesgo de reducción de la fertilidad masculina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Debido a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de la dutasterida, este medicamento no afecta la capacidad de conducir vehículos ni de manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dutasterida se puede administrar como monoterapia o en combinación con el bloqueador alfa-1-adrenérgico tamsulosina (0,4 mg).

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada)

La dosis recomendada de dutasterida es de 1 cápsula (0,5 mg) una vez al día por vía oral. La cápsula debe tragarse entera, sin abrir ni masticar, ya que el contacto con su contenido puede provocar irritación de las mucosas oral y faríngea.

La dutasterida puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Aunque la mejoría puede observarse desde las primeras etapas del tratamiento, para una evaluación objetiva de la eficacia del medicamento, el tratamiento debe continuarse durante al menos 6 meses.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la dutasterida en pacientes con insuficiencia renal no ha sido estudiada; por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la dutasterida en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiada; por lo tanto, debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La dutasterida está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños

Su uso está contraindicado.

Sobredosis.

Según datos de estudios clínicos, en voluntarios sanos, dosis únicas de dutasterida de hasta 40 mg/día (80 veces superiores a las dosis terapéuticas) durante 7 días no provocaron preocupaciones respecto a su seguridad. Durante estudios clínicos se administraron dosis de dutasterida de 5 mg/día durante 6 meses sin que se observaran reacciones adversas adicionales en comparación con el uso de dutasterida a dosis de 0,5 mg/día.

No existe antídoto específico; por lo tanto, en caso de sobredosis, se debe aplicar un tratamiento sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Monoterapia con dutasterida

Aproximadamente en el 19 % de los 2167 pacientes que recibieron dutasterida en estudios controlados con placebo de fase III durante un período de 2 años, se presentaron reacciones adversas durante el primer año de tratamiento. La mayoría de los eventos adversos observados fueron de intensidad leve o moderada y afectaron al sistema reproductor. Durante los siguientes 2 años, en estudios abiertos ampliados, no se detectaron cambios en el perfil de eventos adversos.

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas identificadas durante los ensayos clínicos controlados y durante el período de uso poscomercialización. Las reacciones adversas indicadas, observadas durante los ensayos clínicos y consideradas por los investigadores como relacionadas con la administración del medicamento (con una frecuencia ≥1 %), se presentaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dutasterida en comparación con placebo durante el primer año de tratamiento. Las reacciones adversas notificadas durante el período poscomercialización se identificaron a partir de informes espontáneos poscomercialización, por lo que su frecuencia real es desconocida.

Clasificación por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100); raras (de ≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1.

* Las reacciones adversas relacionadas con alteraciones de la función sexual están asociadas al tratamiento con dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Estas reacciones adversas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. No se conoce el efecto de la dutasterida sobre su duración.

^ incluye disminución del volumen de semen.

• incluye dolor mamario e hipertrofia mamaria.

Dutasterida en combinación con el alfa-bloqueante tamsulosina

Los datos de un estudio de 4 años, CombAT, en el que se comparó la administración diaria de dutasterida 0,5 mg (n = 1 623) y tamsulosina 0,4 mg (n = 1 611) por separado y en combinación (n = 1 610), mostraron que la frecuencia de eventos adversos relacionados con el fármaco durante el primer, segundo, tercer y cuarto año de tratamiento fue respectivamente del 22 %, 6 %, 4 % y 2 % con terapia combinada dutasterida/tamsulosina; del 15 %, 6 %, 3 % y 2 % con monoterapia de dutasterida; y del 13 %, 5 %, 2 % y 2 % con monoterapia de tamsulosina. La mayor frecuencia de eventos adversos en el grupo de terapia combinada durante el primer año de tratamiento se debió principalmente a una mayor incidencia de trastornos del sistema reproductor, especialmente alteraciones de la eyaculación, observadas en este grupo.

Durante el primer año de tratamiento en el estudio CombAT, las reacciones adversas siguientes, consideradas por los investigadores como relacionadas con la administración de los fármacos y con una frecuencia igual o superior al 1 %, se registraron con la frecuencia indicada en la tabla 2.

Tabla 2.

a Combinación: dutasterida 0,5 mg una vez al día más tamsulosina 0,4 mg una vez al día.

b El término general «Insuficiencia cardíaca» incluye insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca aguda, shock cardiógeno, insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo, insuficiencia del ventrículo derecho, insuficiencia aguda del ventrículo derecho, insuficiencia ventricular, insuficiencia cardio-pulmonar, miocardiopatía congestiva.

c Las reacciones adversas indicadas en el sistema reproductor están relacionadas con el uso de dutasterida (incluyendo monoterapia y combinación con tamsulosina). Las reacciones adversas indicadas pueden persistir tras la interrupción del tratamiento. No se conoce el papel de la dutasterida en esta persistencia.

d Incluye sensibilidad e hipertrofia de las glándulas mamarias.

^ Incluye disminución del volumen del semen.

Otros datos

El estudio REDUCE reveló una mayor frecuencia de cáncer de próstata con puntuación de Gleason 8-10 en hombres que tomaron dutasterida en comparación con placebo. No se sabe si el resultado de este estudio fue influenciado por la reducción del tamaño de la próstata o por otros factores relacionados con la administración de dutasterida.

Durante los ensayos clínicos y en el período poscomercialización se han notificado casos de detección de cáncer de mama en hombres (ver sección «Instrucciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: http://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años. No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

15 cápsulas por blíster, 2 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

ALKALOID AD Skopje.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, República de Macedonia del Norte /
Boulevard Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of North Macedonia.