ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Noliprel® Bi-Forte (Noliprel® Bi-forte)

Composizione:

Principi attivi: perindopril (perindopril)/indapamide (indapamide);

1 compressa contiene 6,79 mg di perindopril, corrispondenti a 10 mg di perindopril arginina, e 2,5 mg di indapamide;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato, maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro, sodio amiloglobulato (tipo A), glicerina, ipromellosa, macrogol 6000, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rivestita con film, di colore bianco, forma rotonda.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati combinati di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Noliprel® Bi-Forte è una combinazione di un inibitore dell’ACE (perindopril) e di un diuretico sulfonamide (indapamide). L’effetto farmacologico è determinato dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d’azione

Meccanismo d’azione del perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), enzima che trasforma l’angiotensina I nell’angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in peptidi inattivi. L’inibizione dell’ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell’attività reninica nel plasma, mentre l’aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all’effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, neppure dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) nei pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all’effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riduzione del precarico – e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale – riduzione del postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che l’uso del perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano anche i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d’azione dell’indapamide

L’indapamide è un derivato della sulfonamide con un anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, aumentando così la diuresi e determinando un effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Noliprel® Bi-Forte esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) in pazienti di ogni età affetti da ipertensione arteriosa, sia in posizione supina che ortostatica.

PICXEL – uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l’effetto della combinazione di perindopril e indapamide sull’ipertrofia del ventricolo sinistro, in confronto all’enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril tert-butilammina (equivalente a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l’altro 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di PA: la dose di perindopril tert-butilammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalente a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. I farmaci alla dose iniziale sono stati continuati da parte del 34 % dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e del 20 % nel gruppo enalapril (10 mg). Alla fine del trattamento, in tutti i pazienti randomizzati, l’indice di massa del ventricolo sinistro si è ridotto in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (-10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (-1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di -8,3 (intervallo di confidenza [IC] 95 % da -11,5 a -5,0, p < 0,0001). Il miglior risultato nella riduzione dell’indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con la dose di 8 mg di perindopril (equivalente a 10 mg di perindopril arginina)/2,5 mg di indapamide. La pressione arteriosa si è ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza media nella riduzione della PA tra i due gruppi di pazienti è stata di -5,8 mmHg (IC 95 % da -7,9 a -3,7, p < 0,0001) per la PAS e di -2,3 mmHg (IC 95 % da -3,6 a -0,9, p = 0,0004) per la PAD.

Effetti farmacodinamici associati al perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che ortostatica. L’effetto antipertensivo massimo si sviluppa 4–6 ore dopo l’assunzione di una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril presenta un alto livello di inibizione residua dell’ACE (circa l’80 %) dopo 24 ore dall’assunzione. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della PA si raggiunge entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L’interruzione della terapia non è associata a sindrome da sospensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l’elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. L’aggiunta, se necessaria, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore effetto sinergico. L’uso combinato di un inibitore dell’ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con l’uso del diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici associati all’indapamide

Quando utilizzato in monoterapia, l’indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L’effetto antipertensivo dell’indapamide è proporzionale al miglioramento dell’elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose ottimale, l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidicidi raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l’indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del perindopril e dell’indapamide quando somministrati in combinazione non differiscono da quelle dei singoli componenti quando assunti separatamente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito, raggiungendo la concentrazione massima entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la trasformazione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne riduce la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere assunto per via orale in dose singola giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20 %, principalmente all’ACE, e dipende dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un farmaco prodroga. Il 27 % della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril produce altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3–4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Disfunzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è ridotto della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato prodotto non diminuisce, pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell’indapamide

Assorbimento. L’indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nell’apparato gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma viene raggiunta circa 1 ora dopo l’assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79 %.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14–24 ore (in media 18 ore). L’assunzione ripetuta non determina cumulo. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70 % della dose) e le feci (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti

Disfunzione renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non cambiano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa in pazienti che necessitano di perindopril arginina in dose di 10 mg e di indapamide in dose di 2,5 mg.

Controindicazioni.

Collegate al perindopril:

ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro inibitore dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE);
angioedema (edema di Quincke) in anamnesi, associato a un precedente trattamento con inibitori dell'ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
angioedema congenito o idiopatico;
gravidanza o progettazione di una gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
associazione con medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete o con compromissione della funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
associazione con sacubitril/valsartan. Noliprel® Bi-Forte non deve essere utilizzato prima di 36 ore dall'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Collegate all'indapamide:

ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro sulfonamide;
compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min);
encefalopatia epatica;
compromissione epatica grave;
ipokaliemia.

Collegate al medicinale Noliprel® Bi-Forte:

ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

A causa della mancanza di esperienza clinica sufficiente, Noliprel® Bi-Forte non deve essere utilizzato:

in pazienti sottoposti a emodialisi;
in pazienti con insufficienza cardiaca non trattata e scompensata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l'associazione contemporanea di litio e inibitori dell'ACE sono state riportate aumentate concentrazioni reversibili di litio nel siero e un aumento della tossicità. L'associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenzia l'effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, correggere la dose del farmaco antipertensivo.

Antinfiammatori non steroidei (ANS) (incluso acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE e di antinfiammatori non steroidei, come l'acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e ANS non selettivi, può ridurre l'effetto antipertensivo. L'associazione di inibitori dell'ACE e ANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, e l'aumento dei livelli sierici di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell'inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all'inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici e neurolettici. Potenziano l'effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni legate al perindopril

I dati degli studi clinici indicano che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'associazione contemporanea di inibitori dell'ACE, bloccanti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento della frequenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L'associazione di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L'inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'associazione di inibitori dell'ACE con racadotril, inibitori di mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel sangue di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Noliprel® Bi-Forte può svilupparsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ANS, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all'amiloride, possono causare iperkaliemia. L'associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l'associazione di Noliprel® Bi-Forte con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata. Se l'associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli di potassio nel sangue.

Associazione controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»)

Aliskiren. Nei pazienti con diabete o con compromissione renale aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei. Trattamenti extracorporei che determinano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come dialisi o emofiltrazione con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio in poliacrilonitrile) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, aumentano il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare l'uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitore dell'ACE e bloccante del recettore dell'angiotensina. Studi hanno riportato che nei pazienti con aterosclerosi conclamata, insufficienza cardiaca o diabete con organi bersaglio coinvolti, la terapia concomitante con inibitore dell'ACE e bloccante del recettore dell'angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, perdita di coscienza, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. L'uso di una doppia bloccata (cioè la combinazione di un inibitore dell'ACE e di un antagonista del recettore dell'angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli di potassio nel sangue e della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estromustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). L'associazione di perindopril con i medicinali sopra menzionati non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l'associazione è comunque indicata, deve essere effettuata con cautela e con frequente monitoraggio dei livelli di potassio nel siero. Informazioni sull'uso di spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel paragrafo «Associazione che richiede particolare attenzione».

Associazione che richiede particolare attenzione

Agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali). I dati epidemiologici indicano che l'associazione di inibitori dell'ACE con agenti antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può potenziare l'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Tale fenomeno è più probabile durante le prime settimane di terapia combinata e in pazienti con compromissione renale.

Diuretici. In pazienti che assumono diuretici, specialmente in caso di carenza di acqua e sodio, all'inizio del trattamento con un inibitore dell'ACE può verificarsi un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa. Il rischio di effetti ipotensivi può essere ridotto sospendendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o l'assunzione di sale prima dell'inizio del trattamento con perindopril, che deve essere avviato con una dose bassa e aumentata gradualmente. Nei pazienti con ipertensione arteriosa in cui un precedente trattamento con diuretico potrebbe aver causato carenza di acqua/sodio, si deve sospendere il diuretico prima di iniziare il trattamento con un inibitore dell'ACE (in tal caso il diuretico può essere ripreso successivamente) oppure iniziare il trattamento con un inibitore dell'ACE con una dose bassa, aumentandola gradualmente. Nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che assumono un diuretico, il trattamento con un inibitore dell'ACE deve iniziare con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico. In tutti i casi è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell'ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nell'associazione di eplerenone o spironolattone (in dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell'ACE in pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con inibitori dell'ACE e diuretici dell'ansa, esiste un rischio di iperkaliemia potenzialmente letale, specialmente se non si seguono le raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione. Prima di iniziare tale combinazione, si deve verificare l'assenza di iperkaliemia e compromissione renale. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Associazione che richiede attenzione

Agenti antipertensivi e vasodilatatori. L'associazione di questi medicinali può potenziare gli effetti ipotensivi del perindopril. L'associazione con nitroglicerina e altri nitrati o con altri vasodilatatori può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Allopurinolo, citostatici, immunosoppressori, corticosteroidi sistemici o procainamide. L'associazione con inibitori dell'ACE può aumentare il rischio di leucopenia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anestetici. Gli inibitori dell'ACE possono potenziare l'effetto ipotensivo di alcuni anestetici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Simpatomimetici. I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Preparati a base di oro. In pazienti trattati con preparati iniettabili a base di oro (tiomalato di sodio aurico) e contemporaneamente con un inibitore dell'ACE, incluso perindopril, sono stati raramente riportati casi di reazioni nitroidi (arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa).

Interazioni legate all'indapamide

Associazione che richiede particolare attenzione

Medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta. A causa del rischio di ipokaliemia, l'indapamide deve essere somministrato con cautela in associazione con medicinali che possono indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, come (l'elenco non è esaustivo): antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide); antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, ibutilide, bretilio, sotalolo); alcuni antipsicotici: fenotiazine (ad esempio clorpromazina, tiacemazina, levomepromazina, tiordazina, trifluoperazina), benzamidi (ad esempio amisulpride, sulpiride, sultopride, tiapride), butirofenoni (ad esempio droperidolo, aloperidolo), altri antipsicotici (ad esempio pimozide); altri farmaci (ad esempio bepridil, cisapride, difemanile, eritromicina endovenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, sparfloxacina, vincaamina endovenosa, metadone, astemizolo, terfenadina). Si deve evitare la riduzione dei livelli di potassio nel plasma e, se necessario, correggerli, nonché monitorare l'intervallo QT.

Medicinali che riducono il contenuto di potassio nel sangue. Anfotericina B per uso endovenoso, glucocorticoidi e mineralcorticoidi (a effetto sistemico), tetracosactide, lassativi stimolanti la peristalsi aumentano il rischio di riduzione dei livelli di potassio nel siero (effetto additivo). È necessario monitorare e, se necessario, correggere il contenuto di potassio nel plasma, specialmente durante il trattamento concomitante con digitale. Si devono utilizzare lassativi che non stimolano la peristalsi.

Preparati di digitale. L'ipokaliemia e/o l'ipomagnesemia favoriscono la tossicità della digitale. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di potassio e magnesio nel plasma e il controllo dell'ECG, e, se necessario, la correzione del trattamento.

Allopurinolo. L'associazione con indapamide può aumentare la frequenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Associazione che richiede attenzione

Diuretici risparmiatori di potassio (amiloride, spironolattone, triamterene). Nonostante la razionalità di tale combinazione in alcuni pazienti, è possibile lo sviluppo di ipokaliemia o iperkaliemia (specialmente in pazienti con insufficienza renale o diabete). Si deve monitorare il livello di potassio nel plasma, effettuare un monitoraggio ECG e, se necessario, rivedere la terapia.

Metformina. Può causare acidosi lattica a seguito dello sviluppo di insufficienza renale funzionale associata all'uso di diuretici, specialmente diuretici dell'ansa. Non si deve utilizzare metformina se il livello di creatinina nel plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) negli uomini e 12 mg/l (110 µmol/l) nelle donne.

Mezzi di contrasto iodati. In caso di disidratazione indotta dall'uso di diuretici, aumenta il rischio di insufficienza renale acuta, specialmente con l'uso di alte dosi di mezzi di contrasto iodati. Prima dell'uso di mezzi di contrasto iodati è necessario ripristinare l'equilibrio idrico.

Calcio (sali). Esiste il rischio di aumento della concentrazione di calcio nel sangue a causa della ridotta escrezione urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Esiste il rischio di aumento della creatininemia senza variazione della concentrazione di ciclosporina circolante, anche in assenza di carenza di acqua e sodio.

Corticosteroidi, tetracosactide (a effetto sistemico). Riducono l'effetto antipertensivo (ritenzione di acqua e ioni sodio indotta dai corticosteroidi).

Caratteristiche di impiego.

Avvertenze particolari

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide

Litio. L’associazione di litio con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l’uso contemporaneo di inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (compresa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del SRAA mediante l’associazione di inibitori ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se la terapia con blocco doppio del SRAA è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere condotta esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con un monitoraggio frequente e accurato della funzionalità renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrata l’associazione di inibitori ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. L’associazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. Nei pazienti trattati con inibitori ACE sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzionalità renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di una combinazione di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti sono state osservate infezioni gravi, talvolta resistenti all’antibioticoterapia intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril in queste condizioni si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di riferire al proprio medico qualsiasi sintomo di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con inibitori ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L’uso di diuretici può rappresentare un fattore favorevole. Il deterioramento della funzionalità renale può essere accompagnato da soli lievi cambiamenti nei livelli di creatinina nel siero, anche nei pazienti con stenosi monolaterale dell’arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). Nei pazienti trattati con inibitori ACE, compreso il perindopril, sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l’edema interessa solo il volto e le labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, sebbene l’uso di antistaminici possa essere utile per ridurre i sintomi. L’edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, con possibile ostruzione delle vie aeree, è necessaria un’immediata terapia di emergenza, che può includere l’iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie aeree. Sono stati riportati più frequentemente casi di edema angioneurotico in pazienti di razza nera in trattamento con inibitori ACE rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all’assunzione di inibitori ACE appartengono a un gruppo a rischio elevato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con inibitori ACE. Sono stati riportati casi rari di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con inibitori ACE. In questi pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l’edema angioneurotico intestinale non è preceduto da edema angioneurotico del volto e il livello dell’inibitore della C1-esterasi è normale. La diagnosi di edema angioneurotico è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata addominale, ecografia o durante intervento chirurgico; i sintomi sono scomparsi dopo la sospensione dell’inibitore ACE. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con inibitori ACE, è necessario effettuare una diagnosi differenziale per escludere un edema angioneurotico intestinale. L’associazione di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico (vedere paragrafo «Controindicazioni»). L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di perindopril. In caso di sospensione del trattamento con sacubitril/valsartan, il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’associazione di inibitori ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racécadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario iniziare con cautela il trattamento con racécadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e inibitori della DPP-4 (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori ACE.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con inibitori ACE durante terapie di desensibilizzazione con preparati contenenti veleno d’api. Gli inibitori ACE devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e il loro uso deve essere evitato durante l’immunoterapia con preparati contenenti veleno d’api. Tuttavia, nei pazienti che necessitano sia di inibitori ACE che di desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’inibitore ACE almeno 24 ore prima dell’inizio della terapia di desensibilizzazione.

Reazioni anafilattoidi durante aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con inibitori ACE durante aferesi LDL con dextran solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitore ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con inibitori ACE durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). A questi pazienti deve essere somministrato un altro tipo di membrana dialitica o un altro classe di farmaci antipertensivi.

Altoaldosteronismo primario. I pazienti con iperaldostronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non è raccomandato l’uso di questo farmaco in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esistono dati sull’uso di perindopril arginina in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipertensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile nei pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono diuretici dell’ansa in dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati all’inizio del trattamento e durante l’aggiustamento della dose. Le stesse precauzioni si applicano ai pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari relative all’indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, l’uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, l’uso di diuretici deve essere immediatamente sospeso.

Fotosensibilità. Durante il trattamento con diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono state riportate reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere il farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili dal sole o da fonti artificiali di ultravioletti.

Misure precauzionali

Misure precauzionali comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzionalità renale. Il trattamento con il farmaco è controindicato in caso di insufficienza renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 ml/min). Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni evidenti di compromissione renale gli esami ematici mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto, con possibilità di ripresa a dose ridotta o con uno solo dei componenti. A questi pazienti è necessario effettuare un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: a 2 settimane dall’inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati prevalentemente in pazienti con insufficienza cardiaca grave o compromissione renale, compresa stenosi dell’arteria renale. Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante.

Ipertensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente in presenza di stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di una rapida diminuzione della pressione arteriosa. È pertanto necessario un monitoraggio sistematico delle manifestazioni cliniche di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In questi pazienti è necessario controllare regolarmente i livelli plasmatici di elettroliti. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un’infusione endovenosa di soluzione isotonica di cloruro di sodio. Una temporanea ipotensione non costituisce controindicazione al proseguimento del trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. L’associazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete o insufficienza renale. Come per qualsiasi altro farmaco antipertensivo in associazione con un diuretico, è necessario effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Eccipienti. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Livello di sodio. Noliprel® Bi-Forte contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Misure precauzionali relative al perindopril

Tosse. È stata riportata tosse secca durante il trattamento con inibitori ACE. Questa tosse è persistente e scompare dopo la sospensione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, è necessario considerare la possibile eziologia iatrogena. Se l’uso di un inibitore ACE è necessario per il trattamento del paziente, si può decidere di proseguire la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone si verifica in caso di grave deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edema e ascite. Il blocco di questo sistema con un inibitore ACE, specialmente alla prima somministrazione e durante le prime 2 settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento della creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Talvolta, sebbene raramente, ciò può verificarsi in qualsiasi momento e con esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, aumentandola gradualmente.

Anziani. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare la funzionalità renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale del farmaco deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando il trattamento con una dose bassa.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell’ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli inibitori ACE possono essere utili nei pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando un intervento non è possibile. Noliprel® Bi-Forte non deve essere prescritto a pazienti con stenosi nota o sospetta dell’arteria renale. In tal caso, il trattamento deve essere iniziato in regime ospedaliero con una dose inferiore a quella raccomandata.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Noliprel® Bi-Forte non deve essere prescritto a pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV), poiché il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia coronarica non deve essere interrotto; è necessario aggiungere un inibitore ACE al beta-bloccante.

Pazienti con diabete. Noliprel® Bi-Forte non deve essere prescritto a pazienti con diabete insulino-dipendente (tendenza spontanea all’aumento del livello di potassio nel sangue), poiché il trattamento deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con inibitore ACE (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri inibitori ACE, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera con ipertensione rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei livelli plasmatici più bassi di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli inibitori ACE possono causare ipotensione arteriosa durante l’anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con inibitori ACE a lunga durata d’azione, come il perindopril, se possibile, 1 giorno prima dell’intervento chirurgico.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Gli inibitori ACE devono essere usati con cautela nei pazienti con ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro.

Insufficienza epatica. Raramente, l’uso di inibitori ACE è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapido necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con inibitori ACE, è necessario interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con inibitori ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento del livello di potassio nel siero; gli inibitori ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzionalità renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età superiore a 70 anni, diabete, condizioni intercorrenti, specialmente disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e associazione con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio; o l’uso di altri farmaci associati all’aumento del livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, cotrimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri inibitori ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina. L’uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con inibitori ACE, l’uso di diuretici risparmiatori di potassio e antagonisti dei recettori dell’angiotensina deve essere effettuato con cautela, con monitoraggio accurato del livello di potassio nel sangue e della funzionalità renale. Se si ritiene appropriato l’uso concomitante di questi farmaci, essi devono essere usati con cautela e con controlli frequenti del livello di potassio nel siero (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali relative all’indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell’inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, è necessario determinare il livello di sodio nel plasma. La riduzione del sodio nel sangue può inizialmente essere asintomatica, pertanto è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente negli anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L’iponatriemia associata a ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare ad alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. La riduzione del livello di potassio nel sangue con sviluppo di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell’uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L’ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con grave ipokaliemia concomitante. È necessario prevenire la riduzione del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come gli anziani e/o quelli malnutriti, indipendentemente dall’uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edema e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In questi casi, l’ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. I pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono anch’essi al gruppo a rischio. L’ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per lo sviluppo di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. In tutti i casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. L’ipokaliemia rilevata richiede correzione. L’ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non si corregge il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l’escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del livello di calcio nel sangue. Un aumento significativo del livello di calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio della funzionalità delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i diuretici tiazidici e quelli correlati, inclusa l’indapamide, aumentano l’escrezione urinaria di magnesio, che può causare ipomagnesiemia (vedere paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante nei pazienti con diabete, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzionalità renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzionalità renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Negli anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere calcolato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 – età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l’età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli/litro. Questa formula è appropriata per determinare il livello di creatinina nel plasma negli uomini anziani, ma per le donne deve essere adattata moltiplicando il risultato per 0,85. L’ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all’uso di diuretici all’inizio del trattamento riduce la filtrazione glomerulare, che può portare ad aumento dell’urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzionalità renale, ma può peggiorare un’insufficienza renale preesistente.

Atleti. Gli atleti devono essere consapevoli che questo farmaco contiene un principio attivo che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effusione coroidea, miopia acuta (miopia) e glaucoma angolare secondario. I farmaci che contengono sulfonamidi o derivati delle sulfonamidi possono causare una reazione idiosincrasica che porta a effusione coroidea con deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma angolare acuto. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell’acuità visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall’inizio del trattamento. Il glaucoma angolare acuto non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell’interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma angolare acuto possono essere allergia alle sulfonamidi o alla penicillina in anamnesi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’uso del farmaco è controindicato in donne in gravidanza o che intendono diventare incinte.

Avvertenze relative al perindopril

Non esistono dati epidemiologici convincenti di rischio teratogeno con l’uso di inibitori ACE durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con inibitori ACE è considerato necessario, le pazienti che intendono rimanere incinte devono essere passate ad altri farmaci antipertensivi con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con inibitori ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro farmaco autorizzato in gravidanza. È noto che l’uso di inibitori ACE durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (compromissione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella formazione dell’osso cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se gli inibitori ACE sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la struttura cranica del neonato. I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori ACE durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l’ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all’indapamide

I dati sull’uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). L’uso prolungato di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e perfusione materno-placentare, portando a ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Noliprel® Bi-Forte non è raccomandato durante l’allattamento. È necessario decidere se interrompere l’allattamento durante il trattamento o sospendere il farmaco durante l’allattamento, in base all’importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril

L’uso di perindopril durante l’allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all’indapamide

I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L’indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l’allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L’indapamide non è raccomandato durante l’allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide

Gli studi di tossicità riproduttiva hanno mostrato assenza di effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Le due sostanze attive, somministrate singolarmente o in combinazione come Noliprel® Bi-Forte, non influenzano la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o in associazione con altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione

Per uso orale.

La dose raccomandata del medicinale Noliprel® Bi-Forte è di 1 compressa al giorno, da assumere una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti.

Pazienti particolari

Anziani (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). Nei pazienti anziani è necessario determinare il livello plasmatico della creatinina tenendo conto dell’età, del peso corporeo e del sesso. La terapia nei pazienti anziani può essere iniziata qualora la funzionalità renale sia normale e dopo aver valutato la risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Compromissione renale (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso»). In caso di compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 60 ml/min), il trattamento con questo medicinale è controindicato. Il monitoraggio clinico abituale deve includere un frequente controllo dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Compromissione epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacocinetica»). In caso di compromissione epatica grave, il trattamento con questo medicinale è controindicato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata non è necessario alcun aggiustamento posologico.

Bambini.

Noliprel® Bi-Forte non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia dell’associazione perindopril arginina/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati sono insufficienti.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, vertigini, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere in anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idro-elettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del medicinale dall’organismo: lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente va normalizzato l’equilibrio idro-elettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con la testa bassa. Se necessario, deve essere effettuata somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso di perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nel 6% dei pazienti trattati con Noliprel® Bi-Forte si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state: con perindopril – capogiri, cefalea, pararestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche ed eruzioni maculopapulari.

Durante studi clinici e/o l'uso post-commercializzazione del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro − perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione dell'ormone antidiuretico (SIADH) (raro − perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* − perindopril); agranulocitosi (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro − indapamide); pancitopenia (molto raro − perindopril); leucopenia (molto raro − perindopril e indapamide); neutropenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril); anemia emolitica (molto raro − perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune − indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune − indapamide); ipoglicemia (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* − perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune* − perindopril); iponatriemia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune* − perindopril, non comune − indapamide); ipocloremia (raro − indapamide); ipomagnesemia (raro − indapamide); ipercalcemia (molto raro − indapamide).

Patologie psichiatriche: alterazioni dell'umore (non comune − perindopril); disturbi del sonno (non comune − perindopril); depressione (non comune* − perindopril); confusione mentale (molto raro − perindopril).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune − perindopril); cefalea (comune − perindopril, raro − indapamide); pararestesia (comune − perindopril, raro − indapamide); disgeusia (comune − perindopril); sonnolenza (non comune* − perindopril); sincope (non comune* − perindopril, frequenza non nota − indapamide); a seguito di eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di ictus (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (frequenza non nota − indapamide).

Patologie dell'occhio: disturbi visivi (comune − perindopril, frequenza non nota − indapamide); miopia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (frequenza non nota − indapamide); visione offuscata (frequenza non nota − indapamide); versamento coroideale (frequenza non nota ‒ indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigini (comune − perindopril, raro − indapamide); acufene (comune − perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* − perindopril); tachicardia (non comune* − perindopril); angina pectoris (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril); aritmie (inclusi bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro − perindopril e indapamide); a seguito di eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti ad alto rischio, possibile insorgenza di infarto miocardico (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril); tachicardia ventricolare parossistica tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota − indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all'ipotensione) (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune − perindopril, molto raro − indapamide); vasculite (non comune* − perindopril); vampate di calore (raro* − perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota − perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (comune − perindopril); dispnea (comune − perindopril); broncospasmo (non comune − perindopril); polmonite eosinofila (molto raro − perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune − perindopril); stitichezza (comune − perindopril, raro − indapamide); diarrea (comune − perindopril); dispepsia (comune − perindopril); nausea (comune − perindopril, raro − indapamide); vomito (comune − perindopril, non comune − indapamide); secchezza orale (non comune − perindopril, raro − indapamide); pancreatite (molto raro − perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril, frequenza non nota − indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro − indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune − perindopril); eruzioni cutanee (comune − perindopril); eruzioni maculopapulari (comune − indapamide); orticaria (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune − perindopril, molto raro − indapamide); angioedema (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (non comune − perindopril, molto raro − indapamide); purpura (non comune − indapamide); iperidrosi (non comune − perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* − perindopril, frequenza non nota − indapamide); pemfigoide (non comune* − perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* − perindopril); eritema multiforme (molto raro − perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro − indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro − indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune − perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota − indapamide); artralgia (non comune* − perindopril); mialgia (non comune* − perindopril, frequenza non nota ‒ indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota ‒ indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota ‒ indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune − perindopril, molto raro − indapamide); insufficienza renale acuta (raro − perindopril); anuria/oliguria (raro* − perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: disfunzione erettile (non comune − perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia (comune − perindopril); dolore toracico (non comune* − perindopril); malessere (non comune* − perindopril); edema periferico (non comune* − perindopril); piressia (non comune* − perindopril); affaticamento (raro − indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell'urea nel sangue (non comune* − perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* − perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro − perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro − perindopril, frequenza non nota − indapamide); diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso») (molto raro − perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota − indapamide); aumento dell'acido urico nel sangue (frequenza non nota − indapamide); prolungamento dell'intervallo QT all'ECG (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota − indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicazioni procedurali: cadute (non comune* − perindopril).

* Frequenza degli effetti indesiderati rilevati tramite segnalazioni spontanee, calcolata sulla base dei dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto di effetti indesiderati o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso, al riparo dall'umidità. Non richiede condizioni particolari di temperatura. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

30 compresse in un contenitore; 1 o 3 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Richiedente dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier.

Sede del richiedente.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Per ulteriori informazioni rivolgersi a: S.A. Ukraine LLC al numero (044) 490 3441.