INSTRUCCIÓN PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Noliprel® Bi-forte (Noliprel® Bi-forte)

Composición:

Principios activos: perindopril (perindopril)/indapamida (indapamide);

1 tableta contiene 6,79 mg de perindopril, equivalente a 10 mg de perindopril arginina, y 2,5 mg de indapamida;

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio, maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro, carboximetilalmidón sódico (tipo A), glicerina, hipromelosa, macrogol 6000, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Características físico-químicas principales: tableta recubierta con película, de color blanco, forma redonda.

Grupo farmacoterapéutico. Preparados combinados de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Perindopril y diuréticos. Código ATC C09BA04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Noliprel® Bi-Forste es una combinación del inhibidor de la ECA perindopril arginina y del diurético sulfonamida indapamida. Su acción farmacológica se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergismo aditivo.

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción del perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que transforma la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y descompone la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA conduce a: disminución de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de la renina en el plasma sanguíneo, mientras que la aldosterona no ejerce efecto negativo; reducción de la resistencia vascular periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales; no se observa retención de agua y sales ni taquicardia refleja, incluso tras un tratamiento prolongado. Además, el perindopril disminuye la presión arterial (PA) en pacientes con niveles normales y bajos de renina en el plasma sanguíneo. El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos. El perindopril disminuye el trabajo cardíaco mediante su efecto vasodilatador sobre las venas (posiblemente por cambios en el metabolismo de las prostaglandinas) —reducción de la precarga— y mediante la disminución de la resistencia vascular periférica total —reducción de la poscarga cardíaca—. Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril conduce a una disminución de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, reducción de la resistencia vascular periférica total, aumento del gasto cardíaco y mejora del índice cardíaco, así como aumento del flujo sanguíneo regional en los músculos. Mejoran los resultados en pruebas con esfuerzo físico.

Mecanismo de acción de la indapamida

La indapamida es un derivado de la sulfonamida con anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruros, y en menor grado de potasio y magnesio en la orina, aumentando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

Efectos farmacodinámicos

Noliprel® Bi-Forste ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en pacientes de cualquier edad con hipertensión arterial, tanto en posición supina como en posición erecta.

PICXEL fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico, que evaluó mediante ecocardiografía el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia. En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (con índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió 2 mg de perindopril tertbutilamina (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/0,625 mg de indapamida, y el otro grupo recibió 10 mg de enalapril una vez al día durante un año. Las dosis se adaptaron según los valores de PA: la dosis de perindopril tertbutilamina se incrementó hasta 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina), la de indapamida hasta 2,5 mg, y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. Las dosis iniciales del fármaco continuaron siendo tomadas por el 34 % de los pacientes en el grupo perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y por el 20 % en el grupo enalapril (10 mg). Al final del tratamiento, entre todos los pacientes aleatorizados, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (-10,1 g/m²) que en el grupo enalapril (-1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de -8,3 (intervalo de confianza [IC] del 95 % de -11,5 a -5,0, p < 0,0001). Se logró un mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo con la dosis de 8 mg de perindopril (equivalente a 10 mg de perindopril arginina)/2,5 mg de indapamida. La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo perindopril/indapamida: la diferencia en la reducción media de la PA entre ambos grupos fue de -5,8 mm Hg (IC 95 % de -7,9 a -3,7, p < 0,0001) para la PAS y de -2,3 mm Hg (IC 95 % de -3,6 a -0,9, p = 0,0004) para la PAD.

Efectos farmacodinámicos relacionados con el perindopril

El perindopril reduce eficazmente la PA en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la PAS y la PAD se observa tanto en posición supina como erecta. El efecto antihipertensivo máximo se desarrolla entre 4 y 6 horas tras la administración de una dosis única y se mantiene durante más de 24 horas. El perindopril tiene un alto nivel de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) tras 24 horas de su administración. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la PA se alcanza al mes y se mantiene sin aparición de taquifilaxia. La suspensión del tratamiento no se asocia con síndrome de retirada. El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico conduce a un sinergismo adicional. La combinación de un inhibidor de la ECA y un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir cuando se prescribe el diurético como monoterapia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con la indapamida

Cuando se utiliza como monoterapia, la indapamida ejerce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. El efecto antihipertensivo de la indapamida es proporcional a la mejora de la elasticidad arterial, a la reducción de la resistencia de las arteriolas y de la resistencia vascular periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Al superar la dosis, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidomiméticos alcanza un nivel de meseta, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no debe aumentarse la dosis del fármaco. Además, como se ha demostrado en estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial, la indapamida no afecta al metabolismo lipídico (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni al metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del perindopril y la indapamida cuando se administran en combinación no difieren de las de cada componente cuando se administran por separado.

Propiedades farmacocinéticas del perindopril

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima a la hora. El periodo de semivida de eliminación del perindopril en el plasma sanguíneo es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, reduciendo así su biodisponibilidad, el perindopril arginina debe administrarse por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y depende de la concentración.

Biotransformación. El perindopril es un profármaco. Así, el 27 % de la dosis administrada de perindopril llega a la circulación en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros 5 metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en el plasma sanguíneo se alcanza entre 3 y 4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se excreta por la orina, y el periodo de semivida de eliminación final de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en 4 días.

Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en el plasma sanguíneo.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes de edad avanzada y en personas con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo que no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Propiedades farmacocinéticas de la indapamida

Absorción. La indapamida se absorbe rápida y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en el plasma sanguíneo se alcanza aproximadamente a la hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El periodo de semivida es de 14 a 24 horas (en promedio, 18 horas). La administración repetida no provoca acumulación. La eliminación se produce principalmente por la orina (70 % de la dosis) y por las heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos.

Categorías especiales de pacientes

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes que requieren perindopril arginina en dosis de 10 mg e indapamida en dosis de 2,5 mg.

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
Angioedema (edema de angioedema) en la historia clínica, relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
Angioedema congénito o idiopático;
Embarazo o planificación del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
Administración concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
Administración concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar Noliprel® Bi-Forte antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
Métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con la indapamida:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro sulfonamida;
Alteración de la función renal moderada o grave (depuración de creatinina < 60 ml/min);
Encefalopatía hepática;
Insuficiencia hepática grave;
Hipokalemia.

Relacionadas con el medicamento Noliprel® Bi-Forte:

Hipersensibilidad a cualquier excipiente.

Debido a la falta de experiencia clínica suficiente, no se debe administrar Noliprel® Bi-Forte:

A pacientes sometidos a hemodiálisis;
A pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones comunes al perindopril y a la indapamida

Administración concomitante no recomendada

Litio. Durante la administración concomitante de litio e inhibidores de la ECA se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. No se recomienda la administración concomitante de perindopril con indapamida y litio, sin embargo, si es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio (ver sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante que requiere especial atención

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antihipertensivo.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo el ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día). Al administrar conjuntamente inhibidores de la ECA y antiinflamatorios no esteroideos, como el ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de inhibidores de la ECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y elevar los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Es necesario que los pacientes restablezcan el equilibrio hídrico antes de iniciar el tratamiento y controlar la función renal al inicio y durante la terapia combinada.

Administración concomitante que requiere atención

Antidepresivos tricíclicos (tipo imipramina), neurolépticos. Potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), debido a la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Fármacos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de inhibidores de la ECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de inhibidores de la ECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Fármacos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en sangre generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Noliprel® Bi-Forte puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas, como aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida, pueden provocar hiperkalemia. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Noliprel® Bi-Forte con los medicamentos mencionados anteriormente. Si la administración concomitante es necesaria, debe hacerse con precaución y con un control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Administración concomitante contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»)

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos extracorpóreos de tratamiento. Métodos extracorpóreos de tratamiento que provocan contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, aumentan el riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario realizar este tratamiento, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otro fármaco antihipertensivo.

Administración concomitante no recomendada

Aliskiren. En todos los demás grupos de pacientes, al igual que en pacientes con diabetes o alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Terapia concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina. Publicaciones han informado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes mellitus con afectación de órganos diana, la terapia concomitante con un inhibidor de la ECA y un bloqueador de receptores de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al sistema renina-angiotensina-aldosterona. La administración de doble bloqueo (es decir, combinación de un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, niveles séricos de potasio y presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estromustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), sales de potasio. Existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Precauciones de uso»). Si la administración concomitante está indicada, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel sérico de potasio. La información sobre el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca se encuentra en el apartado «Administración concomitante que requiere especial atención».

Administración concomitante que requiere especial atención

Agentes antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucemiantes orales). Los resultados de estudios epidemiológicos indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y agentes antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente si presentan déficit de agua y sodio, puede producirse una disminución excesiva de la presión arterial al iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA. La probabilidad de efectos hipotensivos puede reducirse suspendiendo el diurético, aumentando el volumen circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con hipertensión arterial, cuando el tratamiento previo con diuréticos pudo haber causado déficit de agua/sodio, se debe suspender el diurético antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA (en cuyo caso el diurético puede reanudarse posteriormente) o comenzar el tratamiento con un inhibidor de la ECA con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman diuréticos, el tratamiento con un inhibidor de la ECA debe iniciarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todos los casos, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con un inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con bajas dosis de inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, que previamente han tomado inhibidores de la ECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia, potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones sobre la prescripción de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda realizar un control riguroso de la kaliemia y creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Administración concomitante que requiere atención

Agentes antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar los efectos hipotensivos del perindopril. La administración concomitante con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida. La administración concomitante con inhibidores de la ECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Agentes anestésicos. Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto hipotensivo de algunos anestésicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Preparaciones de oro. En pacientes tratados con inyecciones de preparaciones de oro (tioomalato de sodio auro) y que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA, incluyendo perindopril, en casos raros se han notificado reacciones nitroides (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con la indapamida

Administración concomitante que requiere especial atención

Fármacos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con fármacos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, tales como (la lista no es exhaustiva): antiarrítmicos de clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos de clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, tiacemidina, levomepromacina, tiroidazina, trifluoperacina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpiridina, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida); otros fármacos (por ejemplo, bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Se debe evitar la disminución de los niveles séricos de potasio y, si es necesario, corregirlos, así como controlar el intervalo QT.

Fármacos que disminuyen el contenido de potasio en sangre. La anfotericina B para administración intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes de la peristalsis, aumentan el riesgo de disminución del nivel sérico de potasio (efecto aditivo). Es necesario controlar el contenido de potasio en plasma sanguíneo y corregirlo si es necesario, especialmente durante el tratamiento concomitante con digitálicos. Se deben usar laxantes que no estimulen la peristalsis.

Digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la toxicidad de los digitálicos. Se recomienda realizar un control del nivel de potasio y magnesio en plasma sanguíneo y del ECG, y corregir el tratamiento si es necesario.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Administración concomitante que requiere atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). A pesar de la racionalidad de prescribir esta combinación a algunos pacientes, puede producirse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes mellitus). Se debe controlar el nivel sérico de potasio, realizar un control del ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina en plasma sanguíneo supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de grandes dosis de agentes de contraste yodados. Antes de la administración de agentes de contraste yodados, es necesario restablecer el equilibrio hídrico.

Calcio (sales). Existe riesgo de aumento del contenido de calcio en sangre debido a la disminución de su excreción urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Existe riesgo de aumento del nivel de creatinina en sangre sin cambios en la concentración circulante de ciclosporina, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetracosactido (de acción sistémica). Disminuyen el efecto antihipertensivo (retención de agua y iones de sodio por efecto de los corticosteroides).

Características de uso.

Precauciones especiales

Precauciones especiales comunes al perindopril y al indapamida

Litio. La administración concomitante de litio y la combinación perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones especiales relacionadas con el perindopril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirina aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y disfunción renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de un bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Si el tratamiento con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesario, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, niveles de electrolitos y presión arterial. No se debe administrar simultáneamente inhibidores de la ECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio. La combinación de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. Se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que han tomado inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y en ausencia de otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, a veces resistentes al tratamiento antibiótico intensivo. Durante el tratamiento con perindopril en estos pacientes se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de comunicar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional, el tratamiento con inhibidores de la ECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse únicamente de cambios leves en los niveles de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico (angioedema). Se han notificado casos raros de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes que han tomado inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y mantenerse vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema afecta únicamente la cara y los labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se han notificado más casos de edema angioneurótico en pacientes de raza negra que toman inhibidores de la ECA en comparación con otras razas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de inhibidores de la ECA pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes que reciben tratamiento con inhibidores de la ECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); a veces el edema angioneurótico intestinal no se asoció con edema angioneurótico previo de la cara y el nivel del inhibidor de la C1-esterasa fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada del abdomen o ecografía, o durante intervención quirúrgica; los síntomas desaparecieron tras la suspensión del inhibidor de la ECA. En caso de dolor abdominal en pacientes que toman inhibidores de la ECA, se debe realizar un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal. La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico (ver sección «Contraindicaciones»). El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe comenzar antes de 36 horas después de la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de inhibidores de la ECA con inhibidores de la encefalopeptidasa neutral (ENP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya están tomando inhibidores de la ECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización con productos que contienen veneno de abeja. Los inhibidores de la ECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos durante la desensibilización y debe evitarse su uso durante la inmunoterapia con productos que contienen veneno de abeja. Sin embargo, en pacientes que requieren tanto inhibidores de la ECA como desensibilización, puede evitarse esta reacción mediante la suspensión temporal del inhibidor de la ECA al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que toman inhibidores de la ECA durante aféresis de LDL con dextrano sulfato, rara vez se han notificado reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes en hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que toman inhibidores de la ECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). Estos pacientes deben usar otro tipo de membranas de diálisis o recibir otra clase de antihipertensivos.

Aldosteronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con antihipertensivos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia con la administración de perindopril arginina a pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal asociada. Es más probable que ocurra hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman diuréticos de asa en dosis altas, hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis, los pacientes deben estar bajo supervisión médica rigurosa para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática. Las mismas precauciones se aplican a personas con enfermedad coronaria o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Enfermedad coronaria. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurre un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar el tratamiento.

Precauciones especiales relacionadas con la indapamida

Encefalopatía hepática. En pacientes con disfunción hepática, el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso de diuréticos.

Fotosensibilidad. Se han notificado reacciones de fotosensibilidad con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos (ver sección «Reacciones adversas»). Si ocurre una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar su uso, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Medidas preventivas

Medidas preventivas comunes al perindopril y a la indapamida

Alteración de la función renal. El tratamiento con este medicamento está contraindicado en caso de insuficiencia renal moderada o grave (clearance de creatinina < 60 ml/min). Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, el tratamiento debe suspenderse, pudiéndose reanudar con una dosis menor o con solo uno de sus componentes. A estos pacientes se les debe realizar monitoreo frecuente de potasio y creatinina en sangre: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y posteriormente cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se han observado principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. Este medicamento no debe administrarse a pacientes con estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un único riñón funcional.

Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos. En pacientes con déficit de sodio (especialmente con estenosis de las arterias renales) existe riesgo de caída brusca de la presión arterial. Por lo tanto, es necesario monitorear sistemáticamente signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir en episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En estos pacientes se debe controlar regularmente el nivel de electrolitos en plasma. En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesaria la infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio. Una hipotensión temporal no es contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse con una dosis reducida o con solo uno de sus componentes.

Niveles de potasio. La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Como con cualquier antihipertensivo en combinación con diuréticos, debe realizarse control regular del nivel de potasio en plasma.

Sustancias auxiliares. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia generalizada de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Nivel de sodio. Noliprel® Bi-Forte contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, prácticamente libre de sodio.

Medidas preventivas relacionadas con el perindopril

Tos. Se ha notificado la aparición de tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Si aparece este síntoma, debe considerarse su posible etiología iatrogénica. Si el uso del inhibidor de la ECA es necesario para el tratamiento del paciente, puede decidirse continuar la terapia.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos). Se ha observado estimulación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante déficit agudo de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con baja presión arterial, estenosis de las arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema por un inhibidor de la ECA, especialmente durante la primera administración y las primeras 2 semanas de tratamiento, puede provocar una caída brusca de la presión arterial y/o aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces, aunque rara vez, esto puede ocurrir en cualquier momento y tener un inicio agudo. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor, aumentándola progresivamente.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en sangre. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Aterosclerosis. Existe riesgo de hipotensión arterial en todos los grupos de pacientes, pero debe administrarse con especial precaución a pacientes con enfermedad coronaria o insuficiencia de la circulación cerebral, iniciando el tratamiento con una dosis baja.

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los inhibidores de la ECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o para quienes no es posible operar. Noliprel® Bi-Forte no debe administrarse a pacientes con estenosis conocida o sospechada de la arteria renal. En tal caso, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis menor que la dosis recomendada.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. Noliprel® Bi-Forte no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV), ya que el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No es necesario suspender el tratamiento con betabloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria; debe añadirse un inhibidor de la ECA al betabloqueador.

Pacientes con diabetes. Noliprel® Bi-Forte no debe administrarse a pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente (tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre), ya que el tratamiento debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. En pacientes con diabetes que previamente han tomado hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con el inhibidor de la ECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características raciales. El perindopril, como otros inhibidores de la ECA, reduce menos eficazmente la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en plasma en estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los inhibidores de la ECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente con anestésicos con potencial hipotensivo. Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA de acción prolongada, como el perindopril, 1 día antes de la intervención quirúrgica, si es posible.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/ miocardiopatía hipertrófica. Debe administrarse con precaución inhibidores de la ECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática. Rara vez, el uso de inhibidores de la ECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia con aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, debe suspenderse el inhibidor de la ECA y proporcionarse vigilancia médica adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia. En algunos pacientes que toman inhibidores de la ECA, incluyendo el perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero; los inhibidores de la ECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, estados intercurrentes (especialmente deshidratación), descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio, o con otros medicamentos que aumentan el nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, otros inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim), y especialmente antagonistas de la aldosterona o bloqueadores de los receptores de angiotensina. El uso de suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio y diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. Los pacientes que toman inhibidores de la ECA deben usar con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de los receptores de angiotensina, y deben realizarse monitoreo riguroso del nivel de potasio en sangre y función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de estos medicamentos, deben usarse con precaución y con control frecuente del nivel de potasio en suero (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Medidas preventivas relacionadas con la indapamida

Equilibrio de agua y electrolitos

Nivel de sodio. Antes del inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares, debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en sangre puede ser inicialmente asintomática, por lo que se requiere monitoreo regular. El control debe realizarse con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosificación»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica secundaria compensatoria: la frecuencia y gravedad de este efecto son leves.

Nivel de potasio. La disminución del nivel de potasio en sangre con aparición de hipokalemia es el principal factor de riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipokalemia grave concomitante. Debe prevenirse la disminución del nivel de potasio (< 3,4 mmol/l) en ciertas categorías de pacientes de alto riesgo, como pacientes de edad avanzada y/o malnutridos, independientemente del uso de otros medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca. En estos casos, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de las digitálicos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con alargamiento del intervalo QT de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, así como la bradicardia, son factores favorecedores de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal. En todos los casos, es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en sangre. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. La detección de hipokalemia requiere su corrección. La hipokalemia asociada con bajo nivel de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un aumento leve y transitorio del nivel de calcio en sangre. Un aumento significativo del nivel de calcio en sangre puede estar relacionado con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y monitorearse la función de las glándulas paratiroides.

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que las tiazidas y los diuréticos relacionados, incluyendo la indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de glucosa en sangre. El control del nivel de glucosa en sangre es muy importante en pacientes con diabetes, especialmente con niveles bajos de potasio.

Ácido úrico. En pacientes con niveles elevados de ácido úrico en sangre, puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Función renal y diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y tiazidolíticos son más eficaces cuando la función renal es normal o la alteración es leve (nivel de creatinina en sangre < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe calcularse mediante la fórmula de Cockcroft teniendo en cuenta la edad, peso y sexo: clearance de creatinina (clcr) = (140 - edad) × peso / 0,814 × nivel de creatinina en plasma, donde la edad está en años, el peso en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en µmol/l. Esta fórmula es adecuada para determinar el nivel de creatinina en plasma en hombres de edad avanzada, pero para mujeres debe adaptarse multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento disminuye la filtración glomerular, lo que puede provocar aumento de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

Deportistas. Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene una sustancia activa que puede provocar un resultado positivo en controles antidopaje.

Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y, por lo general, ocurren dentro de unas horas o semanas desde el inicio del tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender lo antes posible el uso del medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico, medicamentoso o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado agudo pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso del medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Precauciones relacionadas con el perindopril

No existen pruebas epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planean quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA y, si es necesario, reemplazarse por otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (disfunción renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se han usado inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, se recomienda ecografía para evaluar la función renal y la estructura craneal del recién nacido. Los recién nacidos cuyas madres han tomado inhibidores de la ECA durante el embarazo deben ser vigilados para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Precauciones relacionadas con la indapamida

Faltan o son limitados los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre de embarazo puede provocar disminución del volumen sanguíneo circulante en la embarazada y del flujo sanguíneo materno-placentario, lo que puede causar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Los estudios en animales no han mostrado toxicidad directa o indirecta sobre la reproducción. Como medida preventiva, es deseable evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia

Noliprel® Bi-Forte no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia durante el tratamiento o suspender el medicamento durante la lactancia, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Precauciones relacionadas con el perindopril

El uso de perindopril durante la lactancia no se recomienda debido a la falta de datos. Debe preferirse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.

Precauciones relacionadas con la indapamida

Los datos sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna son insuficientes. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. No puede descartarse el riesgo para recién nacidos/hijos. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazidolíticos, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia. La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

Precauciones comunes al perindopril y a la indapamida

Los estudios de toxicidad reproductiva mostraron ausencia de efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Las dos sustancias activas, cuando se usan por separado o en combinación como Noliprel® Bi-Forte, no afectan la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos; sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con uso concomitante de otros antihipertensivos. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos puede verse afectada negativamente.

Vía de administración y dosis.

Para administración oral.

La dosis recomendada del medicamento Noliprel® Bi-forte es de 1 comprimido al día, una sola vez al día, preferiblemente por la mañana antes de las comidas.

Pacientes de categorías especiales

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Propiedades farmacéuticas»). En los pacientes de edad avanzada se debe determinar el nivel de creatinina plasmática teniendo en cuenta la edad, el peso corporal y el sexo. El tratamiento en pacientes de edad avanzada puede iniciarse si la función renal es normal y tras considerar la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Alteraciones de la función renal (ver sección «Propiedades farmacéuticas»). En caso de alteraciones de la función renal de grado moderado o grave (clearance de creatinina < 60 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. La vigilancia médica habitual debe incluir un control frecuente de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

Alteraciones de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Propiedades farmacéuticas» y «Farmacocinética»). En caso de alteraciones hepáticas graves, el tratamiento con este medicamento está contraindicado. Los pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado no requieren ajuste de la dosis.

Niños.

Noliprel® Bi-forte no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes. No se ha establecido la seguridad y eficacia del perindopril arginina/indapamida en la población pediátrica. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, la reacción adversa más frecuente es la hipotensión arterial, que a veces puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión, oliguria, que puede progresar hasta anuria (debido a hipovolemia), así como shock circulatorio. Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del fármaco del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado. Posteriormente, se debe normalizar el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones de hospitalización. En caso de presentarse hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si es necesario, se debe administrar por vía intravenosa solución isotónica de cloruro de sodio o cualquier otro método para restablecer el volumen sanguíneo. El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

La administración de perindopril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y favorece la reducción de la pérdida de potasio en el plasma sanguíneo provocada por la indapamida. En un 6 % de los pacientes tratados con el medicamento Noliprel® Bi-forte se produce hipopotasemia (nivel de potasio < 3,4 mmol/l). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: con perindopril: mareo, dolor de cabeza, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, acúfeno, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia; con indapamida: hipopotasemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones maculopapulares.

Durante los estudios clínicos y/o la utilización poscomercialización del medicamento, se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (muy rara − perindopril).

Alteraciones del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (rara − perindopril).

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* − perindopril); agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril e indapamida); anemia aplásica (muy rara − indapamida); pancitopenia (muy rara − perindopril); leucopenia (muy rara − perindopril e indapamida); neutropenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril); anemia hemolítica (muy rara − perindopril e indapamida); trombocitopenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril e indapamida).

Alteraciones del sistema inmunitario: hipersensibilidad (principalmente reacciones dermatológicas en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas) (frecuente − indapamida).

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hipopotasemia (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente − indapamida); hipoglucemia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (poco frecuente* − perindopril); hiperpotasemia, reversible al suspender el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* − perindopril); hiponatremia (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* − perindopril, poco frecuente − indapamida); hipocloremia (rara − indapamida); hipomagnesemia (rara − indapamida); hipercalcemia (muy rara − indapamida).

Alteraciones del estado psíquico: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes − perindopril); trastornos del sueño (poco frecuentes − perindopril); depresión (poco frecuente* − perindopril); confusión mental (muy rara − perindopril).

Alteraciones del sistema nervioso: mareo (frecuente − perindopril); dolor de cabeza (frecuente − perindopril, rara − indapamida); parestesia (frecuente − perindopril, rara − indapamida); disgeusia (frecuente − perindopril); somnolencia (poco frecuente* − perindopril); síncope (poco frecuente* − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); como consecuencia de una hipotensión arterial excesiva, en pacientes de alto riesgo puede producirse un accidente cerebrovascular (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril); en caso de insuficiencia hepática, puede producirse encefalopatía hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida − indapamida).

Alteraciones oculares: alteraciones visuales (frecuentes − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); miopía (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida − indapamida); visión borrosa (frecuencia desconocida − indapamida); derrame coroideo (frecuencia desconocida − indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia desconocida − indapamida).

Alteraciones del oído y del laberinto: vértigo (frecuente − perindopril, rara − indapamida); acúfeno (frecuente − perindopril).

Alteraciones cardíacas: palpitaciones (poco frecuentes* − perindopril); taquicardia (poco frecuentes* − perindopril); angina de pecho (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara − perindopril e indapamida); como consecuencia de una hipotensión arterial excesiva, en pacientes de alto riesgo puede producirse infarto de miocardio (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril); taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes (potencialmente letal) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida − indapamida).

Alteraciones vasculares: hipotensión arterial (y manifestaciones relacionadas con la hipotensión) (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente − perindopril, muy rara − indapamida); vasculitis (poco frecuente* − perindopril); sofocos (rara* − perindopril); fenómeno de Raynaud (frecuencia desconocida − perindopril).

Alteraciones del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: tos (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente − perindopril); disnea (frecuente − perindopril); broncoespasmo (poco frecuente − perindopril); neumonía eosinofílica (muy rara − perindopril).

Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente − perindopril); estreñimiento (frecuente − perindopril, rara − indapamida); diarrea (frecuente − perindopril); dispepsia (frecuente − perindopril); náuseas (frecuentes − perindopril, rara − indapamida); vómitos (frecuentes − perindopril, poco frecuentes − indapamida); sequedad de boca (poco frecuente − perindopril, rara − indapamida); pancreatitis (muy rara − perindopril e indapamida).

Alteraciones del sistema hepatobiliar: hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); alteraciones de la función hepática (muy rara − indapamida).

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (frecuente − perindopril); erupción cutánea (frecuente − perindopril); erupciones maculopapulares (frecuentes − indapamida); urticaria (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente − perindopril, muy rara − indapamida); angioedema (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente − perindopril, muy rara − indapamida); púrpura (poco frecuente − indapamida); hiperhidrosis (poco frecuente − perindopril); reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); penfigoide (poco frecuente* − perindopril); empeoramiento de los síntomas del psoriasis (rara* − perindopril); eritema multiforme (muy rara − perindopril); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara − indapamida); síndrome de Stevens-Johnson (muy rara − indapamida).

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo: calambres musculares (frecuentes − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); posible empeoramiento de un lupus eritematoso sistémico agudo ya existente (frecuencia desconocida − indapamida); artralgia (poco frecuente* − perindopril); mialgia (poco frecuente* − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); debilidad muscular (frecuencia desconocida − indapamida); rabdomiólisis (frecuencia desconocida − indapamida).

Alteraciones del sistema urinario: insuficiencia renal (poco frecuente − perindopril, muy rara − indapamida); insuficiencia renal aguda (rara − perindopril); anuria/oliguria (rara* − perindopril).

Alteraciones del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente − perindopril e indapamida).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia (frecuente − perindopril); dolor torácico (poco frecuente* − perindopril); malestar general (poco frecuente* − perindopril); edema periférico (poco frecuente* − perindopril); pirexia (poco frecuente* − perindopril); fatiga (rara − indapamida).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* − perindopril); aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* − perindopril); aumento de la bilirrubina en sangre (rara − perindopril); aumento de las enzimas hepáticas (rara − perindopril, frecuencia desconocida − indapamida); disminución del nivel de hemoglobina y hematocrito (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara − perindopril); aumento del nivel de glucosa en sangre (frecuencia desconocida − indapamida); aumento del ácido úrico en sangre (frecuencia desconocida − indapamida); prolongación del intervalo QT en el ECG (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida − indapamida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* − perindopril).

* Frecuencia de reacciones adversas detectadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar las tabletas en su envase bien cerrado para protegerlas de la humedad. No requiere condiciones especiales de temperatura. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

30 tabletas por envase; 1 o 3 envases en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titular del medicamento.

Les Laboratoires Servier.

Domicilio del titular.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

Si tiene alguna pregunta, comuníquese con S.A. Servier Ukraine por teléfono (044) 490 3441.