Noliprel® Arginina: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Noliprel® Arginina (Noliprel® arginine)

Composizione:

Principi attivi: perindopril arginina, indapamide;

1 compressa contiene 2,5 mg di perindopril arginina, corrispondente a 1,6975 mg di perindopril, e 0,625 mg di indapamide;

Eccipienti: lattosio monoidrato, magnesio stearato (E 470 B), maltodestrina, biossido di silicio colloidale anidro (E 551), sodio starch glycolate (tipo A), macrogol 6000, glicerina (E 422), ipromellosa (E 464), diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

prodotto da «Laboratoires Servier Industrie», Francia: compresse bianche, di forma ovale, rivestite con film, con impressa una linea su entrambi i lati;

prodotto da «Servier (Ireland) Industries Ltd», Irlanda: compresse bianche, di forma ovale, rivestite con film, con impresso «» su un lato e una linea impressa su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Perindopril e diuretici. Codice ATC C09B A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Noliprel® Arginina è una combinazione dell’inibitore dell’ACE perindopril arginina e del diuretico sulfonamide indapamide. L’azione farmacologica è determinata dalle proprietà di ciascun componente (perindopril e indapamide) e dal loro sinergismo additivo.

Meccanismo d’azione

Noliprel® Arginina esercita un effetto sinergico additivo grazie ai due componenti antipertensivi.

Meccanismo d’azione del perindopril

Il perindopril è un inibitore dell’ACE che converte l’angiotensina I in angiotensina II (una sostanza vasocostrittiva), stimola inoltre la secrezione di aldosterone da parte della corteccia surrenale e favorisce la degradazione della bradichinina (una sostanza vasodilatatrice) in eptapeptidi inattivi. L’inibizione dell’ACE determina: riduzione della secrezione di aldosterone; aumento dell’attività reninica nel plasma, mentre l’aldosterone non esercita effetti negativi; riduzione della resistenza vascolare periferica totale grazie all’effetto predominante sui vasi muscolari e renali; non si osserva ritenzione idrosalina né tachicardia riflessa, anche dopo un trattamento prolungato. Inoltre, il perindopril riduce la pressione arteriosa (PA) in pazienti con livelli normali o bassi di renina nel plasma. Il perindopril agisce tramite il suo metabolita attivo, il perindoprilato. Altri metaboliti sono inattivi. Il perindopril riduce il carico di lavoro cardiaco grazie all’effetto vasodilatatore sulle vene (probabilmente attraverso modifiche nel metabolismo delle prostaglandine) – riducendo il precarico – e grazie alla riduzione della resistenza periferica totale – riducendo il postcarico cardiaco. Studi condotti su pazienti con insufficienza cardiaca hanno dimostrato che il perindopril determina una riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro, una riduzione della resistenza periferica totale, un aumento della gittata cardiaca e un miglioramento dell’indice cardiaco, nonché un aumento del flusso ematico regionale nei muscoli. Migliorano anche i risultati dei test con sforzo fisico.

Meccanismo d’azione dell’indapamide

L’indapamide è un derivato sulfonamide con anello indolico, farmacologicamente affine ai diuretici tiazidici. L’indapamide inibisce il riassorbimento del sodio nel segmento corticale del rene. Ciò aumenta l’escrezione urinaria di sodio e cloruro e, in misura minore, di potassio e magnesio, incrementando così la diuresi e determinando l’effetto antipertensivo.

Effetti farmacodinamici

Noliprel® Arginina esercita un effetto antipertensivo dose-dipendente sulla pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD) nei pazienti con ipertensione arteriosa di qualsiasi età, sia in posizione supina che eretta. L’effetto antipertensivo dura 24 ore. La riduzione della pressione arteriosa si ottiene in meno di un mese senza sviluppo di tachifilassi; l’interruzione del trattamento non provoca sindrome da sospensione. Studi clinici hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di perindopril e indapamide determina un effetto antipertensivo di origine sinergica, risultante dagli effetti individuali dei componenti del farmaco.

PICXEL – uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, in cui, mediante ecocardiografia, è stato valutato l’effetto della combinazione perindopril/indapamide sull’ipertrofia del ventricolo sinistro rispetto all’enalapril in monoterapia. Nello studio PICXEL, pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro (con indice di massa del ventricolo sinistro > 120 g/m² negli uomini e > 100 g/m² nelle donne) sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto 2 mg di perindopril tert-butilammina (equivalenti a 2,5 mg di perindopril arginina)/0,625 mg di indapamide, l’altro gruppo 10 mg di enalapril una volta al giorno per un anno. Le dosi sono state adattate in base ai valori di PA: la dose di perindopril tert-butilammina è stata aumentata fino a 8 mg (equivalenti a 10 mg di perindopril arginina), quella di indapamide fino a 2,5 mg e quella di enalapril fino a 40 mg una volta al giorno. Alla fine del trattamento, il 34 % dei pazienti nel gruppo perindopril/indapamide (2 mg di perindopril e 0,625 mg di indapamide) e il 20 % nel gruppo enalapril (10 mg) continuavano a ricevere la dose iniziale. Alla fine del trattamento, tra tutti i pazienti randomizzati, l’indice di massa del ventricolo sinistro è diminuito in modo significativamente maggiore nei pazienti trattati con perindopril/indapamide (–10,1 g/m²) rispetto al gruppo enalapril (–1,1 g/m²). La differenza tra i due gruppi è stata di –8,3 (intervallo di confidenza [IC] al 95 % da –11,5 a –5,0, p < 0,0001). Un effetto migliore sulla riduzione dell’indice di massa del ventricolo sinistro è stato ottenuto con dosi di perindopril/indapamide superiori a quelle approvate per Noliprel® Arginina e Noliprel® Arginina Forte. La pressione arteriosa è stata ridotta in modo più efficace nel gruppo perindopril/indapamide: la differenza nella riduzione media della PA tra i due gruppi è stata di –5,8 mmHg (IC 95 % da –7,9 a –3,7, p < 0,0001) per la PAS e di –2,3 mmHg (IC 95 % da –3,6 a –0,9, p = 0,0004) per la PAD.

Effetti farmacodinamici legati al perindopril

Il perindopril riduce efficacemente la PA in tutti i gradi di ipertensione arteriosa: lieve, moderata e grave. La riduzione della PAS e della PAD si osserva sia in posizione supina che eretta. L’effetto antipertensivo massimo si sviluppa entro 4-6 ore dopo una dose singola e persiste per oltre 24 ore. Il perindopril determina un alto grado di inibizione residua dell’ACE (circa l’80 %) dopo 24 ore dall’assunzione. Nei pazienti responsivi al trattamento, la normalizzazione della PA si ottiene entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi. L’interruzione della terapia non è associata a sindrome da sospensione. Il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie, ripristina l’elasticità delle arterie di grosso calibro, corregge le alterazioni istomorfometriche nelle arterie di resistenza e riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. L’aggiunta, se necessario, di un diuretico tiazidico determina un ulteriore sinergismo. La combinazione di un inibitore dell’ACE e di un diuretico tiazidico riduce il rischio di ipokaliemia che può verificarsi con il diuretico in monoterapia.

Effetti farmacodinamici legati all’indapamide

Quando somministrato in monoterapia, l’indapamide esercita un effetto antipertensivo che dura 24 ore. Questo effetto si manifesta a dosi in cui le proprietà diuretiche sono minime. L’effetto antipertensivo dell’indapamide è proporzionale al miglioramento dell’elasticità arteriosa e alla riduzione della resistenza delle arteriole e della resistenza vascolare periferica totale. L’indapamide riduce l’ipertrofia del ventricolo sinistro. Superando la dose ottimale, l’effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e tiazidomimetici raggiunge un plateau, mentre il numero di effetti indesiderati aumenta. Se il trattamento non è sufficientemente efficace, non si deve aumentare la dose del farmaco. Inoltre, studi di durata variabile (breve, media e lunga) condotti su pazienti con ipertensione arteriosa hanno dimostrato che l’indapamide non influenza il metabolismo dei lipidi (trigliceridi, lipoproteine ad alta e bassa densità) e non altera il metabolismo dei carboidrati, neppure nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del perindopril e dell’indapamide quando somministrati in combinazione non differiscono da quelle dei singoli componenti quando somministrati separatamente.

Proprietà farmacocinetiche del perindopril

Assorbimento e biodisponibilità. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito e la sua concentrazione massima si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. Poiché l’assunzione di cibo riduce la conversione del perindopril in perindoprilato, e quindi ne diminuisce la biodisponibilità, il perindopril arginina deve essere assunto per via orale in un’unica dose giornaliera al mattino prima dei pasti.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del perindoprilato non legato è di circa 0,2 l/kg. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche è del 20 %, principalmente all’ACE, ed è dipendente dalla concentrazione.

Biotrasformazione. Il perindopril è un profarmaco. Il 27 % della dose assunta raggiunge la circolazione sistemica sotto forma del metabolita attivo perindoprilato. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril forma altri 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato attraverso le urine; il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. Lo stato di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni.

Linearità/non linearità. È stata dimostrata una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani. L’eliminazione del perindoprilato è ridotta nei pazienti anziani e in soggetti con insufficienza cardiaca o renale.

Alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale, la dose deve essere adattata in base al grado di alterazione della funzionalità renale (clearance della creatinina).

Necessità di dialisi. Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

Cirrosi epatica. La cinetica del perindopril è alterata nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola principale è dimezzato. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formato non è ridotta e pertanto non è necessario adattare la dose in questi pazienti (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Proprietà farmacocinetiche dell’indapamide

Assorbimento. L’indapamide viene rapidamente e completamente assorbito nell’apparato gastrointestinale. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge circa 1 ora dopo l’assunzione orale.

Distribuzione. Il legame alle proteine plasmatiche è del 79 %.

Biotrasformazione ed eliminazione. Il tempo di dimezzamento è di 14-24 ore (in media 18 ore). La somministrazione ripetuta non determina cumulo. L’eliminazione avviene principalmente attraverso le urine (70 % della dose) e le feci (22 %) sotto forma di metaboliti inattivi.

Categorie speciali di pazienti

Alterazione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale, i parametri farmacocinetici non sono modificati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Noliprel® Arginina è indicato per il trattamento dell’ipertensione essenziale negli adulti.

Controindicazioni.

Associate a perindopril:

ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE);
angioedema (edema di Quincke) in anamnesi, correlato a un precedente trattamento con inibitori dell’ACE (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
angioedema ereditario o idiopatico;
gravidanza o progetto di gravidanza (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»);
associazione con farmaci contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterata funzionalità renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»);
associazione con sacubitril/valsartan. Noliprel® Arginina non deve essere utilizzato prima di 36 ore dall’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associate a indapamide:

ipersensibilità alla sostanza attiva o ad altri sulfonamidi;
insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min);
encefalopatia epatica;
compromissione epatica grave;
ipokaliemia.

Associate al medicinale Noliprel® Arginina:

ipersensibilità a qualsiasi eccipiente.

A causa della mancanza di esperienza clinica adeguata, Noliprel® Arginina non deve essere utilizzato:

in pazienti sottoposti a emodialisi;
in pazienti con insufficienza cardiaca non trattata e scompensata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni comuni a perindopril e indapamide

Associazione non raccomandata

Litio. Durante l’associazione con inibitori dell’ACE sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione sierica di litio e un aumento della sua tossicità. L’associazione di perindopril con indapamide e litio non è raccomandata; tuttavia, se strettamente necessaria, è necessario monitorare attentamente la concentrazione sierica di litio.

Associazione che richiede particolare attenzione

Baclofene. Potenzia l’effetto antipertensivo. È necessario monitorare la pressione arteriosa e, se necessario, aggiustare la dose del farmaco antipertensivo.

Antinfiammatori non steroidei (ANS) (incluso acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno). L’associazione di inibitori dell’ACE e ANS, come acido acetilsalicilico in dosi antinfiammatorie, inibitori della COX-2 e ANS non selettivi, può ridurre l’effetto antipertensivo. L’associazione può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, e di iperkaliemia, specialmente in pazienti con compromissione renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. I pazienti devono essere idratati prima dell’inizio del trattamento e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio e durante la terapia combinata.

Associazione che richiede attenzione

Antidepressivi triciclici, neurolettici. Potenziano l’effetto antipertensivo e aumentano il rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

Interazioni associate a perindopril

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), dovuto all’associazione di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a un aumento della frequenza di reazioni avverse come ipotensione, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che aumentano il rischio di angioedema. L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema. L’inizio del trattamento con sacubitril/valsartan deve avvenire non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. Il trattamento con perindopril deve iniziare non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di angioedema (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Medicinali che causano iperkaliemia. Il livello di potassio nel sangue di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti trattati con Noliprel® Arginina può verificarsi iperkaliemia. Alcuni farmaci o classi terapeutiche, come aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, ANS, eparine, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio simile all’amiloride, possono causare iperkaliemia. L’associazione di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione di Noliprel® Arginina con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione è necessaria, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli ematici di potassio.

Associazione controindicata

Aliskiren. Nei pazienti con diabete mellito o con compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici caricate negativamente, come dialisi o emofiltri con membrane ad alta permeabilità idraulica (ad esempio poliacrilonitriliche) e aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextrano solfato, a causa del rischio aumentato di reazioni anafilattoidi gravi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). Se necessario, si deve considerare l’uso di una membrana dialitica di tipo diverso o di un’altra classe di antipertensivi.

Associazione non raccomandata

Aliskiren. In tutti gli altri gruppi di pazienti, come nei pazienti con diabete mellito o compromissione renale, aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale e di malattia cardiovascolare e mortalità (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Terapia concomitante con inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina. È stato riportato che nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, la terapia concomitante con inibitori dell’ACE e bloccanti dei recettori dell’angiotensina è associata a un aumento della frequenza di ipotensione arteriosa, svenimenti, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS. Il trattamento con doppio blocco (cioè combinazione di inibitore dell’ACE e antagonista del recettore dell’angiotensina II) è possibile solo in casi particolari e con rigoroso monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli ematici di potassio e della pressione arteriosa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Estramustina. Esiste il rischio di aumento della frequenza di reazioni avverse, come angioedema.

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), potassio (sali). Esiste il rischio di iperkaliemia (potenzialmente letale), specialmente nei pazienti con compromissione renale (effetto iperkaliemizzante additivo). L’associazione di perindopril con i farmaci sopra elencati non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l’associazione è indicata, deve essere effettuata con cautela e con monitoraggio frequente dei livelli sierici di potassio. Informazioni sull’uso di spironolattone in pazienti con insufficienza cardiaca sono riportate nel punto «Associazione che richiede particolare attenz游戏副本

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze particolari

Avvertenze particolari comuni a perindopril e indapamide

Per la combinazione Noliprel® Arginina non è stato dimostrato un significativo riduzione degli effetti indesiderati rispetto all'uso delle dosi corrispondenti dei singoli componenti come monopreparati, ad eccezione dell'ipokaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se un paziente inizia contemporaneamente due nuove sostanze attive antipertensive, non si può escludere un aumento della frequenza di reazioni idiosincrasiche. Per minimizzare questo rischio, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato.

Litio. L'uso concomitante con la combinazione perindopril/indapamide generalmente non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Avvertenze particolari relative al perindopril

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA). Esistono dati che indicano come l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenti il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Pertanto, l'uso di un blocco doppio del SRAA mediante somministrazione concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Farmacodinamica»). Se tuttavia la terapia con doppio blocco del SRAA è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto supervisione specialistica e con frequente e attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Ai pazienti con nefropatia diabetica non deve essere somministrato contemporaneamente un ACE-inibitore e un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio. La combinazione di perindopril con agenti risparmiatori di potassio, integratori o sostituti del sale contenenti potassio generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia. In pazienti trattati con ACE-inibitori sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con normale funzione renale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere usato con grande cautela nei pazienti con collaginopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente se associati a compromissione della funzione renale. In alcuni di questi pazienti si sono verificate infezioni gravi, talvolta resistenti alla terapia antibiotica intensiva. Nei pazienti trattati con perindopril si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti nel sangue. Inoltre, i pazienti devono essere informati della necessità di informare il medico di qualsiasi sintomo di infezione (ad esempio dolore alla gola, febbre) (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Ipertensione renovascolare. Nei pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante, il trattamento con ACE-inibitori aumenta il rischio di ipotensione arteriosa e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso di diuretici può rappresentare un fattore favorente. Il deterioramento della funzione renale può essere accompagnato solo da lievi variazioni del livello di creatinina nel siero anche nei pazienti con stenosi unilaterale dell'arteria renale.

Ipersensibilità/edema angioneurotico (angioedema). In pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi. Se l'edema è limitato al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento, anche se l'uso di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi. L'edema angioneurotico associato a gonfiore della laringe può essere fatale. Se l'edema interessa la lingua, la glottide o la laringe, con possibile ostruzione delle vie respiratorie, è necessario un trattamento d'urgenza che può includere l'iniezione sottocutanea di adrenalina 1:1000 (0,3-0,5 ml) e/o misure per garantire la pervietà delle vie respiratorie. Sono stati riportati più frequentemente casi di edema angioneurotico in pazienti di razza nera trattati con ACE-inibitori rispetto ai pazienti di altre razze. I pazienti con anamnesi di edema angioneurotico non correlato all'assunzione di ACE-inibitori appartengono a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare edema angioneurotico durante il trattamento con ACE-inibitori. Sono stati riportati rari casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori. In tali pazienti si è verificato dolore addominale (con o senza nausea e vomito); talvolta l'edema angioneurotico intestinale non è stato preceduto da edema angioneurotico del viso e il livello dell'inibitore della C1-esterasi era normale. La diagnosi di edema angioneurotico è stata stabilita mediante procedure come tomografia computerizzata dell'addome, ecografia o durante intervento chirurgico; i sintomi sono scomparsi dopo l'interruzione dell'ACE-inibitore. In caso di dolore addominale in pazienti in trattamento con ACE-inibitori, si deve effettuare una diagnosi differenziale per escludere un edema angioneurotico intestinale. L'uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di edema angioneurotico. Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di perindopril. Se il trattamento con sacubitril/valsartan viene interrotto, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso concomitante di ACE-inibitori con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril), inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) può aumentare il rischio di edema angioneurotico (ad esempio edema delle vie respiratorie o della lingua, con o senza compromissione della funzione respiratoria) (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell'iniziare il trattamento con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con ACE-inibitori.

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione. Sono stati riportati casi isolati di reazioni anafilattoidi prolungate e potenzialmente letali in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante terapia desensibilizzante con preparati contenenti veleno d'ape. Gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela nei pazienti allergici sottoposti a desensibilizzazione e devono essere evitati durante l'immunoterapia con preparati contenenti veleno d'ape. Tuttavia, nei pazienti che richiedono sia ACE-inibitori che desensibilizzazione, tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l'ACE-inibitore almeno 24 ore prima dell'inizio della terapia desensibilizzante.

Reazioni anafilattoidi durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL). In pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante l'aferesi LDL con dextrano solfato, sono stati raramente riportati casi di reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ogni sessione di aferesi.

Pazienti in emodialisi. Sono stati riportati casi di reazioni anafilattoidi in pazienti in trattamento con ACE-inibitori durante emodialisi con membrane poliacriliche ad alto flusso (ad esempio AN 69®). Tali pazienti devono utilizzare un tipo diverso di membrane dialitiche o un'altra classe di farmaci antipertensivi.

Altoosterolismo primario. I pazienti con iperaldostronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, non si raccomanda l'uso di questo farmaco in tali pazienti.

Pazienti dopo trapianto renale. Non esiste esperienza nell'uso di perindopril arginina in pazienti recentemente sottoposti a trapianto renale.

Ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sintomatica in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L'insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, in trattamento con diuretici a grande attivo in dosi elevate, con iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica, all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati. Le stesse precauzioni valgono per pazienti con cardiopatia ischemica o malattie cerebrovascolari, nei quali un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può causare infarto del miocardio o ictus.

Cardiopatia ischemica. Se si verifica un episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) durante il primo mese di trattamento con perindopril, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se continuare la terapia.

Avvertenze particolari relative all'indapamide

Encefalopatia epatica. Nei pazienti con compromissione della funzione epatica, l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili, specialmente in caso di squilibrio elettrolitico, può indurre encefalopatia epatica, che può progredire fino al coma epatico. In tal caso, il trattamento con diuretici deve essere immediatamente interrotto.

Fotosensibilità. Con l'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si raccomanda di interrompere l'assunzione del farmaco. Se necessario riprendere il trattamento, si raccomanda di proteggere le aree sensibili da esposizione al sole o a fonti artificiali di raggi ultravioletti.

Precauzioni

Precauzioni comuni a perindopril e indapamide

Compromissione della funzione renale. In caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il farmaco è controindicato. Se in alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza segni di compromissione renale i test di laboratorio mostrano segni di insufficienza renale funzionale, il trattamento deve essere interrotto con possibilità di ripresa a dose ridotta o con uno solo dei componenti. Tali pazienti richiedono un monitoraggio frequente dei livelli di potassio e creatinina nel sangue: dopo 2 settimane dall'inizio del trattamento e successivamente ogni due mesi durante la stabilizzazione terapeutica. I casi di insufficienza renale si sono verificati principalmente in pazienti con grave insufficienza cardiaca o compromissione renale, inclusa stenosi dell'arteria renale. Questo farmaco non deve essere usato in pazienti con stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell'arteria di un rene unico funzionante.

Ipotensione arteriosa e deficit di acqua ed elettroliti. Nei pazienti con deficit di sodio (specialmente con stenosi delle arterie renali) esiste il rischio di un marcato abbassamento della pressione arteriosa. È pertanto necessario un monitoraggio sistematico per segni clinici di deficit di acqua ed elettroliti, che possono verificarsi in caso di episodi concomitanti di vomito o diarrea. In tali pazienti si deve regolarmente controllare il livello di elettroliti nel plasma. In caso di ipotensione arteriosa significativa, può essere necessaria un'infusione endovenosa di soluzione fisiologica isotonica. Un'ipotensione transitoria non è una controindicazione per continuare il trattamento. Dopo il ripristino del volume ematico circolante e la normalizzazione della pressione arteriosa, il trattamento può essere ripreso a dose ridotta o con uno solo dei componenti.

Livello di potassio. La combinazione di perindopril e indapamide non esclude la possibilità di ipokaliemia, specialmente nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale. Come con qualsiasi altro farmaco antipertensivo in combinazione con diuretici, si deve effettuare un controllo regolare del livello di potassio nel plasma.

Sostanze ausiliarie. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Livello di sodio. Noliprel® Arginina contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Precauzioni relative al perindopril

Tosse. È stato riportato l'insorgenza di tosse secca durante il trattamento con ACE-inibitori. Questa tosse è persistente e scompare dopo l'interruzione del farmaco. In caso di comparsa di questo sintomo, si deve considerare la possibilità di un'origine iatrogena. Se l'uso di un ACE-inibitore è necessario per il trattamento del paziente, si può decidere di continuare la terapia.

Rischio di ipotensione arteriosa e/o insufficienza renale (in caso di insufficienza cardiaca, deficit di acqua ed elettroliti). Una marcata stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone si osserva in caso di marcato deficit di acqua ed elettroliti (dieta rigorosamente priva di sale o trattamento prolungato con diuretici) in pazienti con bassa pressione arteriosa, stenosi delle arterie renali, insufficienza cardiaca congestizia o cirrosi epatica con edemi e ascite. Il blocco di questo sistema con ACE-inibitori, specialmente alla prima somministrazione e nei primi 2 settimane di trattamento, può causare un marcato abbassamento della pressione arteriosa e/o un aumento del livello di creatinina nel plasma, indicativo di insufficienza renale funzionale. Ciò può talvolta verificarsi in qualsiasi momento e avere un esordio acuto. In tali casi, il trattamento deve essere iniziato con una dose ridotta, aumentata gradualmente.

Pazienti anziani. Prima di iniziare il trattamento si deve verificare la funzione renale e il livello di potassio nel sangue. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa improvvisa, specialmente in caso di deficit di acqua o elettroliti, la dose iniziale deve essere adattata in base alla risposta della pressione arteriosa al trattamento.

Aterosclerosi. Il rischio di ipotensione arteriosa esiste in tutti i gruppi di pazienti, ma nei pazienti con cardiopatia ischemica o insufficiente circolazione cerebrale il farmaco deve essere usato con particolare cautela, iniziando il trattamento con una bassa dose.

Ipertensione renovascolare. Il trattamento dell'ipertensione renovascolare è la rivascolarizzazione. Tuttavia, gli ACE-inibitori possono essere utili per pazienti con ipertensione renovascolare in attesa di intervento chirurgico o quando tale intervento non è possibile. Se Noliprel® Arginina viene prescritto a pazienti con nota o sospetta stenosi dell'arteria renale, il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con una bassa dose e sotto controllo del livello di potassio nel sangue, poiché in alcuni pazienti si è osservata insufficienza renale funzionale, reversibile all'interruzione del trattamento.

Insufficienza cardiaca/insufficienza cardiaca grave. Il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe IV) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti con ipertensione arteriosa e cardiopatia coronarica non deve essere interrotto; si deve aggiungere un ACE-inibitore al beta-bloccante.

Pazienti con diabete mellito. Il trattamento di pazienti con diabete mellito insulino-dipendente (con tendenza spontanea all'aumento del livello di potassio nel sangue) deve essere iniziato sotto supervisione medica con una dose iniziale ridotta. Nei pazienti con diabete mellito precedentemente trattati con ipoglicemizzanti orali o insulina, si deve attentamente monitorare il livello di glucosio nel sangue, specialmente durante il primo mese di trattamento con ACE-inibitori (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caratteristiche razziali. Il perindopril, come altri ACE-inibitori, riduce meno efficacemente la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera ipertesi rispetto ai pazienti di altre razze, probabilmente a causa dei bassi livelli plasmatici di renina in questi pazienti.

Intervento chirurgico/anestesia. Gli ACE-inibitori possono causare ipotensione arteriosa durante l'anestesia, specialmente con anestetici con potenziale ipotensivo. Pertanto, si raccomanda di interrompere il trattamento con ACE-inibitori a lunga durata d'azione, come il perindopril, almeno un giorno prima di un intervento chirurgico, se possibile.

Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica. Negli pazienti con ostruzione dell'efflusso del ventricolo sinistro, gli ACE-inibitori devono essere usati con cautela.

Insufficienza epatica. Raramente, l'uso di ACE-inibitori è stato associato allo sviluppo di una sindrome che inizia con ittero colestatico e progredisce a rapida necrosi epatica, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di questa sindrome non è chiaro. Nei pazienti che sviluppano ittero con aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con ACE-inibitori, si deve interrompere il farmaco e garantire un adeguato monitoraggio medico (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Iperkaliemia. In alcuni pazienti trattati con ACE-inibitori, inclusi il perindopril, si è osservato un aumento del livello di potassio nel siero. Gli ACE-inibitori possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Nei pazienti con normale funzione renale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l'insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzione renale, età superiore a 70 anni, diabete mellito, condizioni concomitanti (specialmente disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica), uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, eplerenone, triamterene, amiloride), integratori o sostituti del sale contenenti potassio, o con altri farmaci che aumentano il livello di potassio nel siero (ad esempio eparina, co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo, altri ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II, acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno, inibitori della COX-2 e FANS non selettivi, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim), e specialmente antagonisti dell'aldosterone o bloccanti del recettore dell'angiotensina. L'uso di integratori o sostituti del sale contenenti potassio e diuretici risparmiatori di potassio, specialmente in pazienti con compromissione renale, può causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L'iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. Nei pazienti in trattamento con ACE-inibitori si deve usare cautela con diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti del recettore dell'angiotensina e si deve effettuare un attento monitoraggio del livello di potassio nel sangue e della funzione renale. Se l'uso concomitante di questi farmaci è considerato appropriato, deve essere effettuato con cautela e con frequente controllo del livello di potassio nel siero (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Precauzioni relative all'indapamide

Bilancio idrico ed elettrolitico

Livello di sodio. Prima dell'inizio del trattamento e successivamente a intervalli regolari, si deve determinare il livello di sodio nel plasma. L'abbassamento del livello di sodio nel sangue può inizialmente essere asintomatico, quindi è necessario un monitoraggio regolare. Il controllo deve essere effettuato più frequentemente nei pazienti anziani e nei pazienti con cirrosi epatica (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Qualsiasi trattamento con diuretici può causare iponatriemia, talvolta con conseguenze molto gravi. L'iponatriemia in combinazione con ipovolemia può portare a disidratazione e ipotensione ortostatica. La perdita concomitante di ioni cloruro può portare a un alcalosi metabolica compensatoria secondaria: frequenza ed entità di questo effetto sono lievi.

Livello di potassio. L'abbassamento del livello di potassio nel sangue con insorgenza di ipokaliemia è il principale fattore di rischio nell'uso di diuretici tiazidici e tiazidici-simili. L'ipokaliemia può causare disturbi muscolari. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi, prevalentemente con grave ipokaliemia concomitante. Si deve prevenire l'abbassamento del livello di potassio (< 3,4 mmol/l) in determinate categorie di pazienti ad alto rischio, come pazienti anziani e/o malnutriti, indipendentemente dall'uso di altri farmaci, pazienti con cirrosi epatica con edemi e ascite, pazienti con cardiopatia ischemica e insufficienza cardiaca. In tali casi, l'ipokaliemia aumenta la cardiotoxicità dei glicosidi cardiaci e il rischio di aritmie. Anche i pazienti con intervallo QT prolungato di origine congenita o iatrogena appartengono al gruppo a rischio. L'ipokaliemia, come la bradicardia, è un fattore favorevole per l'insorgenza di aritmie gravi, specialmente tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta, che può essere fatale. In tutti i casi è necessario un controllo più frequente del livello di potassio nel sangue. La prima determinazione del livello di potassio nel plasma deve essere effettuata entro la prima settimana di trattamento. La rilevazione di ipokaliemia richiede la sua correzione. L'ipokaliemia causata da bassa concentrazione di magnesio nel siero può essere refrattaria al trattamento se non viene corretto il livello di magnesio nel siero.

Livello di calcio. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili possono ridurre l'escrezione urinaria di calcio e causare un lieve aumento transitorio del livello di calcio nel sangue. Un significativo aumento del livello di calcio nel sangue può essere associato a iperparatiroidismo non diagnosticato. In tali casi, il trattamento deve essere interrotto e deve essere effettuato un monitoraggio della funzione delle paratiroidi.

Magnesio nel plasma. È stato dimostrato che i tiazidici e i diuretici correlati, inclusa l'indapamide, aumentano l'escrezione urinaria di magnesio, il che può causare ipomagnesiemia (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Livello di glucosio nel sangue. Il controllo del livello di glucosio nel sangue è molto importante nei pazienti con diabete mellito, specialmente in caso di basso livello di potassio.

Acido urico. Nei pazienti con livello elevato di acido urico nel sangue, è possibile un aumento della frequenza delle crisi di gotta.

Funzione renale e diuretici. I diuretici tiazidici e tiazidici-simili sono più efficaci quando la funzione renale è normale o solo lievemente compromessa (livello di creatinina nel sangue < 25 mg/l, cioè 220 µmol/l negli adulti). Nei pazienti anziani, il livello di creatinina nel plasma deve essere determinato con la formula di Cockcroft, tenendo conto di età, peso corporeo e sesso: clearance della creatinina (clcr) = (140 - età) × peso corporeo / 0,814 × livello di creatinina nel plasma, dove l'età è espressa in anni, il peso corporeo in chilogrammi e il livello di creatinina nel plasma in micromoli/litro. Questa formula è appropriata per determinare il livello di creatinina nel plasma negli uomini anziani, ma per le donne deve essere adattata moltiplicando il risultato per 0,85. L'ipovolemia causata dalla perdita di acqua e sodio dovuta all'uso di diuretici all'inizio del trattamento riduce il filtrato glomerulare, il che può portare ad aumento dell'urea e della creatinina nel sangue. Questa insufficienza renale funzionale transitoria non ha conseguenze avverse nei pazienti con normale funzione renale, ma può peggiorare un'insufficienza renale preesistente.

Sportivi. Gli sportivi devono ricordare che questo farmaco contiene una sostanza attiva che può causare un risultato positivo nei test antidoping.

Effusione coroideale, miopia acuta (miopia) e glaucoma ad angolo chiuso secondario. I farmaci contenenti sulfonamide o derivati della sulfonamide possono causare una reazione idiosincrasica che provoca effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono esordio acuto di riduzione dell'acutezza visiva o dolore oculare e si verificano generalmente entro poche ore o settimane dall'inizio del trattamento. Il glaucoma acuto ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista. Il trattamento principale consiste nell'interruzione immediata del farmaco. Se la pressione intraoculare rimane incontrollata, potrebbero essere necessari trattamenti medici, farmacologici o chirurgici. I fattori di rischio per lo sviluppo di glaucoma acuto ad angolo chiuso possono essere allergia alla sulfonamide o alla penicillina in anamnesi.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'uso del farmaco è controindicato in donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.

Avvertenze relative al perindopril

Non esistono prove epidemiologiche convincenti di rischio teratogeno con l'uso di ACE-inibitori durante il I trimestre di gravidanza; tuttavia, non si può escludere un lieve aumento di questo rischio. Se il proseguimento del trattamento con ACE-inibitori è considerato obbligatorio, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate ad alternative antipertensive con dati di sicurezza dimostrati durante la gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, sostituito con un altro medicinale autorizzato per l'uso in gravidanza. È noto che l'assunzione di ACE-inibitori durante il II e III trimestre di gravidanza ha effetti tossici sul feto (compromissione della funzione renale, oligoidramnios, rallentamento della formazione del tessuto osseo cranico) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia). Se ACE-inibitori sono stati usati durante il II e III trimestre di gravidanza, si raccomanda un'ecografia per valutare la funzione renale e la struttura cranica del neonato. I neonati le cui madri hanno assunto ACE-inibitori durante la gravidanza devono essere monitorati per rilevare e correggere tempestivamente l'ipotensione arteriosa.

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sull'uso di indapamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). Il prolungato uso di un diuretico tiazidico durante il III trimestre di gravidanza può causare riduzione del volume ematico circolante della madre e del flusso ematico materno-placentare, con possibile ischemia feto-placentare e ritardo dello sviluppo fetale. Studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità diretta o indiretta sulla riproduzione. Come precauzione, si raccomanda di evitare l'uso di indapamide durante la gravidanza.

Allattamento

Noliprel® Arginina non è raccomandato durante l'allattamento. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento durante il trattamento o alla sospensione del farmaco durante l'allattamento, tenendo conto dell'importanza della terapia per la madre.

Avvertenze relative al perindopril

L'uso di perindopril durante l'allattamento non è raccomandato a causa della mancanza di dati. Si deve preferire un trattamento alternativo con profilo di sicurezza dimostrato, specialmente durante l'allattamento di neonati o neonati prematuri.

Avvertenze relative all'indapamide

I dati sulla penetrazione di indapamide/metaboliti nel latte materno sono insufficienti. Possono svilupparsi ipersensibilità ai derivati delle sulfonamidi e ipokaliemia. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. L'indapamide appartiene ai diuretici tiazidici-simili, il cui uso durante l'allattamento è associato a riduzione o addirittura inibizione della lattazione. L'indapamide non è raccomandato durante l'allattamento.

Fertilità

Avvertenze comuni a perindopril e indapamide

Studi sulla tossicità riproduttiva non hanno evidenziato effetti sulla fertilità di maschi e femmine negli animali. Non si prevede un effetto sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Le due sostanze attive, somministrate singolarmente o in combinazione come Noliprel® Arginina, non influenzano la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, ma in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate all'abbassamento della pressione arteriosa, specialmente all'inizio del trattamento o con l'uso concomitante di altri antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere compromessa.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

La dose raccomandata del medicinale Noliprel® Arginina è di 1 compressa al giorno, una volta al giorno, preferibilmente al mattino prima dei pasti. Se la pressione arteriosa non è controllata dopo 1 mese di trattamento, la dose può essere raddoppiata.

Pazienti particolari

Pazienti anziani (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). Il trattamento deve essere iniziato alla dose raccomandata di Noliprel® Arginina – 1 compressa al giorno.

Compromissione renale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»). In caso di compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min), il trattamento con il medicinale è controindicato. Per i pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-60 ml/min) la dose massima giornaliera è di 1 compressa di Noliprel® Arginina. I pazienti con clearance della creatinina ≥ 60 ml/min non richiedono alcuna modifica posologica. Il normale monitoraggio clinico deve includere un controllo frequente dei livelli plasmatici di creatinina e potassio.

Compromissione epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»). In caso di compromissione epatica grave, il trattamento con il medicinale è controindicato. I pazienti con compromissione epatica moderata non richiedono alcuna modifica posologica.

Bambini.

Noliprel® Arginina non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti. Sicurezza ed efficacia di perindopril arginina/indapamide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio, la reazione avversa più comune è l’ipotensione arteriosa, che talvolta può essere accompagnata da nausea, vomito, crampi, capogiri, sonnolenza, confusione mentale, oliguria, che può evolvere fino all’anuria (a causa di ipovolemia), nonché shock circolatorio. Possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico (riduzione dei livelli plasmatici di potassio e sodio), insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, ansia, tosse.

Trattamento. Le misure di primo soccorso comprendono la rapida eliminazione del farmaco dall’organismo – lavanda gastrica e/o somministrazione di carbone attivo; successivamente, deve essere normalizzato l’equilibrio idroelettrolitico in condizioni di ricovero ospedaliero. In caso di ipotensione arteriosa significativa, al paziente deve essere data una posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati. Se necessario, deve essere effettuata la somministrazione endovenosa di soluzione isotonica di sodio cloruro o qualsiasi altro metodo per ripristinare il volume ematico. Il perindoprilato, forma attiva del perindopril, può essere rimosso dall’organismo mediante emodialisi (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati.

L'uso del perindopril inibisce il sistema renina-angiotensina-aldosterone e contribuisce a ridurre la perdita di potassio nel plasma indotta dall'indapamide. Nell'2% dei pazienti trattati con Noliprel® Arginina si verifica ipokaliemia (livello di potassio < 3,4 mmol/l). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate sono state: con perindopril – capogiri, cefalea, pararestesia, disgeusia, disturbi visivi, vertigini, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, stitichezza, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, crampi muscolari e astenia; con indapamide – ipokaliemia, reazioni di ipersensibilità, prevalentemente dermatologiche, in soggetti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche, e rash maculopapulare.

Durante studi clinici e/o dopo l’immissione in commercio del medicinale sono state osservate le seguenti reazioni avverse, classificate per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: rinite (molto raro – perindopril).

Patologie del sistema endocrino: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (raro – perindopril).

Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia (non comune* – perindopril); agranulocitosi (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril e indapamide); anemia aplastica (molto raro – indapamide); pancitopenia (molto raro – perindopril); leucopenia (molto raro – perindopril e indapamide); neutropenia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); anemia emolitica (molto raro – perindopril e indapamide); trombocitopenia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie del sistema immunitario: ipersensibilità (principalmente reazioni dermatologiche in pazienti predisposti a reazioni allergiche e asmatiche) (comune – indapamide).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipokaliemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – indapamide); ipoglicemia (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (non comune* – perindopril); iperkaliemia, reversibile alla sospensione del medicinale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril); iponatriemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune* – perindopril, non comune – indapamide); ipocloremia (raro – indapamide); ipomagnesemia (raro – indapamide); ipercalcemia (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema nervoso: capogiri (comune – perindopril); cefalea (comune – perindopril, raro – indapamide); pararestesia (comune – perindopril, raro – indapamide); disgeusia (comune – perindopril); sonnolenza (non comune* – perindopril); perdita di coscienza (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); a seguito di eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti a rischio elevato, possibile insorgenza di ictus (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); in caso di insufficienza epatica, possibile insorgenza di encefalopatia epatica (vedere paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell’occhio: disturbi visivi (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); miopia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (frequenza non nota – indapamide); visione offuscata (frequenza non nota – indapamide); versamento coroideale (frequenza non nota – indapamide); glaucoma acuto ad angolo chiuso (frequenza non nota – indapamide).

Patologie dell’orecchio e del labirinto: vertigini (comune – perindopril, raro – indapamide); acufene (comune – perindopril).

Patologie cardiache: palpitazioni (non comune* – perindopril); tachicardia (non comune* – perindopril); angina pectoris (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale) (molto raro – perindopril e indapamide); a seguito di eccessiva ipotensione arteriosa in pazienti a rischio elevato, possibile insorgenza di infarto miocardico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); tachicardia ventricolare parossistica di tipo torsione di punta (potenzialmente letale) (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Patologie vascolari: ipotensione arteriosa (e sintomi correlati all’ipotensione) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril, molto raro – indapamide); vasculite (non comune* – perindopril); vampate di calore (raro* – perindopril); fenomeno di Raynaud (frequenza non nota – perindopril).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: tosse (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (comune – perindopril); dispnea (comune – perindopril); broncospasmo (non comune – perindopril); polmonite eosinofila (molto raro – perindopril).

Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune – perindopril); stitichezza (comune – perindopril, raro – indapamide); diarrea (comune – perindopril); dispepsia (comune – perindopril); nausea (comune – perindopril, raro – indapamide); vomito (comune – perindopril, non comune – indapamide); bocca secca (non comune – perindopril, raro – indapamide); pancreatite (molto raro – perindopril e indapamide).

Patologie epatobiliari: epatite (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); alterazioni della funzionalità epatica (molto raro – indapamide).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: prurito (comune – perindopril); eruzioni cutanee (comune – perindopril); rash maculopapulare (comune – indapamide); orticaria (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); edema angioneurotico (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); purpura (non comune – indapamide); iperidrosi (non comune – perindopril); reazioni di fotosensibilità (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); pemfigoide (non comune* – perindopril); peggioramento dei sintomi di psoriasi (raro* – perindopril); eritema multiforme (molto raro – perindopril); necrolisi epidermica tossica (molto raro – indapamide); sindrome di Stevens-Johnson (molto raro – indapamide).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: crampi muscolari (comune – perindopril, frequenza non nota – indapamide); possibile peggioramento di lupus eritematoso sistemico acuto preesistente (frequenza non nota – indapamide); artralgia (non comune* – perindopril); mialgia (non comune* – perindopril, frequenza non nota – indapamide); debolezza muscolare (frequenza non nota – indapamide); rabdomiolisi (frequenza non nota – indapamide).

Patologie renali e urinarie: insufficienza renale (non comune – perindopril, molto raro – indapamide); insufficienza renale acuta (raro – perindopril); anuria/oliguria (raro* – perindopril).

Patologie del sistema riproduttivo e della mammella: disfunzione erettile (non comune – perindopril e indapamide).

Patologie generali e condizioni in sede di somministrazione: astenia (comune – perindopril); dolore toracico (non comune* – perindopril); malessere (non comune* – perindopril); edema periferico (non comune* – perindopril); piressia (non comune* – perindopril); affaticamento (raro – indapamide).

Risultati degli esami di laboratorio: aumento dell’urea nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della creatinina nel sangue (non comune* – perindopril); aumento della bilirubina nel sangue (raro – perindopril); aumento degli enzimi epatici (raro – perindopril, frequenza non nota – indapamide); riduzione dell’emoglobina e dell’ematocrito (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») (molto raro – perindopril); aumento del glucosio nel sangue (frequenza non nota – indapamide); aumento dell’acido urico nel sangue (frequenza non nota – indapamide); allungamento dell’intervallo QT nell’ECG (vedere paragrafi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») (frequenza non nota – indapamide).

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: cadute (non comune* – perindopril).

* Frequenza delle reazioni avverse osservate tramite segnalazioni spontanee, calcolata sui dati degli studi clinici.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare le compresse in un contenitore ben chiuso. Non richiede condizioni particolari di conservazione. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un contenitore; 1 contenitore in una scatola di cartone.

30 compresse in un contenitore; 1 o 3 contenitori in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per eventuali domande rivolgersi a Servier Ukraine S.R.L. al numero (044) 490 3441.