Noliprel® Arginin

Ucrania
Nombre comercial Noliprel® Arginin
Forma farmacéutica comprimidos, recubiertos con película
Principio activo / Dosificación
perindopril · 1,6975 mg
indapamida · 0,625 mg
Tipo de receta con receta
Código ATC
C09BA04
Número de registro UA/5650/01/01
Fabricante Laboratorios Servier Industrie
Noliprel® Arginin comprimidos, recubiertos con película

Contenido

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Noliprel® arginina (Noliprel® arginine)

Composición:

Principios activos: perindoprilo arginina, indapamida;

Cada comprimido contiene 2,5 mg de perindoprilo arginina, equivalente a 1,6975 mg de perindoprilo, y 0,625 mg de indapamida;

Excipientes: lactosa monohidrato, estearato de magnesio (E 470 B), maltodextrina, dióxido de silicio coloidal anhidro (E 551), croscarmelosa sódica (tipo A), macrogol 6000, glicerol (E 422), hipromelosa (E 464), dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales características físico-químicas:

Producción de «Laboratoires Servier Industrie», Francia: comprimidos blancos, de forma ovalada, recubiertos con película, con impresión en forma de línea en ambos lados;

Producción de «Servier (Ireland) Industries Ltd», Irlanda: comprimidos blancos, de forma ovalada, recubiertos con película, con impresión «» en un lado y impresión en forma de línea en ambos lados.

Grupo farmacoterapéutico. Perindoprilo y diuréticos. Código ATC C09B A04.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Noliprel® arginina es una combinación del inhibidor de la ECA perindopril arginina y del diurético sulfonamídico indapamida. Su acción farmacológica se debe a las propiedades de cada componente (perindopril e indapamida) y a su sinergismo aditivo.

Mecanismo de acción

Noliprel® arginina tiene un efecto sinérgico aditivo de dos componentes antihipertensivos.

Mecanismo de acción del perindopril

El perindopril es un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que convierte la angiotensina I en angiotensina II (una sustancia vasoconstrictora), estimula adicionalmente la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal y promueve la degradación de la bradiquinina (una sustancia vasodilatadora) en heptapéptidos inactivos. La inhibición de la ECA conduce a: disminución de la secreción de aldosterona; aumento de la actividad de la renina en plasma, mientras que la aldosterona no ejerce efecto negativo; reducción de la resistencia periférica total gracias al efecto predominante sobre los vasos musculares y renales; no se observa retención de agua y sales ni taquicardia refleja, incluso tras un tratamiento prolongado. Además, el perindopril reduce la presión arterial (PA) en pacientes con niveles normales y bajos de renina en plasma. El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Otros metabolitos son inactivos. El perindopril disminuye la carga de trabajo del corazón mediante su acción vasodilatadora sobre las venas (posiblemente a través de cambios en el metabolismo de las prostaglandinas), lo que reduce la precarga, y mediante la reducción de la resistencia periférica total, lo que disminuye la poscarga cardíaca. Estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca han demostrado que el uso de perindopril reduce la presión de llenado del ventrículo izquierdo y derecho, disminuye la resistencia periférica total, aumenta el gasto cardíaco y mejora el índice cardíaco, así como aumenta el flujo sanguíneo regional en los músculos. Mejora también los resultados en pruebas de esfuerzo físico.

Mecanismo de acción de la indapamida

La indapamida es un derivado de las sulfonamidas con un anillo indólico, farmacológicamente relacionado con los diuréticos tiazídicos. La indapamida inhibe la reabsorción de sodio en el segmento cortical del riñón. Esto aumenta la excreción de sodio y cloruro, y en menor grado de potasio y magnesio en la orina, aumentando así la diuresis y proporcionando un efecto antihipertensivo.

Efectos farmacodinámicos

Noliprel® arginina ejerce un efecto antihipertensivo dependiente de la dosis sobre la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) en pacientes con hipertensión arterial de cualquier edad, tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo del medicamento dura 24 horas. La reducción de la presión arterial se logra en menos de un mes sin desarrollo de taquifilaxia; la interrupción del tratamiento no provoca síndrome de retirada. En estudios clínicos se ha demostrado que la administración conjunta de perindopril e indapamida produce un efecto antihipertensivo de origen sinérgico, resultado de los efectos individuales de los componentes del fármaco.

PICXEL fue un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado, en el que mediante ecocardiografía se evaluó el efecto de la combinación de perindopril e indapamida sobre la hipertrofia del ventrículo izquierdo en comparación con el enalapril en monoterapia. En el estudio PICXEL, pacientes con hipertensión arterial e hipertrofia del ventrículo izquierdo (con índice de masa del ventrículo izquierdo > 120 g/m² en hombres y > 100 g/m² en mujeres) fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo recibió 2 mg de perindopril tert-butilamina (equivalente a 2,5 mg de perindopril arginina)/0,625 mg de indapamida, y el otro grupo recibió 10 mg de enalapril una vez al día durante un año. Las dosis se ajustaron según los valores de PA: la dosis de perindopril tert-butilamina se incrementó hasta 8 mg (equivalente a 10 mg de perindopril arginina), la de indapamida hasta 2,5 mg, y la de enalapril hasta 40 mg una vez al día. Un 34 % de los pacientes en el grupo de perindopril/indapamida (2 mg de perindopril y 0,625 mg de indapamida) y un 20 % en el grupo de enalapril (10 mg) continuaron con la dosis inicial. Al final del tratamiento, en todos los pacientes aleatorizados, el índice de masa del ventrículo izquierdo disminuyó significativamente más en los pacientes que recibieron perindopril/indapamida (–10,1 g/m²) que en el grupo de enalapril (–1,1 g/m²). La diferencia entre ambos grupos fue de –8,3 (intervalo de confianza del 95 % [IC] de –11,5 a –5,0; p < 0,0001). Se logró un mejor efecto en la reducción del índice de masa del ventrículo izquierdo con dosis de perindopril/indapamida superiores a las autorizadas para Noliprel® arginina y Noliprel® arginina forte. La presión arterial se redujo más eficazmente en el grupo de perindopril/indapamida: la diferencia en la reducción media de PA entre ambos grupos fue de –5,8 mm Hg (IC del 95 % de –7,9 a –3,7; p < 0,0001) para la PAS y –2,3 mm Hg (IC del 95 % de –3,6 a –0,9; p = 0,0004) para la PAD.

Efectos farmacodinámicos relacionados con el perindopril

El perindopril reduce eficazmente la PA en todos los grados de hipertensión arterial: leve, moderada y grave. La reducción de la PAS y la PAD se observa tanto en posición supina como de pie. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza a las 4-6 horas tras la administración de una dosis única y se mantiene más de 24 horas. El perindopril tiene un alto grado de inhibición residual de la ECA (aproximadamente 80 %) a las 24 horas tras la dosis. En pacientes que responden al tratamiento, la normalización de la PA se alcanza en un mes y se mantiene sin desarrollo de taquifilaxia. La interrupción del tratamiento no se asocia con síndrome de retirada. El perindopril tiene propiedades vasodilatadoras, restaura la elasticidad de las arterias grandes, corrige los cambios histomorfométricos en la resistencia arterial y reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. La adición, si es necesario, de un diurético tiazídico produce un sinergismo adicional. La combinación de un inhibidor de la ECA con un diurético tiazídico reduce el riesgo de hipokalemia que puede ocurrir con el diurético como monoterapia.

Efectos farmacodinámicos relacionados con la indapamida

Cuando se utiliza como monoterapia, la indapamida ejerce un efecto antihipertensivo que dura 24 horas. Este efecto se manifiesta en dosis en las que las propiedades diuréticas son mínimas. El efecto antihipertensivo de la indapamida es proporcional a la mejora de la elasticidad arterial, la reducción de la resistencia de las arteriolas y la resistencia periférica total. La indapamida reduce la hipertrofia del ventrículo izquierdo. Al superar la dosis, el efecto antihipertensivo de los diuréticos tiazídicos y tiazidomímicos alcanza un nivel de saturación, mientras que el número de efectos adversos aumenta. Si el tratamiento no es suficientemente eficaz, no se debe aumentar la dosis del medicamento. Además, estudios de diferente duración (corto, medio y largo plazo) en pacientes con hipertensión arterial han demostrado que la indapamida no afecta al metabolismo de los lípidos (triglicéridos, lipoproteínas de baja y alta densidad) ni al metabolismo de los hidratos de carbono, incluso en pacientes con hipertensión arterial y diabetes mellitus.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del perindopril y la indapamida cuando se administran en combinación no difieren de las de cada componente cuando se administran por separado.

Propiedades farmacocinéticas del perindopril

Absorción y biodisponibilidad. Tras la administración oral, el perindopril se absorbe rápidamente, alcanzando su concentración máxima a la 1 hora. El período de semieliminación del perindopril en plasma es de 1 hora. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión del perindopril en perindoprilato, y por tanto reduce su biodisponibilidad, el perindopril arginina debe administrarse por vía oral en dosis única diaria por la mañana antes de las comidas.

Distribución. El volumen de distribución del perindoprilato no unido es de aproximadamente 0,2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20 %, principalmente a la ECA, y depende de la concentración.

Biotransformación. El perindopril es un profármaco. Así, el 27 % de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sistémica en forma del metabolito activo perindoprilato. Además del perindoprilato activo, el perindopril genera otros cinco metabolitos inactivos. La concentración máxima de perindoprilato en plasma se alcanza a las 3-4 horas.

Eliminación. El perindoprilato se elimina por orina, y el período de semieliminación terminal de la fracción no unida es de aproximadamente 17 horas. Se alcanza el estado de equilibrio en 4 días.

Linealidad/no linealidad. Se ha demostrado una relación lineal entre la dosis de perindopril y su concentración en plasma.

Categorías especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. La eliminación del perindoprilato se reduce en pacientes ancianos y en personas con insuficiencia cardíaca o renal.

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (clearance de creatinina).

Necesidad de diálisis. El clearance dialítico del perindoprilato es de 70 ml/min.

Cirrosis hepática. La cinética del perindopril cambia en pacientes con cirrosis hepática: el clearance hepático de la molécula principal se reduce a la mitad. Sin embargo, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye, por lo que no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Precauciones de uso»).

Propiedades farmacocinéticas de la indapamida

Absorción. La indapamida se absorbe rápidamente y completamente en el tracto gastrointestinal. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente a la 1 hora tras la administración oral.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es del 79 %.

Biotransformación y eliminación. El período de semieliminación es de 14-24 horas (promedio de 18 horas). La administración repetida no provoca acumulación. La eliminación se produce principalmente por orina (70 % de la dosis) y heces (22 %) en forma de metabolitos inactivos.

Categorías especiales de pacientes

Alteración de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal, los parámetros farmacocinéticos no cambian.

Características clínicas.

Indicaciones.

Noliprel® arginina está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.

Contraindicaciones.

Relacionadas con el perindopril:

  • Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro inhibidor de la ECA;
  • Angioedema (edema de Quincke) en la historia clínica, relacionado con un tratamiento previo con inhibidores de la ECA (ver sección «Precauciones de uso»);
  • Angioedema congénito o idiopático;
  • Embarazo o intención de embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»);
  • Tratamiento concomitante con medicamentos que contienen aliskiren en pacientes con diabetes mellitus o con alteración de la función renal (velocidad de filtración glomerular < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinamia»);
  • Tratamiento concomitante con sacubitrilo/valsartán. No se debe administrar Noliprel® arginina menos de 36 horas después de la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»);
  • Estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional (ver sección «Precauciones de uso»).

Relacionadas con la indapamida:

  • Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro sulfonamida;
  • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
  • Encefalopatía hepática;
  • Insuficiencia hepática grave;
  • Hipokalemia.

Relacionadas con el medicamento Noliprel® arginina:

  • Hipersensibilidad a cualquier excipiente.

Debido a la falta de experiencia clínica suficiente, Noliprel® arginina no debe administrarse:

  • A pacientes sometidos a hemodiálisis;
  • A pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada no tratada.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones comunes al perindopril y a la indapamida

Tratamiento concomitante no recomendado

Litio. Durante el tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA (iECA), se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y un incremento de su toxicidad. No se recomienda el uso concomitante de perindopril, indapamida y litio; sin embargo, si es absolutamente necesario, se debe controlar cuidadosamente la concentración sérica de litio.

Tratamiento concomitante que requiere especial atención

Baclofeno. Aumenta el efecto antihipertensivo. Es necesario controlar la presión arterial y, si es necesario, ajustar la dosis del medicamento antihipertensivo.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día). Cuando se administran iECA junto con AINE, como ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias, inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE no selectivos, puede producirse una disminución del efecto antihipertensivo. La administración concomitante de iECA y AINE puede aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, incluyendo el desarrollo de insuficiencia renal aguda, y elevar los niveles séricos de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal. Esta combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Se debe restablecer el equilibrio hídrico antes de iniciar el tratamiento y controlar la función renal al inicio y durante la terapia combinada.

Tratamiento concomitante que requiere atención

Antidepresivos tricíclicos, neurolépticos. Potencian el efecto antihipertensivo y aumentan el riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

Interacciones relacionadas con el perindopril

Los datos de estudios clínicos indican que la doble bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), mediante la administración concomitante de iECA, bloqueadores de los receptores de angiotensina II o aliskiren, se asocia con un mayor riesgo de efectos adversos como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Medicamentos que aumentan el riesgo de angioedema. La administración concomitante de iECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicada, ya que aumenta el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. El tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de iECA con racecadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de angioedema (ver «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El nivel de potasio en sangre generalmente permanece dentro de los límites normales, pero en algunos pacientes que toman Noliprel® arginina puede desarrollarse hiperkalemia. Algunos medicamentos o clases terapéuticas, como aliskiren, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), iECA, antagonistas del receptor de angiotensina II, AINE, heparinas, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim y co-trimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), ya que el trimetoprim actúa como diurético ahorrador de potasio similar al amilorida, pueden provocar hiperkalemia. La combinación de estos medicamentos aumenta el riesgo de hiperkalemia. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de Noliprel® arginina con los medicamentos mencionados anteriormente. Si es necesario combinarlos, deben usarse con precaución y realizar un control frecuente de los niveles séricos de potasio.

Tratamiento concomitante contraindicado

Aliskiren. En pacientes con diabetes mellitus o alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad.

Métodos de tratamiento extracorpóreo que provocan contacto de la sangre con superficies negativamente cargadas, como diálisis o hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad hidráulica (por ejemplo, poliacrilonitrilo) y aféresis de lipoproteínas de baja densidad con dextrano sulfato, debido al mayor riesgo de reacciones anafilactoides graves (ver sección «Contraindicaciones»). Si es necesario, se debe considerar el uso de una membrana de diálisis de otro tipo o de otra clase de antihipertensivos.

Tratamiento concomitante no recomendado

Aliskiren. En todos los demás grupos de pacientes, al igual que en los pacientes con diabetes o alteración de la función renal, aumenta el riesgo de hiperkalemia, deterioro de la función renal y enfermedad cardiovascular y mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Tratamiento concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina. Se ha notificado que en pacientes con aterosclerosis establecida, insuficiencia cardíaca o diabetes con afectación de órganos diana, el tratamiento concomitante con iECA y bloqueador del receptor de angiotensina se asocia con mayor frecuencia de hipotensión arterial, síncope, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo medicamento que afecte al SRAA. La doble bloqueo (es decir, combinación de iECA y antagonista del receptor de angiotensina II) solo es posible en casos excepcionales y bajo estricto control de la función renal, los niveles séricos de potasio y la presión arterial (ver sección «Precauciones de uso»).

Estramustina. Existe riesgo de aumento de la frecuencia de reacciones adversas, como angioedema.

Diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, triamtereno, amilorida), potasio (sales). Existe riesgo de hiperkalemia (potencialmente letal), especialmente en pacientes con alteración de la función renal (efecto aditivo hiperkalemizante). No se recomienda la combinación de perindopril con los medicamentos mencionados anteriormente (ver sección «Precauciones de uso»). Si a pesar de todo se indica la administración concomitante, debe hacerse con precaución y con control frecuente del nivel sérico de potasio. La información sobre el uso de espironolactona en pacientes con insuficiencia cardíaca se encuentra en el apartado «Tratamiento concomitante que requiere especial atención».

Tratamiento concomitante que requiere especial atención

Medicamentos antidiabéticos (insulina, medicamentos hipoglucemiantes orales). La administración concomitante de iECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, hipoglucemiantes orales) puede potenciar el efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Este fenómeno es más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Diuréticos. En pacientes que toman diuréticos, especialmente con déficit de agua y sodio, el inicio del tratamiento con iECA puede provocar una disminución excesiva de la presión arterial. El riesgo de efectos hipotensivos puede reducirse mediante la suspensión del diurético, el aumento del volumen circulante o la ingesta de sal antes de iniciar el tratamiento con perindopril, que debe comenzarse con una dosis baja y aumentar progresivamente. En pacientes con hipertensión arterial, cuando el tratamiento previo con diuréticos pudo haber causado déficit de agua/sodio, se debe suspender el diurético antes de iniciar el iECA (en cuyo caso el diurético puede reanudarse posteriormente) o comenzar el tratamiento con iECA con una dosis baja y aumentarla progresivamente. En pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva que toman diuréticos, el tratamiento con iECA debe comenzarse con la dosis mínima, posiblemente tras reducir la dosis del diurético. En todos los casos, es necesario controlar la función renal (nivel de creatinina) durante las primeras semanas del tratamiento con iECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona). Al administrar conjuntamente eplerenona o espironolactona en dosis de 12,5 mg a 50 mg/día con bajas dosis de iECA en pacientes con insuficiencia cardíaca funcional clase II-IV según la NYHA y fracción de eyección < 40 %, que previamente han recibido iECA y diuréticos de asa, existe riesgo de hiperkalemia potencialmente letal, especialmente si no se siguen las recomendaciones para el uso de esta combinación. Antes de iniciar esta combinación, se debe asegurar la ausencia de hiperkalemia y alteración de la función renal. Se recomienda realizar un control riguroso de la kaliemia y la creatininemia semanalmente durante el primer mes de tratamiento y mensualmente posteriormente.

Tratamiento concomitante que requiere atención

Medicamentos antihipertensivos y vasodilatadores. La administración concomitante de estos medicamentos puede potenciar los efectos hipotensivos del perindopril. La combinación con nitroglicerina y otros nitratos o con otros vasodilatadores puede favorecer una disminución adicional de la presión arterial.

Allopurinol, citostáticos, inmunosupresores, corticosteroides sistémicos o procainamida. La administración concomitante con iECA puede aumentar el riesgo de leucopenia (ver sección «Precauciones de uso»).

Agentes anestésicos. Los iECA pueden potenciar el efecto hipotensivo de algunos anestésicos (ver sección «Precauciones de uso»).

Simpaticomiméticos. Los simpaticomiméticos pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los iECA.

Preparaciones de oro. En pacientes tratados con inyecciones de oro (tiomalato de sodio) y que reciben iECA, incluyendo perindopril, en casos raros se han notificado reacciones nitroides (enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión arterial).

Interacciones relacionadas con la indapamida

Tratamiento concomitante que requiere especial atención

Medicamentos que pueden provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes. Debido al riesgo de hipokalemia, la indapamida debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos que puedan provocar taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes, tales como (la lista no es exhaustiva): antiarrítmicos clase IA (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida); antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); algunos antipsicóticos: fenotiazinas (por ejemplo, clorpromacina, ciamemacina, levomepromacina, tiotixeno, trifluoperacina), benzamidas (por ejemplo, amisulprida, sulpirida, sulpirida, tiaprida), butirofenonas (por ejemplo, droperidol, haloperidol), otros antipsicóticos (por ejemplo, pimozida); otras sustancias (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina intravenosa, halofantrina, mizolastina, moxifloxacino, pentamidina, sparfloxacino, vincaína intravenosa, metadona, astemizol, terfenadina). Se debe prevenir la disminución de los niveles séricos de potasio y, si es necesario, corregirlos, así como controlar el intervalo QT.

Medicamentos que disminuyen el contenido de potasio en sangre. La anfotericina B para administración intravenosa, glucocorticoides y mineralocorticoides (de acción sistémica), tetracosactido, laxantes estimulantes del peristaltismo, aumentan el riesgo de disminución del nivel sérico de potasio (efecto aditivo). Es necesario controlar y corregir, si es necesario, el nivel de potasio en plasma, especialmente durante el tratamiento concomitante con digitálicos. Se deben usar laxantes que no estimulen el peristaltismo.

Digitálicos. La hipokalemia y/o hipomagnesemia favorecen la toxicidad de los digitálicos. Se recomienda realizar monitoreo del nivel de potasio y magnesio en plasma, control del ECG y, si es necesario, ajustar el tratamiento.

Allopurinol. La administración concomitante con indapamida puede aumentar la frecuencia de reacciones de hipersensibilidad al allopurinol.

Tratamiento concomitante que requiere atención

Diuréticos ahorradores de potasio (amilorida, espironolactona, triamtereno). Puede producirse hipokalemia o hiperkalemia (especialmente en pacientes con insuficiencia renal o diabetes). Se debe controlar el nivel de potasio en plasma, realizar monitoreo del ECG y, si es necesario, revisar el tratamiento.

Metformina. Puede provocar acidosis láctica debido al desarrollo de insuficiencia renal funcional relacionada con el uso de diuréticos, especialmente diuréticos de asa. No se debe administrar metformina si el nivel de creatinina en plasma supera 15 mg/l (135 µmol/l) en hombres y 12 mg/l (110 µmol/l) en mujeres.

Agentes de contraste yodados. En caso de deshidratación provocada por el uso de diuréticos, aumenta el riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con la administración de grandes dosis de agentes de contraste yodados. Antes de la administración de agentes de contraste yodados, se debe restablecer el equilibrio hídrico.

Calcio (sales). Existe riesgo de aumento del contenido de calcio en sangre debido a la disminución de su excreción urinaria.

Ciclosporina, tacrolimus. Existe riesgo de aumento del nivel de creatinina en sangre sin cambios en la concentración circulante de ciclosporina, incluso en ausencia de déficit de agua y sodio.

Corticosteroides, tetracosactido (de acción sistémica). Disminuyen el efecto antihipertensivo (retención de agua e iones de sodio por acción de los corticosteroides).

Características de uso.

Advertencias especiales

Advertencias especiales comunes para perindopril e indapamida.

Para la combinación Noliprel® arginina no se ha demostrado una reducción significativa de reacciones adversas en comparación con el uso de las dosis correspondientes de sus componentes como monopreparados, excepto en el caso de hipokalemia (ver sección «Reacciones adversas»). Si un paciente comienza a tomar simultáneamente dos nuevos principios activos antihipertensivos, no puede descartarse un aumento en la frecuencia de reacciones idiosincrásicas. Para minimizar este riesgo, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente.

Litio. La administración concomitante con la combinación perindopril/indapamida generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Advertencias especiales relacionadas con el perindopril

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Existen datos que indican que la administración concomitante de IECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión arterial, hiperkalemia y deterioro de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto, no se recomienda el uso de bloqueo dual del SRAA mediante la administración concomitante de IECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskirén (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»). Si la terapia con bloqueo dual del SRAA se considera absolutamente necesaria, debe realizarse únicamente bajo supervisión de un especialista y con un monitoreo frecuente y riguroso de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se debe administrar simultáneamente IECA y bloqueadores del receptor de angiotensina II a pacientes con nefropatía diabética.

Medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio. La combinación de perindopril con medicamentos ahorradores de potasio, suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio generalmente no se recomienda (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia. En pacientes que han tomado IECA se han notificado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. En pacientes con función renal normal y sin otros factores de riesgo, la neutropenia es rara. El perindopril debe administrarse con mucha precaución a pacientes con colagenosis, durante tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procaínamida, o con combinación de estos factores de riesgo, especialmente si existe alteración de la función renal. En algunos de estos pacientes se han observado infecciones graves, a veces resistentes a antibióticos intensivos. Durante el tratamiento con perindopril en estos pacientes se recomienda realizar controles periódicos del recuento de leucocitos en sangre. Además, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar a su médico cualquier signo de infección (por ejemplo, dolor de garganta, fiebre) (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Hipertensión renovascular. En pacientes con estenosis bilateral de arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional, el tratamiento con IECA aumenta el riesgo de hipotensión arterial e insuficiencia renal (ver sección «Contraindicaciones»). La administración de diuréticos puede ser un factor favorecedor. La disminución de la función renal puede acompañarse solo de cambios mínimos en el nivel de creatinina en suero, incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico (angioedema). En pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se han notificado casos raros de edema angioneurótico de cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección «Reacciones adversas»). Esto puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente el medicamento y establecerse vigilancia médica hasta la desaparición completa de los síntomas. Si el edema se limita a la cara y labios, el estado del paciente generalmente mejora sin tratamiento, aunque el uso de antihistamínicos puede ser útil para aliviar los síntomas. El edema angioneurótico asociado con hinchazón de la laringe puede ser fatal. Si el edema se extiende a la lengua, glotis o laringe, lo que podría provocar obstrucción de las vías respiratorias, se requiere tratamiento de emergencia inmediato, que puede incluir la administración subcutánea de solución de epinefrina 1:1000 (0,3-0,5 ml) y/o medidas para asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias. Se han notificado más casos de edema angioneurótico en pacientes de raza negra que toman IECA en comparación con otras razas. Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico no relacionado con el uso de IECA pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar edema angioneurótico durante el tratamiento con IECA. Se han notificado casos raros de edema angioneurótico intestinal en pacientes que reciben tratamiento con IECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas y vómitos); a veces el edema angioneurótico intestinal no se asoció con edema angioneurótico previo de la cara y el nivel del inhibidor de la C1-esterasa fue normal. El diagnóstico de edema angioneurótico se estableció mediante procedimientos como tomografía computarizada del abdomen o ecografía, o durante intervención quirúrgica; los síntomas desaparecieron tras la suspensión del IECA. Si aparece dolor abdominal en pacientes que toman IECA, debe realizarse un diagnóstico diferencial para descartar edema angioneurótico intestinal. La administración concomitante de perindopril con sacubitrilo/valsartán está contraindicada debido al riesgo aumentado de edema angioneurótico. El inicio del tratamiento con sacubitrilo/valsartán no debe realizarse antes de 36 horas tras la última dosis de perindopril. Si se suspende el tratamiento con sacubitrilo/valsartán, el tratamiento con perindopril no debe iniciarse antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración concomitante de IECA con inhibidores de la neprilisina (NEP) (por ejemplo, racécadotril), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) puede aumentar el riesgo de edema angioneurótico (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o lengua, con o sin alteración de la función respiratoria) (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con racécadotril, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y gliptinas (por ejemplo, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina) en pacientes que ya toman IECA.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización. Se han notificado casos aislados de reacciones anafilactoides prolongadas y potencialmente mortales en pacientes que tomaban IECA durante la terapia de desensibilización con productos que contienen veneno de abeja. Los IECA deben usarse con precaución en pacientes alérgicos sometidos a desensibilización y deben evitarse durante la inmunoterapia con productos que contienen veneno de abeja. Sin embargo, en pacientes que requieren tanto IECA como desensibilización, estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del IECA al menos 24 horas antes del inicio de la terapia de desensibilización.

Reacciones anafilactoides durante el aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL). En pacientes que toman IECA durante el aféresis de LDL con dextrano sulfato, se han notificado raramente reacciones anafilactoides potencialmente mortales. Estas reacciones pueden evitarse mediante la suspensión temporal del tratamiento con IECA antes de cada sesión de aféresis.

Pacientes sometidos a hemodiálisis. Se han notificado casos de reacciones anafilactoides en pacientes que tomaban IECA durante hemodiálisis con membranas poliacrílicas de alto flujo (por ejemplo, AN 69®). A estos pacientes se les debe administrar otro tipo de membranas de diálisis o un fármaco antihipertensivo de otro grupo.

Altostronismo primario. Los pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden al tratamiento con medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la supresión del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de este medicamento en tales pacientes.

Pacientes tras trasplante renal. No existe experiencia en la administración de perindopril arginina a pacientes tras un reciente trasplante renal.

Hipotensión arterial. Se han notificado casos de hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática, con o sin insuficiencia renal concomitante. Es más probable que ocurra hipotensión arterial sintomática en pacientes con insuficiencia cardíaca más grave que toman diuréticos de asa en dosis altas, con hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial sintomática, los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica al inicio del tratamiento y durante el ajuste de la dosis. Las mismas precauciones aplican a personas con cardiopatía isquémica o enfermedades cerebrovasculares, en quienes una disminución excesiva de la presión arterial puede provocar infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Cardiopatía isquémica. Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril ocurre un episodio de angina inestable (de cualquier gravedad), debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo/beneficio antes de decidir continuar el tratamiento.

Advertencias especiales relacionadas con la indapamida

Encefalopatía hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares, especialmente en caso de desequilibrio electrolítico, puede provocar encefalopatía hepática, que puede progresar hasta coma hepático. En tal caso, debe suspenderse inmediatamente el uso de diuréticos.

Fotosensibilidad. Con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares se han notificado reacciones de fotosensibilidad (ver sección «Reacciones adversas»). Si aparece una reacción de fotosensibilidad durante el tratamiento, se recomienda suspender el medicamento. Si es necesario reanudar su uso, se recomienda proteger las áreas sensibles del sol o fuentes artificiales de luz ultravioleta.

Precauciones

Precauciones comunes para perindopril e indapamida

Alteración de la función renal. En caso de insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. Si en algunos pacientes con hipertensión arterial sin signos evidentes de alteración de la función renal los análisis de sangre muestran signos de insuficiencia renal funcional, debe suspenderse el tratamiento, con posibilidad de reanudarlo a una dosis menor o solo con uno de sus componentes. A estos pacientes debe realizarse un monitoreo frecuente de potasio y creatinina en sangre: a las 2 semanas del inicio del tratamiento y luego cada dos meses durante la estabilización terapéutica. Los casos de insuficiencia renal se observaron principalmente en pacientes con insuficiencia cardíaca grave o alteración de la función renal, incluyendo estenosis de la arteria renal. Este medicamento no debe usarse en pacientes con estenosis bilateral significativa de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único funcional.

Hipotensión arterial y déficit de agua y electrolitos. En pacientes con déficit de sodio (especialmente con estenosis de arterias renales) existe riesgo de caída brusca de la presión arterial. Por lo tanto, es necesario un monitoreo sistemático de signos clínicos de déficit de agua y electrolitos, que pueden surgir en episodios intercurrentes de vómitos o diarrea. En estos pacientes debe controlarse regularmente el nivel de electrolitos en plasma. En caso de hipotensión arterial significativa, puede ser necesaria una infusión intravenosa de solución isotónica de cloruro de sodio. Una hipotensión temporal no es contraindicación para continuar el tratamiento. Tras la recuperación del volumen sanguíneo circulante y la normalización de la presión arterial, el tratamiento puede reanudarse a dosis reducida o solo con uno de sus componentes.

Nivel de potasio. La combinación de perindopril e indapamida no excluye la posibilidad de hipokalemia, especialmente en pacientes con diabetes o insuficiencia renal. Al igual que con cualquier antihipertensivo combinado con diurético, debe realizarse un control regular del nivel de potasio en plasma.

Sustancias auxiliares. Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Nivel de sodio. Noliprel® arginina contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por tableta, es decir, prácticamente libre de sodio.

Precauciones relacionadas con el perindopril

Tos. Se han notificado casos de tos seca durante el tratamiento con IECA. Esta tos es persistente y cesa tras la suspensión del medicamento. Si aparece este síntoma, debe considerarse su posible etiología iatrogénica. Si el uso de IECA es necesario para el tratamiento del paciente, puede decidirse continuar la terapia.

Riesgo de hipotensión arterial y/o insuficiencia renal (en caso de insuficiencia cardíaca, déficit de agua y electrolitos). Una estimulación significativa del sistema renina-angiotensina-aldosterona se observó durante déficit agudo de agua y electrolitos (dieta estricta sin sal o tratamiento prolongado con diuréticos) en pacientes con baja presión arterial, estenosis de arterias renales, insuficiencia cardíaca congestiva o cirrosis hepática con edemas y ascitis. La inhibición de este sistema por IECA, especialmente durante la primera administración y las primeras 2 semanas de tratamiento, puede provocar una caída brusca de la presión arterial y/o un aumento del nivel de creatinina en plasma, lo que confirma la presencia de insuficiencia renal funcional. A veces, aunque raramente, esto puede ocurrir en cualquier momento y tener un inicio agudo. En tales casos, el tratamiento debe iniciarse con una dosis menor, aumentando gradualmente.

Pacientes de edad avanzada. Antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse la función renal y el nivel de potasio en sangre. Para reducir el riesgo de hipotensión arterial repentina, especialmente con déficit de agua o electrolitos, la dosis inicial debe ajustarse según la respuesta de la presión arterial al tratamiento.

Aterosclerosis. El riesgo de hipotensión arterial existe en todos los grupos de pacientes, pero debe tenerse especial precaución al administrar el medicamento a pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia de la circulación cerebral, iniciando el tratamiento con una dosis baja.

Hipertensión renovascular. El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización. Sin embargo, los IECA pueden ser útiles para pacientes con hipertensión renovascular que esperan cirugía o cuando esta no es posible. Si Noliprel® arginina se prescribe a pacientes con estenosis conocida o sospechada de la arteria renal, el tratamiento debe iniciarse en condiciones hospitalarias con una dosis baja y bajo control del nivel de potasio en sangre, ya que en algunos pacientes se observó insuficiencia renal funcional, reversible tras la suspensión del tratamiento.

Insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca grave. El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase IV) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. No es necesario suspender el tratamiento con betabloqueantes en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia coronaria; debe añadirse un IECA al betabloqueante.

Pacientes con diabetes mellitus. El tratamiento de pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina (con tendencia espontánea al aumento del nivel de potasio en sangre) debe iniciarse bajo supervisión médica con una dosis inicial reducida. En pacientes con diabetes mellitus que previamente han tomado hipoglucemiantes orales o insulina, debe controlarse cuidadosamente el nivel de glucosa en sangre, especialmente durante el primer mes de tratamiento con IECA (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Características raciales. El perindopril, como otros IECA, reduce menos eficazmente la presión arterial en pacientes hipertensos de raza negra que en personas de otras razas, posiblemente debido al bajo nivel de renina en plasma en estos pacientes.

Intervención quirúrgica/anestesia. Los IECA pueden provocar hipotensión arterial durante la anestesia, especialmente con anestésicos con potencial hipotensor. Por lo tanto, se recomienda suspender el tratamiento con IECA de acción prolongada, como el perindopril, si es posible, 1 día antes de la intervención quirúrgica.

Estenosis de la válvula aórtica o mitral/cardiomiopatía hipertrófica. Debe tenerse precaución al administrar IECA a pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Insuficiencia hepática. Raramente, el uso de IECA se ha asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica y progresa a necrosis hepática fulminante, a veces con resultado fatal. El mecanismo de este síndrome es desconocido. A los pacientes que desarrollen ictericia con aumento de enzimas hepáticas durante el tratamiento con IECA, debe suspenderse el IECA y proporcionarse vigilancia médica adecuada (ver sección «Reacciones adversas»).

Hiperkalemia. En algunos pacientes que han tomado IECA, incluyendo perindopril, se ha observado aumento del nivel de potasio en suero. Los IECA pueden provocar hiperkalemia al inhibir la liberación de aldosterona. En pacientes con función renal normal, este efecto generalmente es leve. Los factores de riesgo de hiperkalemia incluyen insuficiencia renal, deterioro de la función renal, edad superior a 70 años, diabetes mellitus, enfermedades intercurrentes (especialmente deshidratación), descompensación cardíaca aguda, acidosis metabólica y administración concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, eplerenona, triamtereno, amilorida), suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio; o con otros medicamentos asociados con aumento del nivel de potasio en suero (por ejemplo, heparina, co-trimoxazol, también conocido como trimetoprim/sulfametoxazol, otros IECA, antagonistas de receptores de angiotensina II, ácido acetilsalicílico en dosis ≥ 3 g/día, inhibidores de COX-2 y AINE no selectivos, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim) y especialmente antagonistas de aldosterona o bloqueadores de receptores de angiotensina. La administración de suplementos o sustitutos de sal que contienen potasio y diuréticos ahorradores de potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, puede provocar un aumento significativo del nivel de potasio en suero. La hiperkalemia puede provocar arritmias graves, a veces fatales. A los pacientes que toman IECA debe administrarse con precaución diuréticos ahorradores de potasio y bloqueadores de receptores de angiotensina, y debe realizarse un monitoreo riguroso del nivel de potasio en sangre y función renal. Si se considera apropiado el uso concomitante de estos medicamentos, debe hacerse con precaución y con controles frecuentes del nivel de potasio en suero (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Precauciones relacionadas con la indapamida

Equilibrio de agua y electrolitos

Nivel de sodio. Antes del inicio del tratamiento y posteriormente a intervalos regulares debe determinarse el nivel de sodio en plasma. La disminución del nivel de sodio en sangre puede ser inicialmente asintomática, por lo que se requiere monitoreo regular. El control debe realizarse con mayor frecuencia en pacientes de edad avanzada y en pacientes con cirrosis hepática (ver secciones «Reacciones adversas» y «Sobredosis»). Cualquier tratamiento con diuréticos puede provocar hiponatremia, a veces con consecuencias muy graves. La hiponatremia combinada con hipovolemia puede provocar deshidratación e hipotensión ortostática. La pérdida concomitante de iones cloruro puede provocar alcalosis metabólica compensatoria secundaria: la frecuencia y gravedad de este efecto son mínimas.

Nivel de potasio. La disminución del nivel de potasio en sangre con desarrollo de hipokalemia es el principal factor de riesgo con el uso de diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares. La hipokalemia puede provocar trastornos musculares. Se han notificado casos de rabdomiólisis, principalmente con hipokalemia grave concomitante. Debe evitarse la disminución del nivel de potasio (< 3,4 mmol/l) en ciertas categorías de pacientes de alto riesgo, como pacientes de edad avanzada y/o con malnutrición, independientemente del uso de otros medicamentos, pacientes con cirrosis hepática con edemas y ascitis, pacientes con cardiopatía isquémica e insuficiencia cardíaca. En tales casos, la hipokalemia aumenta la cardiotoxicidad de los glucósidos cardíacos y el riesgo de arritmias. Los pacientes con alargamiento del intervalo QT de origen congénito o iatrogénico también pertenecen al grupo de riesgo. La hipokalemia, como la bradicardia, es un factor favorecedor de arritmias graves, especialmente taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, que puede ser fatal. En todos los casos es necesario un control más frecuente del nivel de potasio en sangre. La primera determinación del nivel de potasio en plasma debe realizarse durante la primera semana de tratamiento. La detección de hipokalemia requiere su corrección. La hipokalemia asociada con bajo nivel de magnesio en suero puede ser refractaria al tratamiento si no se corrige el nivel de magnesio en suero.

Nivel de calcio. Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares pueden reducir la excreción urinaria de calcio y provocar un ligero aumento temporal del nivel de calcio en sangre. Un aumento significativo del nivel de calcio en sangre puede estar relacionado con hipoparatiroidismo no diagnosticado. En tales casos, debe suspenderse el tratamiento y monitorearse la función de las glándulas paratiroides.

Magnesio en plasma. Se ha demostrado que las tiazidas y diuréticos relacionados, incluyendo indapamida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede provocar hipomagnesemia (ver «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Reacciones adversas»).

Nivel de glucosa en sangre. El control del nivel de glucosa en sangre es muy importante en pacientes con diabetes mellitus, especialmente con nivel bajo de potasio.

Ácido úrico. En pacientes con nivel elevado de ácido úrico en sangre puede aumentar la frecuencia de ataques de gota.

Función renal y diuréticos. Los diuréticos tiazídicos y tiazídicos similares son más eficaces cuando la función renal es normal o ligeramente alterada (nivel de creatinina en sangre < 25 mg/l, es decir, 220 µmol/l en adultos). En pacientes de edad avanzada, el nivel de creatinina en plasma debe determinarse mediante la fórmula de Cockcroft, considerando edad, peso y sexo: clearance de creatinina (clcr) = (140 – edad) × peso / 0,814 × nivel de creatinina en plasma, donde la edad se expresa en años, el peso en kilogramos y el nivel de creatinina en plasma en micromoles/litro. Esta fórmula es adecuada para determinar el nivel de creatinina en plasma en hombres de edad avanzada, pero para mujeres debe adaptarse multiplicando el resultado por 0,85. La hipovolemia provocada por la pérdida de agua y sodio debido al uso de diuréticos al inicio del tratamiento reduce la filtración glomerular, lo que puede provocar un aumento del nivel de urea y creatinina en sangre. Esta insuficiencia renal funcional transitoria no tiene consecuencias adversas en pacientes con función renal normal, pero puede empeorar una insuficiencia renal preexistente.

Deportistas. Los deportistas deben tener en cuenta que este medicamento contiene un principio activo que puede provocar un resultado positivo en controles antidopaje.

Exudado coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario. Los medicamentos que contienen sulfonamidas o derivados de sulfonamidas pueden provocar una reacción idiosincrásica que causa exudado coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen inicio agudo de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y generalmente ocurren en cuestión de horas o semanas tras el inicio del medicamento. El glaucoma agudo de ángulo cerrado no tratado puede provocar pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender lo antes posible el medicamento. Si la presión intraocular permanece sin control, puede ser necesario tratamiento médico, medicamentoso o quirúrgico. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma agudo de ángulo cerrado pueden incluir antecedentes de alergia a sulfonamidas o penicilina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso de este medicamento está contraindicado en mujeres embarazadas o que planean quedar embarazadas.

Advertencias relacionadas con el perindopril

No existen pruebas epidemiológicas convincentes de riesgo teratogénico con el uso de IECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede descartarse un ligero aumento de este riesgo. Si se considera obligatorio continuar el tratamiento con IECA, las pacientes que planeen quedar embarazadas deben cambiarse a antihipertensivos alternativos con datos confirmados de seguridad durante el embarazo. Si durante el tratamiento se confirma un embarazo, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con IECA y, si es necesario, reemplazarse con otro medicamento permitido durante el embarazo. Se sabe que el uso de IECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo tiene efectos tóxicos sobre el feto (deterioro de la función renal, oligohidramnios, retraso en la formación del hueso craneal) y sobre el recién nacido (insuficiencia renal, hipotensión arterial, hiperkalemia). Si se ha usado IECA durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, se recomienda realizar una ecografía para evaluar la función y estructura renal y craneal del recién nacido. Los recién nacidos cuyas madres tomaron IECA durante el embarazo deben vigilarse para detectar y corregir oportunamente la hipotensión arterial.

Advertencias relacionadas con la indapamida

Los datos sobre el uso de indapamida en mujeres embarazadas son inexistentes o limitados (menos de 300 casos). El uso prolongado de un diurético tiazídico durante el tercer trimestre de embarazo puede provocar disminución del volumen sanguíneo circulante en la embarazada y perfusión placentaria materna, lo que puede causar isquemia feto-placentaria y retraso en el desarrollo fetal. Estudios en animales no han mostrado toxicidad directa o indirecta sobre la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso de indapamida durante el embarazo.

Lactancia

Noliprel® arginina no se recomienda durante la lactancia. Debe tomarse una decisión sobre suspender la lactancia durante el tratamiento o suspender el medicamento durante la lactancia, considerando la importancia del tratamiento para la madre.

Advertencias relacionadas con el perindopril

El uso de perindopril durante la lactancia no se recomienda debido a la falta de datos. Debe preferirse un tratamiento alternativo con perfil de seguridad demostrado, especialmente durante la lactancia de un recién nacido o neonato prematuro.

Advertencias relacionadas con la indapamida

Los datos sobre la penetración de indapamida/metabolitos en la leche materna son insuficientes. Pueden desarrollarse hipersensibilidad a derivados de sulfonamidas e hipokalemia. El riesgo para recién nacidos/lactantes no puede descartarse. La indapamida pertenece a los diuréticos tiazídicos similares, cuyo uso durante la lactancia se asocia con disminución o incluso supresión de la lactancia. La indapamida no se recomienda durante la lactancia.

Fertilidad

Advertencias comunes para perindopril e indapamida

Los estudios de toxicidad reproductiva no mostraron efecto sobre la fertilidad de machos y hembras de animales. No se espera efecto sobre la fertilidad humana.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manipular mecanismos.

Los dos principios activos, cuando se usan por separado o en combinación como Noliprel® arginina, no afectan la capacidad para conducir vehículos o manipular mecanismos; sin embargo, en algunos pacientes pueden ocurrir reacciones individuales relacionadas con la disminución de la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento o con administración concomitante con otros antihipertensivos. Como consecuencia, la capacidad para conducir vehículos o manipular mecanismos puede verse afectada.

Vía de administración y dosis.

Vía oral.

La dosis recomendada del medicamento Noliprel® arginina es de 1 comprimido al día, una sola toma, preferiblemente por la mañana antes de las comidas. Si la presión arterial no se controla tras 1 mes de tratamiento, la dosis puede duplicarse.

Pacientes de categorías especiales

Pacientes de edad avanzada (ver sección «Precauciones de uso»). El tratamiento debe iniciarse con la dosis recomendada del medicamento Noliprel® arginina: 1 comprimido al día.

Alteraciones de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). En caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el tratamiento con este medicamento está contraindicado. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 60 ml/min), la dosis máxima diaria es de 1 comprimido de Noliprel® arginina. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min no requieren ajuste de dosis. La vigilancia médica habitual debe incluir controles frecuentes de los niveles plasmáticos de creatinina y potasio.

Alteraciones de la función hepática (ver secciones «Contraindicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»). En caso de insuficiencia hepática grave, el tratamiento con este medicamento está contrainicado. Los pacientes con insuficiencia hepática moderada no requieren ajuste de dosis.

Niños.

Noliprel® arginina no debe utilizarse para el tratamiento de niños ni adolescentes. La seguridad y eficacia del perindopril arginina/indapamida en pacientes pediátricos no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Síntomas. En caso de sobredosis, la reacción adversa más frecuente es la hipotensión arterial, que ocasionalmente puede ir acompañada de náuseas, vómitos, convulsiones, mareo, somnolencia, confusión mental, oliguria, que puede progresar hasta anuria (debido a hipovolemia), así como shock circulatorio. Pueden presentarse alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico (disminución de los niveles plasmáticos de potasio y sodio), insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, ansiedad y tos.

Tratamiento. Las medidas de primeros auxilios incluyen la eliminación rápida del fármaco del organismo: lavado gástrico y/o administración de carbón activado. Posteriormente, debe normalizarse el equilibrio hidroelectrolítico en condiciones de hospitalización. Si aparece una hipotensión arterial significativa, el paciente debe colocarse en posición horizontal con la cabeza baja. Si fuera necesario, se debe administrar por vía intravenosa solución isotónica de cloruro de sodio o cualquier otro método para restaurar el volumen sanguíneo. El perindoprilato, forma activa del perindopril, puede eliminarse del organismo mediante hemodiálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

La administración de perindopril inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona y favorece la reducción de la pérdida de potasio en el plasma sanguíneo provocada por la indapamida. En un 2 % de los pacientes tratados con Noliprel® arginina se produce hipokalemia (nivel de potasio < 3,4 mmol/l). Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son: con perindopril: mareo, cefalea, parestesia, disgeusia, alteraciones visuales, vértigo, tinnitus, hipotensión arterial, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, prurito, erupción cutánea, calambres musculares y astenia; con indapamida: hipokalemia, reacciones de hipersensibilidad, principalmente dermatológicas, en personas con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas, y erupciones maculopapulares.

Durante los estudios clínicos y/o el uso poscomercialización del medicamento, se han observado las siguientes reacciones adversas, clasificadas por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rinitis (muy rara – perindopril).

Trastornos del sistema endocrino: síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH) (rara – perindopril).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: eosinofilia (poco frecuente* – perindopril); agranulocitosis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril e indapamida); anemia aplásica (muy rara – indapamida); pancitopenia (muy rara – perindopril); leucopenia (muy rara – perindopril e indapamida); neutropenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril); anemia hemolítica (muy rara – perindopril e indapamida); trombocitopenia (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril e indapamida).

Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad (principalmente reacciones dermatológicas en pacientes con predisposición a reacciones alérgicas y asmáticas) (frecuente – indapamida).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipokalemia (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente – indapamida); hipoglucemia (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (poco frecuente* – perindopril); hiperkalemia, reversible al suspender el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* – perindopril); hiponatremia (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente* – perindopril, poco frecuente – indapamida); hipocloremia (rara – indapamida); hipomagnesemia (rara – indapamida); hipercalcemia (muy rara – indapamida).

Trastornos psiquiátricos: alteraciones del estado de ánimo (poco frecuentes – perindopril); trastornos del sueño (poco frecuentes – perindopril); depresión (poco frecuente* – perindopril); confusión mental (muy rara – perindopril).

Trastornos del sistema nervioso: mareo (frecuente – perindopril); cefalea (frecuente – perindopril, rara – indapamida); parestesia (frecuente – perindopril, rara – indapamida); disgeusia (frecuente – perindopril); somnolencia (poco frecuente* – perindopril); síncope (poco frecuente* – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); por hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede producirse accidente cerebrovascular (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril); en caso de insuficiencia hepática, puede producirse encefalopatía hepática (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos de la vista: alteraciones visuales (frecuentes – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); miopía (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuencia desconocida – indapamida); visión borrosa (frecuencia desconocida – indapamida); derrame coroideo (frecuencia desconocida – indapamida); glaucoma agudo de ángulo cerrado (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos del oído y del laberinto: vértigo (frecuente – perindopril, rara – indapamida); tinnitus (frecuente – perindopril).

Trastornos cardíacos: palpitaciones (poco frecuentes* – perindopril); taquicardia (poco frecuentes* – perindopril); angina de pecho (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril); arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular, fibrilación auricular) (muy rara – perindopril e indapamida); por hipotensión arterial excesiva en pacientes de alto riesgo, puede producirse infarto de miocardio (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril); taquicardia ventricular paroxística tipo torsades de pointes (potencialmente letal) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos vasculares: hipotensión arterial (y síntomas relacionados con la hipotensión) (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente – perindopril, muy rara – indapamida); vasculitis (poco frecuente* – perindopril); sofocos (rara* – perindopril); fenómeno de Raynaud (frecuencia desconocida – perindopril).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: tos (véase la sección «Precauciones de uso») (frecuente – perindopril); disnea (frecuente – perindopril); broncoespasmo (poco frecuente – perindopril); neumonía eosinofílica (muy rara – perindopril).

Trastornos gastrointestinales: dolor abdominal (frecuente – perindopril); estreñimiento (frecuente – perindopril, rara – indapamida); diarrea (frecuente – perindopril); dispepsia (frecuente – perindopril); náuseas (frecuentes – perindopril, rara – indapamida); vómitos (frecuentes – perindopril, poco frecuentes – indapamida); sequedad de boca (poco frecuente – perindopril, rara – indapamida); pancreatitis (muy rara – perindopril e indapamida).

Trastornos hepatobiliares: hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); alteración de la función hepática (muy rara – indapamida).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito (frecuente – perindopril); erupción cutánea (frecuente – perindopril); erupciones maculopapulares (frecuentes – indapamida); urticaria (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente – perindopril, muy rara – indapamida); angioedema (véase la sección «Precauciones de uso») (poco frecuente – perindopril, muy rara – indapamida); púrpura (poco frecuente – indapamida); hiperhidrosis (poco frecuente – perindopril); reacciones de fotosensibilidad (poco frecuente* – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); penfigoide (poco frecuente* – perindopril); empeoramiento de los síntomas de psoriasis (rara* – perindopril); eritema multiforme (muy rara – perindopril); necrólisis epidérmica tóxica (muy rara – indapamida); síndrome de Stevens-Johnson (muy rara – indapamida).

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: calambres musculares (frecuentes – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); posible empeoramiento de un lupus eritematoso sistémico agudo preexistente (frecuencia desconocida – indapamida); artralgia (poco frecuente* – perindopril); mialgia (poco frecuente* – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); debilidad muscular (frecuencia desconocida – indapamida); rabdomiólisis (frecuencia desconocida – indapamida).

Trastornos renales y urinarios: insuficiencia renal (poco frecuente – perindopril, muy rara – indapamida); insuficiencia renal aguda (rara – perindopril); anuria/oliguria (rara* – perindopril).

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: disfunción eréctil (poco frecuente – perindopril e indapamida).

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: astenia (frecuente – perindopril); dolor torácico (poco frecuente* – perindopril); malestar general (poco frecuente* – perindopril); edema periférico (poco frecuente* – perindopril); pirexia (poco frecuente* – perindopril); fatiga (rara – indapamida).

Resultados de pruebas de laboratorio: aumento de la urea en sangre (poco frecuente* – perindopril); aumento de la creatinina en sangre (poco frecuente* – perindopril); aumento de la bilirrubina en sangre (rara – perindopril); aumento de las enzimas hepáticas (rara – perindopril, frecuencia desconocida – indapamida); disminución del nivel de hemoglobina y del hematocrito (véase la sección «Precauciones de uso») (muy rara – perindopril); aumento de la glucosa en sangre (frecuencia desconocida – indapamida); aumento del ácido úrico en sangre (frecuencia desconocida – indapamida); prolongación del intervalo QT en el ECG (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo») (frecuencia desconocida – indapamida).

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones en procedimientos: caídas (poco frecuente* – perindopril).

* Frecuencia de reacciones adversas detectadas mediante notificaciones espontáneas, calculada a partir de datos de estudios clínicos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar las tabletas en un recipiente bien cerrado. No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

14 tabletas por recipiente; 1 recipiente por caja de cartón.

30 tabletas por recipiente; 1 o 3 recipientes por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Fabricante.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titular del registro.

Les Laboratoires Servier.

Domicilio del titular del registro.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Si tiene alguna pregunta, comuníquese con S.A. Servier Ukraine Ltd. al teléfono (044) 490 3441.