Nimesil®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NIMID® (NIMID®)

Composizione:

Principio attivo: nimesulide;

1 compressa contiene 100 mg di nimesulide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarbossilato, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallo chiaro, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01AX17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nimesil® è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche e antipiretiche, che agisce come inibitore dell'enzima cicloossigenasi, responsabile della sintesi delle prostaglandine.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nimesil® viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Dopo una dose singola di 100 mg di nimesulide in adulti, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2-3 ore e corrisponde a 3-4 mg/l.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 20-35 mg×h/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri e quelli osservati dopo l'assunzione di 100 mg di nimesulide due volte al giorno per 7 giorni. Il nimesulide è legato alle proteine plasmatiche per circa il 97,5%.

Biotrasformazione ed eliminazione

Nimesil® viene attivamente metabolizzato nel fegato attraverso diversi percorsi, anche con il coinvolgimento dell'isoenzima citocromo P450 CYP2C9. Pertanto, esiste il rischio di interazioni farmacologiche quando viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). Il metabolita principale è la para-idrossi derivata, anch'essa farmacologicamente attiva. Il tempo per il rilevamento di questo metabolita nel circolo ematico è breve (circa 0,8 ore), ma la costante di reazione della sua formazione è bassa e significativamente inferiore al coefficiente di assorbimento del nimesulide. L'idrossinimesulide è l'unico metabolita rilevabile nel plasma ed è quasi completamente presente in forma coniugata. Il tempo di dimezzamento è compreso tra 3,2 e 6 ore.

Nimesil® viene eliminato principalmente attraverso l'urina (circa il 50% della dose assunta). Solo l'1-3% viene escreto in forma invariata. L'idrossinimesulide è il metabolita principale, ritrovato esclusivamente sotto forma di glucuronato. Circa il 29% della dose assunta viene eliminato con le feci in forma metabolizzata.

Il profilo farmacocinetico del nimesulide in soggetti anziani non cambia né dopo somministrazione singola né ripetuta.

In uno studio sperimentale a breve termine condotto su pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min) e su volontari sani, la concentrazione massima nel plasma di nimesulide e del suo metabolita principale nei pazienti non è risultata superiore a quella nei volontari sani. L'AUC e il tempo di dimezzamento nei pazienti con compromissione renale erano del 50% superiori, ma sono sempre rimasti entro i limiti dell'intervallo dei parametri farmacocinetici osservati nei volontari sani che assumevano nimesulide. La somministrazione ripetuta non ha causato cumulo.

Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Negli studi di tossicità da somministrazione ripetuta, il nimesulide ha mostrato tossicità gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicità riproduttiva, somministrato a femmine in dosi non tossiche, effetti embriotossici e teratogeni (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) sono stati osservati nei conigli, ma non nei ratti. Nei ratti sono stati osservati un aumento della mortalità della prole nel periodo postnatale precoce e reazioni avverse sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria.

Il nimesulide deve essere utilizzato solo come farmaco di seconda linea.

La decisione di prescrivere il nimesulide deve essere presa sulla base della valutazione di tutti i rischi per il singolo paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al nimesulide, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità in anamnesi (ad esempio broncospasmo, rinite, orticaria) in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS.

Reazioni epatotossiche al nimesulide in anamnesi.

Assunzione concomitante di sostanze con potenziale epatotossicità.

Alcolismo e dipendenza da sostanze stupefacenti.

Emorragie gastrointestinali o perforazioni in anamnesi correlate all’uso precedente di FANS.

Ulcera peptica in fase di esacerbazione o presenza in anamnesi di emorragie gastrointestinali, ulcere o perforazioni.

Emorragia cerebrovascolare o altre emorragie, nonché malattie associate a sanguinamento.

Gravi alterazioni della coagulazione ematica.

Insufficienza cardiaca grave.

Grave compromissione della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Febbre e/o sintomi simil-influenzali.

Età pediatrica inferiore ai 12 anni.

Terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Corticosteroidi. I corticosteroidi possono aumentare il rischio di ulcera gastrointestinale o emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli agenti antiaggreganti e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) aumentano il rischio di ulcera o emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti. I FANS possono potenziare l’effetto di anticoagulanti come il warfarin (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nei pazienti trattati con nimesulide che assumono warfarin o anticoagulanti analoghi o acido acetilsalicilico, il rischio di complicanze emorragiche è aumentato. Pertanto tale combinazione non è raccomandata (vedi anche sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») ed è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile evitare la terapia combinata, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri di coagulazione.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (inibitori dell’ECA) e antagonisti dell’angiotensina II (AII). I FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con ridotta funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), la somministrazione concomitante di inibitori dell’ECA e inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tale interazione deve essere considerata nei pazienti che assumono medicinali contenenti nimesulide in associazione con inibitori dell’ECA o AII. Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione. È opportuno valutare la necessità di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento concomitante e periodicamente dopo la sua interruzione.

Altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di medicinali contenenti nimesulide (vedi sezione «Caratteristiche cliniche») con altri FANS, inclusi l’acido acetilsalicilico alle dosi antinfiammatorie (≥ 1 g come dose singola o ≥ 3 g al giorno).

Interazioni farmacocinetiche: effetto del nimesulide sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Furosemide. In volontari sani, il nimesulide riduce temporaneamente l’effetto del furosemide sull’escrezione di sodio e, in misura minore, su quella di potassio, riducendo l’effetto diuretico. La somministrazione contemporanea di nimesulide e furosemide determina una riduzione (circa del 20%) dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell’escrezione cumulativa del furosemide, senza modifiche del suo clearanc renale. La somministrazione concomitante di furosemide e medicinali contenenti nimesulide richiede cautela nei pazienti con compromissione renale o cardiaca (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Litio. Sono stati segnalati casi in cui i FANS riducono il clearanc del litio, causando un aumento della sua concentrazione plasmatica e della tossicità. Nel caso in cui si prescriva nimesulide a un paziente in trattamento con farmaci a base di litio, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Interazioni farmacocinetiche: effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del nimesulide.

Studi in vitro hanno mostrato che il nimesulide viene dislocato dai siti di legame da tolbutamide, acido salicilico e acido valproico. Tuttavia, nonostante un possibile effetto sulla sua concentrazione plasmatica, tali interazioni non hanno rilevanza clinica.

Altre interazioni.

Altre possibili interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarin, digossina, cimetidina e antiacidi (in particolare combinazione di idrossidi di alluminio e magnesio) sono state studiate in vivo. Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata.

Il nimesulide inibisce l’attività dell’enzima CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrato di questo enzima possono aumentare quando somministrati contemporaneamente a Nimesil®. È necessario prestare cautela quando il nimesulide viene somministrato entro meno di 24 ore prima o entro meno di 24 ore dopo l’assunzione di metotrexato, poiché potrebbe verificarsi un aumento della concentrazione ematica di quest’ultimo e un incremento della sua tossicità.

A causa dell’effetto sui prostaglandine renali, gli inibitori della sintetasi delle prostaglandine come il nimesulide possono aumentare la nefrotossicità della ciclosporina.

Caratteristiche di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo più breve necessario per controllare i sintomi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i rischi a carico del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare riportati di seguito).

In assenza di efficacia terapeutica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

È opportuno evitare l’uso concomitante di nimesulide con FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Durante il trattamento con il medicinale Nimesil® ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dall’uso di altri analgesici.

Durante il trattamento con nimesulide si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di farmaci epatotossici e di astenersi dal consumo di alcol.

L’uso di FANS può mascherare la febbre associata a un’infezione batterica sottostante.

Effetti sul fegato.

Sono stati raramente riportati gravi effetti epatici correlati all’uso di nimesulide, inclusi casi molto rari con esito fatale (vedi anche sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che durante il trattamento con nimesulide manifestano sintomi simili a quelli di un danno epatico, come anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, urine scure, oppure nei quali i test di funzionalità epatica risultano alterati, devono interrompere il trattamento. A tali pazienti non deve essere nuovamente prescritta la nimesulide.

Sono stati riportati danni epatici, nella maggior parte dei casi reversibili, dopo un breve periodo di esposizione al farmaco.

Ai pazienti che assumono nimesulide e nei quali compaiono febbre e/o sintomi simil-influenzali, si deve interrompere il trattamento.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati casi di emorragia o ulcera/perforazione nel tratto gastrointestinale (con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale), che talvolta hanno avuto esito fatale e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con tutti i FANS. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione aumenta con l’aumento del dosaggio dei FANS, nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedi sezione «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. In tali pazienti il trattamento deve iniziare con la dose minima possibile. Per questi pazienti, così come per quelli che necessitano di terapia concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettivi, come il misoprostolo o gli inibitori della pompa protonica (vedi di seguito e sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con anamnesi di lesioni tossiche del tratto gastrointestinale, in particolare i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (soprattutto emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

L’insorgenza di emorragia o ulcera/perforazione nel tratto gastrointestinale può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gastrointestinali. In caso di emorragia o ulcera nel tratto gastrointestinale, l’uso di nimesulide deve essere interrotto.

La nimesulide deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi del tratto gastrointestinale, inclusa ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, colite ulcerosa o morbo di Crohn in anamnesi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi per via orale, anticoagulanti come il warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico, devono essere informati della necessità di prestare cautela.

In caso di emorragia o ulcera gastrointestinale in pazienti in trattamento con nimesulide, il trattamento deve essere interrotto.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché potrebbe verificarsi un’esacerbazione (vedi sezione «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di nimesulide con altri farmaci, come contraccettivi orali, anticoagulanti, antiaggreganti, può causare un’esacerbazione del morbo di Crohn e di altre malattie del tratto gastrointestinale.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato in anamnesi richiedono un’adeguata sorveglianza e consulenza medica, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in seguito alla terapia con FANS.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e in trattamenti prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Tuttavia, non vi sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di nimesulide.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica accertata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide solo dopo un’attenta valutazione clinica. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o abitudine al fumo.

Poiché la nimesulide può influenzare la funzione piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Tuttavia, il medicinale Nimesil® non può sostituire l’acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Effetti sui reni.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con insufficienza cardiaca è necessaria cautela, poiché l’uso di nimesulide può portare a un peggioramento della funzione renale. In caso di peggioramento, il trattamento deve essere interrotto (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può aumentare la frequenza di effetti indesiderati da FANS, in particolare emorragie e perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»), nonché alterazioni della funzione renale, cardiaca ed epatica; pertanto si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica.

Reazioni cutanee.

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee, alcune delle quali potenzialmente letali, associate all’uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sembra che il rischio maggiore di tali reazioni si verifichi all’inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi le reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. La nimesulide deve essere sospesa alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaco (EFF) con l’uso di nimesulide. La nimesulide non deve essere nuovamente somministrata a pazienti con anamnesi di EFF associata a questo farmaco (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla fertilità.

L’uso del medicinale Nimesil® può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che desiderano una gravidanza. Alle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità, si deve considerare la sospensione del medicinale Nimesil® (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Eccipienti.

Questo medicinale contiene sodio in quantità inferiore a 1 mmol (23 mg)/dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

L’uso di nimesulide è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza può aumentare il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni fetali, in particolare cardiache e gastroschisi. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità dell’embrione o del feto. Inoltre, è stato riportato che nei feti di animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi si verifica un aumento della frequenza di diverse malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.

L’uso di nimesulide a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco. Inoltre, dopo l’assunzione del farmaco nel secondo trimestre di gravidanza sono stati riportati casi di coartazione del dotto arterioso fetale, la maggior parte dei quali si è risolta alla sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la nimesulide non deve essere assunta se non strettamente necessario. In caso di uso di nimesulide in donne che cercano di concepire o durante il primo e secondo trimestre di gravidanza, si deve prescrivere la dose minima possibile e la durata minima necessaria di trattamento. Si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e coartazione del dotto arterioso fetale in caso di esposizione a nimesulide per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Le donne in gravidanza devono interrompere l’uso di nimesulide se viene riscontrato oligoidramnios o coartazione del dotto arterioso fetale.

Nel terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (precoce coartazione/occlusione del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedi sopra);

Nella madre verso la fine della gravidanza e nel neonato è possibile:

• aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione della contrattilità uterina, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento.

Non è noto se la nimesulide passi nel latte materno umano. La nimesulide è controindicata durante l’allattamento (vedi sezione «Controindicazioni» e dati preclinici sulla sicurezza).

Fertilità.

Come altri FANS, i medicinali contenenti nimesulide non sono raccomandati alle donne che cercano di concepire (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»). Alle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità, si deve interrompere il trattamento con nimesulide.

Se durante il trattamento con nimesulide viene diagnosticata una gravidanza, il medico deve essere informato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto dei medicinali contenenti nimesulide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza dopo l’assunzione di nimesulide si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Per ridurre la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, si deve utilizzare la dose minima efficace per il periodo di tempo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). La durata massima del trattamento con nimesulide è di 15 giorni.

Adulti. 1 compressa (100 mg di nimesulide) 2 volte al giorno dopo i pasti.

Pazienti anziani. I pazienti anziani non richiedono una riduzione della dose giornaliera (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini. I medicinali contenenti nimesulide sono controindicati nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Considerando il profilo farmacocinetico negli adulti e le caratteristiche farmacodinamiche della nimesulide, non è necessaria alcuna correzione della dose nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 12 e i 18 anni.

Alterazioni della funzionalità renale. Considerando la farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose, mentre nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il medicinale Nimesil® è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’uso del medicinale Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La probabilità di insorgenza di reazioni avverse può essere minimizzata somministrando il medicinale per il periodo di tempo più breve possibile necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Bambini.

Il medicinale Nimesil® è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi di un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a: apatia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore nell’area epigastrica, che di norma si risolvono con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Raramente possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Con l’uso di dosi terapeutiche di FANS sono state riportate reazioni anafilattoidi, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS, si deve garantire un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non vi sono informazioni riguardo all’eliminazione della nimesulide mediante emodialisi, ma considerando il suo elevato grado di legame con le proteine plasmatiche (fino al 97,5%), è poco probabile che il dialisi risulti efficace in caso di sovradosaggio. In presenza di sintomi o in caso di sovradosaggio significativo, entro 4 ore dalla somministrazione del farmaco, si può indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti), e/o un lassativo osmotico. Diuresi forzata, alcalinizzazione dell’urina, emodialisi o emoperfusione potrebbero risultare inefficaci a causa dell’elevato legame proteico. È necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono basati sui dati degli studi clinici controllati* e delle osservazioni post-marketing, classificati secondo la seguente frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati e situazioni di frequenza non nota (non stimabile con i dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più frequenti riguardano il tratto gastrointestinale. È possibile lo sviluppo di ulcere peptiche, perforazioni o emorragie gastrointestinali, talvolta potenzialmente letali, specialmente nei pazienti di età avanzata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Dopo l’uso di medicinali contenenti nimesulide sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, vomito con sangue, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Raramente è stato osservato gastrite. Sono stati riportati casi di edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca in seguito al trattamento con FANS. Molto raramente sono state segnalate reazioni bollose, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per un trattamento prolungato, può determinare un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 blister in confezione di cartone n. 10 (10×1).

10 compresse in un blister, 10 blister in confezione di cartone n. 100 (10×10).

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «KUSUM PHARM».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

40020, Ucraina, Regione di Sumy, città di Sumy, via Skryabina, 54.

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medico del medicinale

Nimesil®

(NIMID®)

Composizione:

Principio attivo: nimesulide;

1 compressa contiene 100 mg di nimesulide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallo chiaro, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei.

Codice ATC M01A X17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nimesil® è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche e antipiretiche, che agisce come inibitore dell'enzima cicloossigenasi, responsabile della sintesi delle prostaglandine.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nimesil® viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Dopo una dose singola di 100 mg di nimesulide in adulti, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2-3 ore e corrisponde a 3-4 mg/l.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è compresa tra 20 e 35 mg×h/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri e quelli osservati dopo l'assunzione di 100 mg di nimesulide due volte al giorno per 7 giorni. Fino al 97,5% della nimesulide è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Nimesil® viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso diversi percorsi, anche con il coinvolgimento dell'isoenzima del citocromo P450 CYP2C9. Esiste pertanto il rischio di interazioni farmacologiche quando viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il metabolita principale è la para-idrossi derivata, anch'essa farmacologicamente attiva. Il tempo di comparsa di questo metabolita nel circolo ematico è breve (circa 0,8 ore), ma la costante di reazione della sua formazione è bassa e significativamente inferiore al coefficiente di assorbimento della nimesulide. L'idrossinimesulide è l'unico metabolita rilevato nel plasma ed è quasi completamente presente in forma coniugata. Il tempo di emivita varia da 3,2 a 6 ore.

Nimesil® viene eliminato principalmente attraverso l'urina (circa il 50% della dose assunta). Solo l'1-3% viene escreto in forma invariata. L'idrossinimesulide è il metabolita principale, ritrovato esclusivamente sotto forma di glucuronato. Circa il 29% della dose assunta viene eliminato con le feci in forma metabolizzata.

Il profilo farmacocinetico della nimesulide in soggetti anziani non cambia né dopo somministrazione singola né ripetuta.

In uno studio sperimentale a breve termine condotto su pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min) e su volontari sani, la concentrazione massima di nimesulide e del suo metabolita principale nel plasma nei pazienti non è risultata superiore a quella nei volontari sani. L'AUC e il tempo di emivita nei pazienti con compromissione renale erano circa il 50% più elevati, ma sono sempre rientrati nell'intervallo dei parametri farmacocinetici osservati nei volontari sani che assumevano nimesulide. La somministrazione ripetuta non ha determinato cumulo del farmaco.

Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici ottenuti negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Negli studi di tossicità da somministrazione ripetuta, la nimesulide ha mostrato tossicità gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicità riproduttiva, somministrando il farmaco a femmine in dosi non tossiche, sono stati osservati effetti embriotossici e teratogeni (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) nei conigli, ma non nei ratti. Nei ratti sono stati osservati un aumento della mortalità della prole nel periodo postnatale precoce e effetti avversi sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria.

Nimesulide deve essere utilizzata solo come farmaco di seconda linea.

La decisione di prescrivere nimesulide deve essere basata su una valutazione di tutti i rischi per il singolo paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità accertata al nimesulide, ad altri FANS o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità anamnestiche (ad esempio broncospasmo, rinite, orticaria) in seguito all’uso di acido acetilsalicilico o di altri FANS.

Reazioni epatotossiche anamnestiche al nimesulide.

Assunzione concomitante di altre sostanze con potenziale epatotossicità.

Alcolismo e tossicodipendenza.

Emorragie gastrointestinali o perforazioni anamnestiche correlate all’uso precedente di FANS.

Ulcera peptica in fase di esacerbazione o presenza anamnestica di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni.

Emorragia cerebrovascolare o altri sanguinamenti, nonché malattie associate a sanguinamento.

Gravi alterazioni della coagulazione del sangue.

Grave insufficienza cardiaca.

Grave compromissione della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità epatica.

Febbre e/o sintomi simil-influenzali.

Età pediatrica inferiore a 12 anni.

Terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento (vedi sezioni «Uso in gravidanza o allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Corticosteroidi. I corticosteroidi possono aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o emorragie (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli agenti antiaggreganti e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) aumentano il rischio di ulcere o emorragie gastrointestinali (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Anticoagulanti. I FANS possono potenziare l’effetto di anticoagulanti come il warfarin (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»). Nei pazienti trattati con nimesulide e che assumono warfarin o anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico, il rischio di complicanze emorragiche è aumentato. Pertanto tale associazione non è raccomandata (vedi anche sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego») ed è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile evitare la terapia combinata, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio dei parametri di coagulazione.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (inibitori dell’ECA) e antagonisti dell’angiotensina II (AII). I FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con ridotta funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l’associazione tra inibitori dell’ECA e inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tali interazioni devono essere considerate nei pazienti che assumono medicinali contenenti nimesulide in concomitanza con inibitori dell’ECA o AII. Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione. È opportuno valutare la necessità di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento concomitante e periodicamente dopo la sua interruzione.

Altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). L’associazione di medicinali contenenti nimesulide (vedi sezione «Caratteristiche cliniche») con altri FANS, inclusi l’acido acetilsalicilico alle dosi antinfiammatorie (≥ 1 g come dose singola o ≥ 3 g al giorno), non è raccomandata.

Interazioni farmacocinetiche: effetto del nimesulide sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Furosemide. In volontari sani, il nimesulide riduce temporaneamente l’effetto del furosemide sull’escrezione di sodio e, in misura minore, di potassio, riducendo l’effetto diuretico. L’assunzione concomitante di nimesulide e furosemide determina una riduzione (circa il 20%) dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell’escrezione cumulativa del furosemide, senza variazioni della sua clearance renale. L’associazione di furosemide e medicinali contenenti nimesulide richiede cautela nei pazienti con compromissione renale o cardiaca (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’impiego»).

Litio. Sono stati riportati casi in cui i FANS riducono la clearance del litio, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica e della tossicità del litio. Quando si prescrive nimesulide a un paziente in terapia con farmaci a base di litio, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Interazioni farmacocinetiche: effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del nimesulide.

Studi in vitro hanno mostrato che il nimesulide viene dislocato dai siti di legame da tolbutamide, acido salicilico e acido valproico. Tuttavia, nonostante un possibile effetto sulla sua concentrazione plasmatica, tali interazioni non hanno rilevanza clinica.

Altre interazioni.

Possibili interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarin, digossina, cimetidina e farmaci antiacidi (in particolare la combinazione di idrossidi di alluminio e magnesio) sono state studiate in vivo. Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata.

Il nimesulide inibisce l’attività dell’enzima CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrato di questo enzima possono aumentare se somministrati contemporaneamente al medicinale Nimesil®. È necessario prestare cautela quando il nimesulide viene somministrato entro meno di 24 ore prima o entro meno di 24 ore dopo l’assunzione di metotressato, poiché potrebbe verificarsi un aumento della concentrazione sierica di quest’ultimo e un incremento della sua tossicità.

A causa dell’effetto sui prostaglandine renali, inibitori della sintesi delle prostaglandine come il nimesulide possono aumentare la nefrotossicità dei ciclosporini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i rischi a carico del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare riportati di seguito).

In caso di mancata efficacia del trattamento, la terapia con il medicinale deve essere interrotta.

Si deve evitare l’uso concomitante di nimesulide con FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Durante la terapia con il medicinale Nimesil®, ai pazienti deve essere raccomandato di astenersi dall’uso di altri analgesici.

Durante il trattamento con nimesulide si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di medicinali epatotossici e di astenersi dal consumo di alcol.

L’uso di FANS può mascherare la febbre associata a un’infezione batterica sottostante.

Effetti sul fegato.

Sono stati raramente riportati gravi effetti epatici associati all’uso di nimesulide, talvolta con esito fatale (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che durante il trattamento con nimesulide manifestano sintomi simili a quelli di un danno epatico, come anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, urine scure, oppure nei quali i test di funzionalità epatica risultano alterati, devono interrompere la terapia. A tali pazienti non deve essere ripetutamente somministrata la nimesulide.

Sono stati riportati danni epatici, nella maggior parte dei casi reversibili, dopo un breve periodo di esposizione al medicinale.

Ai pazienti che assumono nimesulide e sviluppano febbre e/o sintomi simil-influenzali deve essere interrotto il trattamento.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati emorragia o ulcera/perforazione del tratto gastrointestinale (con o senza sintomi premonitori o anamnesi di gravi eventi gastrointestinali), che potrebbero avere esito fatale e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con tutti i FANS. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione aumenta con dosi più elevate di FANS, nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere la sezione «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. A tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Per questi pazienti, così come per quelli che necessitano di terapia concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettivi, come il misoprostolo o gli inibitori della pompa protonica (vedere di seguito e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con anamnesi di lesioni tossiche del tratto gastrointestinale, in particolare i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (soprattutto emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

L’insorgenza di emorragia o ulcera/perforazione del tratto gastrointestinale può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gastrointestinali. In caso di emorragia o ulcera gastrointestinale, l’uso di nimesulide deve essere interrotto.

La nimesulide deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali, compresa l’ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, colite ulcerosa o malattia di Crohn in anamnesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

I pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come il warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico, devono essere informati sulla necessità di prestare attenzione.

In caso di emorragia o ulcera gastrointestinale in pazienti in trattamento con nimesulide, la terapia deve essere interrotta.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattie gastrointestinali in anamnesi (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché è possibile un loro peggioramento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di nimesulide con altri medicinali, come contraccettivi orali, anticoagulanti, antiaggreganti, può causare un peggioramento della malattia di Crohn e di altre malattie gastrointestinali.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia di grado lieve o moderato richiedono un’adeguata sorveglianza medica e una consulenza medica, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in seguito alla terapia con FANS.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche suggeriscono che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di nimesulide.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica conclamata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide solo dopo un’accurata valutazione del rischio-beneficio. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumo.

Poiché la nimesulide può influenzare la funzione piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Tuttavia, il medicinale Nimesil® non può sostituire l’acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Effetti sui reni.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con insufficienza cardiaca è necessaria cautela, poiché l’uso di nimesulide può portare a un peggioramento della funzione renale. In caso di peggioramento, il trattamento deve essere interrotto (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può essere maggiore la frequenza di effetti indesiderati da FANS, in particolare emorragie e perforazioni del tratto gastrointestinale, talvolta con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), nonché alterazioni della funzione renale, cardiaca ed epatica; pertanto si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica.

Reazioni cutanee.

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee, alcune delle quali potenzialmente letali, associate all’uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). È evidente che il rischio maggiore di tali reazioni si verifica all’inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi, le reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. La nimesulide deve essere sospesa alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Durante l’uso di nimesulide sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (EFF). La nimesulide non deve essere ripetutamente somministrata a pazienti con anamnesi di EFF associata a nimesulide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla fertilità.

L’uso del medicinale Nimesil® può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Alle donne con difficoltà a concepire o sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare la sospensione del medicinale Nimesil® (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene sodio in quantità inferiore a 1 mmol (23 mg)/dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

L’uso di nimesulide è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici suggeriscono che, nei primi stadi della gravidanza, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine può aumentare il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni fetali, in particolare cardiache e gastroschisi. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato ad aumenti delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrionale o fetale. Inoltre, è stato riportato che negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi si verifica un aumento della frequenza di diverse malformazioni fetali, comprese quelle cardiovascolari.

L’uso di nimesulide a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione del farmaco. Inoltre, dopo l’assunzione del farmaco nel secondo trimestre di gravidanza sono stati riportati casi di coartazione del dotto arterioso fetale, la maggior parte dei quali si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la nimesulide non deve essere assunta se non strettamente necessario. In caso di uso di nimesulide in donne che cercano di concepire o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, si deve prescrivere la dose più bassa possibile e la durata minima necessaria del trattamento. Un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e coartazione del dotto arterioso fetale deve essere considerato in caso di esposizione a nimesulide per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Le donne in gravidanza devono interrompere l’uso di nimesulide se viene riscontrato oligoidramnios o coartazione del dotto arterioso fetale.

Nel terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (precoce coartazione/occlusione del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedere sopra);

Nella madre, alla fine della gravidanza e nel neonato, possono verificarsi:

• aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione della contrattilità uterina, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento.

Non è noto se la nimesulide passi nel latte materno umano. La nimesulide è controindicata durante l’allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni» e i dati preclinici sulla sicurezza).

Fertilità.

Come altri FANS, i medicinali contenenti nimesulide non sono raccomandati alle donne che cercano di concepire (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Le donne con difficoltà a concepire o sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l’uso di nimesulide.

Se una gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento con nimesulide, il medico deve essere informato.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto dei medicinali contenenti nimesulide sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari; tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza dopo l’assunzione di nimesulide si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per ridurre la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, si raccomanda di utilizzare la dose minima efficace per il minor tempo possibile (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La durata massima del trattamento con nimesulide non deve superare i 15 giorni.

Adulti. 1 compressa (100 mg di nimesulide) 2 volte al giorno dopo i pasti.

Pazienti anziani. I pazienti anziani non richiedono una riduzione della dose giornaliera (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini. I medicinali contenenti nimesulide sono controindicati nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Considerando il profilo farmacocinetico negli adulti e le caratteristiche farmacodinamiche della nimesulide, non è necessaria alcuna correzione posologica nei soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni.

Alterazioni della funzionalità renale. Considerando il profilo farmacocinetico, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione posologica, mentre in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il medicinale Nimesil® è controindicato (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’uso del medicinale Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»). Il rischio di insorgenza di reazioni avverse può essere ridotto al minimo somministrando il medicinale per il periodo più breve possibile necessario al controllo dei sintomi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini.

Il medicinale Nimesil® è controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi acuti da sovradosaggio di FANS sono generalmente limitati a: apatia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, che di norma sono reversibili con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Raramente possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. In seguito all’assunzione di dosi terapeutiche di FANS sono state riportate reazioni anafilattoidi, che possono manifestarsi anche in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS, si deve garantire al paziente un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non sono disponibili dati sull’eliminazione della nimesulide mediante emodialisi; tuttavia, considerando il suo elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), è improbabile che la dialisi risulti efficace in caso di sovradosaggio. In presenza di sintomi o in caso di sovradosaggio significativo, entro 4 ore dalla somministrazione del farmaco, può essere indotto il vomito e/o somministrato carbone attivo (60–100 g negli adulti) e/o un lassativo osmotico. L’osmodiuresi forzata, l’alcalinizzazione delle urine, l’emodialisi o l’emoperfusione potrebbero risultare inefficaci a causa dell’elevato legame del farmaco alle proteine. È necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono basati su dati di studi clinici controllati* e osservazioni post-marketing, classificati secondo la seguente frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10000), inclusi casi rari, frequenza sconosciuta (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più frequenti riguardano il tratto gastrointestinale. È possibile lo sviluppo di ulcere peptiche, perforazione o emorragia gastrointestinale, talvolta potenzialmente letali, soprattutto nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Dopo l’uso di medicinali contenenti nimesulide sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemessi, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»). Raramente è stato osservato gastrite. Sono stati segnalati casi di edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca in seguito al trattamento con FANS. Molto raramente sono state riportate reazioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può determinare un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone n. 10 (10×1).

10 compresse in un blister, 1 blister in una confezione di cartone, 10 confezioni in una scatola n. 100 (10×1×10).

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Plot No. M-3, Indore Special Economic Zone, Phase-II, Pithampur, Distt. Dhar, Madhya Pradesh, Pin 454774, India.

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

NIMESIL®

(NIMID®)

Composizione:

Principio attivo: nimesulide;

1 compressa contiene 100 mg di nimesulide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallo chiaro, lisce su entrambi i lati.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01AX17.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nimesil® – un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche e antipiretiche, che agisce come inibitore dell'enzima cicloossigenasi, responsabile della sintesi delle prostaglandine.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Nimesil® viene ben assorbito per via orale. Dopo somministrazione di una dose singola di 100 mg di nimesulide in adulti, la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 2–3 ore e corrisponde a 3–4 mg/l.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è pari a 20–35 mg×h/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri e quelli osservati dopo l’assunzione di 100 mg di nimesulide due volte al giorno per 7 giorni. Circa il 97,5% della nimesulide è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Nimesil® viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso diversi percorsi, inclusa la partecipazione dell'isoenzima del citocromo P450 CYP2C9. Pertanto, esiste il rischio di interazioni farmacologiche quando viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati tramite CYP2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Il metabolita principale è il derivato para-idrossi, anch'esso farmacologicamente attivo. Il tempo per il rilevamento di questo metabolita nel circolo ematico è breve (circa 0,8 ore), ma la costante di reazione della sua formazione è bassa e significativamente inferiore al coefficiente di assorbimento della nimesulide. L'idrossinimesulide è l'unico metabolita rilevabile nel plasma ed è quasi completamente presente in forma legata. Il tempo di dimezzamento è compreso tra 3,2 e 6 ore.

Nimesil® viene principalmente eliminato attraverso l'urina (circa il 50% della dose assunta). Solo l'1–3% viene escreto in forma inalterata. L'idrossinimesulide è il metabolita principale, rilevabile esclusivamente sotto forma di glucuronato. Circa il 29% della dose assunta viene eliminato attraverso le feci in forma metabolizzata.

Il profilo farmacocinetico della nimesulide negli anziani non cambia né dopo somministrazione singola né ripetuta.

In uno studio sperimentale a breve termine condotto su pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min) e su volontari sani, la concentrazione massima di nimesulide e del suo metabolita principale nel plasma nei pazienti non è risultata superiore a quella osservata nei volontari sani. L'AUC e il tempo di dimezzamento nei pazienti con compromissione renale erano circa il 50% più elevati, ma sono sempre rimasti entro i limiti dell'intervallo dei parametri farmacocinetici osservati nei volontari sani che assumevano nimesulide. La somministrazione ripetuta non ha causato accumulo.

Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Dati preclinici di sicurezza.

I dati preclinici ottenuti negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Negli studi di tossicità da somministrazione ripetuta, la nimesulide ha mostrato tossicità gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicità riproduttiva, somministrando il farmaco a femmine in dosi non tossiche, effetti embriotossici e teratogeni (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) sono stati osservati nei conigli, ma non nei ratti. Nei ratti sono stati osservati un aumento della mortalità della prole nel periodo postnatale precoce e effetti avversi sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria.

Il nimesulide deve essere utilizzato solo come farmaco di seconda linea.

La decisione di prescrivere il nimesulide deve essere presa sulla base della valutazione di tutti i rischi per il singolo paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al nimesulide, ad altri FANS o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità anamnestiche (ad esempio broncospasmo, rinite, orticaria) in seguito all’assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS.

Reazioni epatotossiche al nimesulide in anamnesi.

Assunzione concomitante di sostanze con potenziale epatotossicità.

Alcolismo e dipendenza da sostanze stupefacenti.

Emorragie gastrointestinali o perforazioni in anamnesi correlate all’uso precedente di FANS.

Ulcera peptica in fase acuta o presenza in anamnesi di emorragie gastrointestinali, ulcere o perforazioni.

Emorragia cerebrovascolare o altri sanguinamenti, nonché malattie associate a sanguinamento.

Gravi disturbi della coagulazione.

Grave insufficienza cardiaca.

Grave compromissione della funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Febbre e/o sintomi simil-influenzali.

Età pediatrica inferiore a 12 anni.

Terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Corticosteroidi. I corticosteroidi possono aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o emorragie (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli agenti antiaggreganti e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) aumentano il rischio di ulcere o emorragie gastrointestinali (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti. I FANS possono potenziare gli effetti di anticoagulanti come il warfarin (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»). Nei pazienti trattati con nimesulide che assumono warfarin o anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico, il rischio di complicanze emorragiche è aumentato. Pertanto, tale associazione non è raccomandata (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego») ed è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile evitare la terapia combinata, è necessario effettuare un rigoroso controllo dei parametri di coagulazione.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (inibitori dell’ECA) e antagonisti dell’angiotensina II (AAII). I FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con ridotta funzionalità renale (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), l’associazione di inibitori dell’ECA e inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tale interazione deve essere considerata nei pazienti che assumono medicinali contenenti nimesulide in associazione con inibitori dell’ECA o AAII. Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono assumere un’adeguata quantità di liquidi. È necessario valutare la necessità di monitorare la funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento concomitante e periodicamente dopo la sua sospensione.

Altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’associazione di medicinali contenenti nimesulide (vedere la sezione «Caratteristiche cliniche») con altri FANS, inclusi l’acido acetilsalicilico a dosi antinfiammatorie (≥ 1 g come dose singola o ≥ 3 g al giorno), non è raccomandata.

Interazioni farmacocinetiche: effetto del nimesulide sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Furosemide. In volontari sani, il nimesulide riduce temporaneamente l’eliminazione urinaria di sodio e, in misura minore, quella di potassio, riducendo l’effetto diuretico. La somministrazione concomitante di nimesulide e furosemide determina una riduzione (circa il 20%) dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell’escrezione cumulativa del furosemide, senza modifiche della sua clearance renale. L’associazione di furosemide e medicinali contenenti nimesulide in pazienti con compromissione renale o cardiaca richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»).

Litio. Sono stati riportati casi in cui i FANS riducono la clearance del litio, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica e tossicità. Nel caso in cui si prescriva nimesulide a un paziente in trattamento con sali di litio, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Interazioni farmacocinetiche: effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del nimesulide.

Studi in vitro hanno mostrato che il nimesulide viene dislocato dai siti di legame da tolbutamide, acido salicilico e acido valproico. Tuttavia, nonostante un possibile effetto sulla sua concentrazione plasmatica, tali interazioni non hanno rilevanza clinica.

Altre interazioni.

Possibili interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarin, digossina, cimetidina e farmaci antiacidi (in particolare la combinazione di idrossidi di alluminio e magnesio) sono state studiate anche in vivo. Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata.

Il nimesulide inibisce l’attività dell’enzima CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrato di questo enzima possono aumentare quando somministrati contemporaneamente al medicinale Nimesil®. È necessario prestare cautela quando il nimesulide viene somministrato entro meno di 24 ore prima o entro meno di 24 ore dopo l’assunzione di metotrexate, poiché potrebbe verificarsi un aumento della concentrazione ematica di quest’ultimo e un incremento della sua tossicità.

A causa dell’effetto sui prostaglandine renali, inibitori della sintetasi delle prostaglandine come il nimesulide possono aumentare la nefrotossicità dei ciclosporini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e i rischi a carico del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare riportati di seguito).

In assenza di efficacia terapeutica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto.

Si deve evitare l’uso concomitante di nimesulide con FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Durante il trattamento con Nimesil® ai pazienti si raccomanda di astenersi dall’uso di altri analgesici.

Durante il trattamento con nimesulide si raccomanda di evitare l’uso concomitante di medicinali epatotossici e di astenersi dal consumo di alcol.

L’uso di FANS può mascherare la febbre associata a un’infezione batterica sottostante.

Effetti sul fegato.

Sono stati segnalati raramente gravi effetti epatici correlati all’uso di nimesulide, molto raramente con esito fatale (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti che durante il trattamento con nimesulide manifestano sintomi simili a quelli di un danno epatico, come anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, urine scure, oppure nei quali i test di funzionalità epatica risultano alterati, devono interrompere il trattamento. A tali pazienti non deve essere nuovamente prescritta la nimesulide.

Sono stati riportati danni epatici, nella maggior parte dei casi reversibili, dopo un breve periodo di trattamento.

Ai pazienti che assumono nimesulide e nei quali compaiono febbre e/o sintomi simil-influenzali, si deve interrompere il trattamento.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati emorragia o ulcera/perforazione del tratto gastrointestinale (con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale), che possono avere esito fatale e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con tutti i FANS. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione aumenta con l’aumento della dose dei FANS nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere la sezione «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. A tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Per questi pazienti, così come per coloro che necessitano di un trattamento concomitante con dosi basse di acido acetilsalicilico o altri farmaci che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettivi, come il misoprostolo o gli inibitori della pompa protonica (vedere di seguito e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, in particolare i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

L’insorgenza di emorragia o ulcera/perforazione del tratto gastrointestinale può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gastrointestinali. In caso di emorragia o ulcera gastrointestinale, l’uso di nimesulide deve essere interrotto.

La nimesulide deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali, inclusa ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, colite ulcerosa o morbo di Crohn in anamnesi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi orali, anticoagulanti come la warfarina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico, si deve raccomandare di prestare particolare cautela.

In caso di emorragia o ulcera gastrointestinale nei pazienti in trattamento con nimesulide, il trattamento deve essere interrotto.

I FANS devono essere prescritti con cautela ai pazienti con malattie gastrointestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in anamnesi, poiché potrebbe verificarsi un peggioramento della malattia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di nimesulide con altri medicinali, come contraccettivi orali, anticoagulanti, antiaggreganti, può causare l’aggravamento del morbo di Crohn e di altre malattie gastrointestinali.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata richiedono un’adeguata sorveglianza medica e una valutazione clinica, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in seguito alla terapia con FANS.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche suggeriscono che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di nimesulide.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumo.

Poiché la nimesulide può influenzare la funzione piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Tuttavia, il medicinale Nimesil® non può sostituire l’acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Effetti sui reni.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o con insufficienza cardiaca è necessaria cautela, poiché l’uso di nimesulide può portare a un peggioramento della funzione renale. In caso di peggioramento, il trattamento deve essere interrotto (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può verificarsi una maggiore frequenza di effetti indesiderati con i FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»), nonché alterazioni della funzione renale, cardiaca ed epatica; pertanto si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica.

Reazioni cutanee.

Sono stati riportati molto raramente gravi effetti cutanei, alcuni dei quali potenzialmente fatali, associati all’uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Sembra che il rischio maggiore di sviluppare tali reazioni si verifichi all’inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi, le reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. La nimesulide deve essere sospesa alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (EFF) con l’uso di nimesulide. La nimesulide non deve essere ripetutamente prescritta a pazienti con anamnesi di EFF associati alla nimesulide (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla fertilità.

L’uso del medicinale Nimesil® può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Alle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità, si deve considerare la sospensione del medicinale Nimesil® (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Sostanze eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

L’uso di nimesulide è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza può aumentare il rischio di aborto spontaneo e malformazioni fetali, in particolare cardiache e gastroschisi. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrionale o fetale. Inoltre, è stato riportato che nei feti di animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi si verifica un aumento della frequenza di diverse malformazioni, comprese quelle cardiovascolari.

L’uso di nimesulide a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Questo effetto può manifestarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile alla sospensione del farmaco. Inoltre, dopo l’assunzione del farmaco nel secondo trimestre di gravidanza sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso fetale, nella maggior parte dei casi risolti alla sospensione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la nimesulide non deve essere assunta se non strettamente necessario. Nel caso di uso di nimesulide in donne che cercano di rimanere incinte o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, si deve prescrivere la dose più bassa possibile e la durata minima necessaria di trattamento. Si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso fetale in caso di esposizione a nimesulide per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Le donne incinte devono interrompere l’uso di nimesulide se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso fetale.

Nel terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedere sopra);

Nella madre verso la fine della gravidanza e nel neonato è possibile:

• aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante, che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento.

Non è noto se la nimesulide passi nel latte materno umano. La nimesulide è controindicata durante l’allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni» e i dati preclinici sulla sicurezza).

Fertilità.

Come per altri FANS, i medicinali contenenti nimesulide non sono raccomandati alle donne che cercano di rimanere incinte (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Le donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità devono interrompere l’uso di nimesulide.

Se una gravidanza viene diagnosticata durante il trattamento con nimesulide, il medico deve essere informato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto dei medicinali contenenti nimesulide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, ai pazienti che manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza dopo l’assunzione di nimesulide si raccomanda di astenersi dal guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per ridurre la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il periodo di tempo più breve possibile (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). La durata massima del trattamento con nimesulide è di 15 giorni.

Adulti. 1 compressa (100 mg di nimesulide) 2 volte al giorno dopo i pasti.

Pazienti anziani. I pazienti anziani non necessitano di riduzione della dose giornaliera (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini. I medicinali contenenti nimesulide sono controindicati nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Considerando il profilo farmacocinetico negli adulti e le caratteristiche farmacodinamiche della nimesulide, non è necessaria alcuna correzione della dose nei bambini di età compresa tra i 12 e i 18 anni.

Alterazioni della funzionalità renale. Considerando la farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose, mentre nel caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) il medicinale Nimesil® è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’uso del medicinale Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»). La probabilità di insorgenza di reazioni avverse può essere minimizzata utilizzando il medicinale per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini.

Il medicinale Nimesil® è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio acuto con FANS sono generalmente limitati a: apatia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore nell’area epigastrica, che di norma si risolvono con terapia di supporto. È possibile l’insorgenza di emorragia gastrointestinale. Raramente possono verificarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Con l’uso di dosi terapeutiche di FANS sono state riportate reazioni anafilattoidi, che possono manifestarsi anche in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio con FANS, si deve fornire trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non vi sono informazioni riguardo all’eliminazione della nimesulide mediante emodialisi, ma considerando il suo elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), è poco probabile che il dialisi risulti efficace in caso di sovradosaggio. In presenza di sintomi o in caso di sovradosaggio significativo entro 4 ore dall’assunzione del farmaco, possono essere somministrati vomito indotto e/o carbone attivo (60–100 g per adulti), e/o un lassativo osmotico. Diuresi forzata, alcalinizzazione urinaria, emodialisi o emoperfusione potrebbero risultare inefficaci a causa dell’elevato legame proteico. È necessario monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono basati su dati di studi clinici controllati* e osservazioni post-marketing, classificati secondo la seguente frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati e casi con frequenza non nota (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati si manifestano più frequentemente a carico del tratto gastrointestinale. È possibile lo sviluppo di ulcere peptiche, perforazioni o emorragie nel tratto gastrointestinale, talvolta potenzialmente letali, specialmente nei pazienti di età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). Dopo l’uso di medicinali contenenti nimesulide sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesi, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere la sezione «Avvertenze particolari»). Raramente è stato osservato gastrite. Sono stati riportati casi di edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca correlati al trattamento con FANS. Molto raramente sono state segnalate reazioni bollose, compreso il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può determinare un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato per la Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata № 10 (10×1).

10 compresse in blister, 1 blister in confezione cartonata, 10 confezioni in scatola № 100 (10×1×10).

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.

ISTRUZIONI

per l’uso medico del medicinale

Nimesil®

(NIMID®)

Composizione:

Principio attivo: nimesulide;

1 compressa contiene 100 mg di nimesulide;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, magnesio stearato, biossido di silicio colloidale anidro.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde di colore giallo chiaro, lisce su entrambi i lati.

Categoria farmacoterapeutica. Farmaci antinfiammatori e antireumatici non steroidei.

Codice ATC M01AX17.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Nimesil® è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà analgesiche e antipiretiche, che agisce come inibitore dell'enzima cicloossigenasi, responsabile della sintesi delle prostaglandine.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nimesil® viene ben assorbito dopo somministrazione orale. Dopo una dose singola di 100 mg di nimesulide in soggetti adulti, la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2-3 ore e corrisponde a 3-4 mg/l.

L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è pari a 20-35 mg×h/l. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra questi parametri e quelli osservati dopo somministrazione di 100 mg di nimesulide due volte al giorno per 7 giorni. Circa il 97,5% della nimesulide è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione ed eliminazione

Nimesil® viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso diversi percorsi, inclusa la partecipazione dell'isoenzima citocromo P450 CYP2C9. Pertanto, esiste il rischio di interazioni farmacologiche quando viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci metabolizzati dal CYP2C9 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il metabolita principale è il derivato para-idrossi, anch'esso farmacologicamente attivo. Il tempo di comparsa di questo metabolita nel circolo ematico è breve (circa 0,8 ore), ma la costante di reazione della sua formazione è bassa e significativamente inferiore al coefficiente di assorbimento della nimesulide. L'idrossinimesulide è l'unico metabolita rilevabile nel plasma ed è quasi completamente presente in forma coniugata. Il tempo di dimezzamento è compreso tra 3,2 e 6 ore.

Nimesil® viene eliminato principalmente attraverso le urine (circa il 50% della dose assunta). Solo l'1-3% viene escreto in forma invariata. L'idrossinimesulide è il metabolita principale ritrovato esclusivamente sotto forma di glucuronato. Circa il 29% della dose assunta viene eliminato con le feci in forma metabolizzata.

Il profilo farmacocinetico della nimesulide nei soggetti anziani non subisce variazioni né dopo somministrazione singola né ripetuta.

In uno studio sperimentale a breve termine condotto su pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 30-80 ml/min) e su volontari sani, la concentrazione massima di nimesulide e del suo metabolita principale nel plasma dei pazienti non è risultata superiore a quella dei volontari sani. L'AUC e il tempo di dimezzamento nei pazienti con compromissione renale erano aumentati del 50%, ma sono sempre rimasti entro i limiti del range dei parametri farmacocinetici osservati nei volontari sani che assumevano nimesulide. La somministrazione ripetuta non ha determinato cumulo del farmaco.

Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Dati preclinici sulla sicurezza

I dati preclinici ottenuti negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non hanno evidenziato rischi particolari per l'uomo. Negli studi di tossicità da somministrazione ripetuta, la nimesulide ha mostrato tossicità gastrointestinale, renale ed epatica. Negli studi di tossicità riproduttiva, somministrata a femmine in dosi non tossiche, effetti embriotossici e teratogeni (malformazioni scheletriche, dilatazione dei ventricoli cerebrali) sono stati osservati nei conigli, ma non nei ratti. Nei ratti sono stati osservati aumento della mortalità della prole nel periodo postnatale precoce e effetti avversi sulla fertilità.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria.

Nimesulide deve essere utilizzato solo come farmaco di seconda linea.

La decisione di prescrivere nimesulide deve essere presa sulla base di una valutazione di tutti i rischi per il singolo paziente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota a nimesulide, ad altri FANS o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità pregresse (ad esempio broncospasmo, rinite, orticaria) in seguito all’uso di acido acetilsalicilico o di altri FANS.

Reazioni epatotossiche pregresse a nimesulide.

Somministrazione concomitante di sostanze con potenziale epatotossicità.

Alcolismo e dipendenza da sostanze stupefacenti.

Emorragie gastrointestinali o perforazioni pregresse correlate all’uso precedente di FANS.

Ulcera peptica in fase di esacerbazione o storia pregressa di emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni.

Emorragia cerebrovascolare o altri sanguinamenti, nonché malattie associate a sanguinamento.

Gravi disturbi della coagulazione del sangue.

Grave insufficienza cardiaca.

Grave compromissione della funzionalità renale.

Compromissione della funzionalità epatica.

Febbre e/o sintomi simil-influenzali.

Età pediatrica inferiore ai 12 anni.

Terzo trimestre di gravidanza e periodo di allattamento (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Dati preclinici di sicurezza»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche.

Corticosteroidi. I corticosteroidi possono aumentare il rischio di ulcere gastrointestinali o emorragie (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Agenti antiaggreganti e inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Gli agenti antiaggreganti e gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI) aumentano il rischio di ulcere o emorragie gastrointestinali (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Anticoagulanti. I FANS possono potenziare l’effetto di anticoagulanti come il warfarin (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Nei pazienti trattati con nimesulide che assumono warfarin o anticoagulanti simili o acido acetilsalicilico, il rischio di complicanze emorragiche è aumentato. Pertanto tale associazione non è raccomandata (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego») ed è controindicata nei pazienti con gravi disturbi della coagulazione (vedere anche la sezione «Controindicazioni»). Se non è possibile evitare la terapia combinata, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei parametri di coagulazione.

Diuretici, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE-inibitori) e antagonisti dell’angiotensina II (AAII). I FANS possono ridurre l’efficacia dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con funzionalità renale ridotta (ad esempio pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e inibitori della cicloossigenasi può causare un ulteriore peggioramento della funzionalità renale, inclusa l’insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Tale interazione deve essere considerata nei pazienti ai quali vengono somministrati medicinali contenenti nimesulide insieme ad ACE-inibitori o AAII. Pertanto, tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione. È necessario valutare la necessità di monitorare la funzionalità renale all’inizio del trattamento concomitante e periodicamente dopo la sua interruzione.

Altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). La somministrazione concomitante di medicinali contenenti nimesulide (vedere la sezione «Caratteristiche cliniche») con altri FANS, inclusi l’acido acetilsalicilico alle dosi antinfiammatorie (≥ 1 g come dose singola o ≥ 3 g al giorno), non è raccomandata.

Interazioni farmacocinetiche: effetto di nimesulide sulla farmacocinetica di altri medicinali.

Furosemide. In volontari sani, nimesulide riduce temporaneamente l’effetto del furosemide sull’escrezione di sodio e, in misura minore, sull’escrezione di potassio, riducendo l’effetto diuretico. La somministrazione contemporanea di nimesulide e furosemide determina una riduzione (circa il 20%) dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e dell’escrezione cumulativa di furosemide, senza variazioni della sua clearance renale. La somministrazione concomitante di furosemide e medicinali contenenti nimesulide richiede cautela nei pazienti con compromissione renale o cardiaca (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Litio. Sono stati riportati casi in cui i FANS riducono la clearance del litio, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica e della tossicità. Quando si prescrive nimesulide a un paziente in terapia con litio, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio.

Interazioni farmacocinetiche: effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di nimesulide.

Studi in vitro hanno mostrato che nimesulide viene dislocato dai siti di legame da tolbutamide, acido salicilico e acido valproico. Tuttavia, nonostante un possibile effetto sulla sua concentrazione plasmatica, tali interazioni non hanno rilevanza clinica.

Altre interazioni.

Possibili interazioni farmacocinetiche con glibenclamide, teofillina, warfarin, digossina, cimetidina e agenti antiacidi (in particolare la combinazione di idrossidi di alluminio e magnesio) sono state studiate in vivo. Nessuna interazione clinicamente significativa è stata osservata.

Nimesulide inibisce l’attività dell’enzima CYP2C9. Le concentrazioni plasmatiche di medicinali substrato di questo enzima possono aumentare se somministrati contemporaneamente a Nimesil®. È necessario prestare cautela quando nimesulide viene somministrato entro meno di 24 ore prima o meno di 24 ore dopo l’assunzione di metotrexate, poiché potrebbe verificarsi un aumento della concentrazione ematica di quest’ultimo e un incremento della sua tossicità.

A causa dell’effetto sui prostaglandini renali, inibitori della sintetasi delle prostaglandine come nimesulide possono aumentare la nefrotossicità dei ciclosporini.

Caratteristiche particolari di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere ridotti al minimo utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo più breve necessario al controllo dei sintomi (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia» e i rischi a carico del tratto gastrointestinale e del sistema cardiovascolare riportati di seguito).

In caso di mancata efficacia del trattamento, la terapia con il medicinale deve essere interrotta.

Si deve evitare l’uso concomitante di nimesulide con FANS, compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2. Durante il trattamento con Nimesil® ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dall’uso di altri analgesici.

Durante il trattamento con nimesulide si raccomanda di evitare l’assunzione concomitante di medicinali epatotossici e di astenersi dal consumo di alcol.

L’uso di FANS può mascherare la febbre associata a un’infezione batterica sottostante.

Effetti sul fegato.

Sono stati raramente riportati gravi effetti epatici associati all’uso di nimesulide, inclusi casi molto rari con esito fatale (vedere anche il paragrafo «Effetti indesiderati»). I pazienti che durante il trattamento con nimesulide manifestano sintomi simili a quelli di un danno epatico, come anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, affaticamento, urine scure, oppure nei quali i test di funzionalità epatica risultano alterati, devono interrompere la terapia. A tali pazienti non deve essere nuovamente prescritta la nimesulide.

Sono stati riportati danni epatici, nella maggior parte dei casi reversibili, dopo un breve periodo di esposizione al medicinale.

Ai pazienti che assumono nimesulide e nei quali compaiono febbre e/o sintomi simil-influenzali, si deve interrompere il trattamento.

Effetti sul tratto gastrointestinale.

Sono stati riportati episodi di emorragia o ulcera/perforazione a carico del tratto gastrointestinale (con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale), che possono avere esito fatale e possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con tutti i FANS. Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione aumenta con l’aumento del dosaggio dei FANS nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere il paragrafo «Controindicazioni»), e nei pazienti anziani. A tali pazienti il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Per questi pazienti, così come per quelli che necessitano di terapia concomitante con basse dosi di acido acetilsalicilico o altri farmaci che aumentano il rischio di complicanze gastrointestinali, si deve considerare la possibilità di una terapia combinata con agenti protettivi, come misoprostolo o inibitori della pompa protonica (vedere di seguito e il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

I pazienti con anamnesi di lesioni tossiche del tratto gastrointestinale, in particolare i pazienti anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (soprattutto emorragia gastrointestinale), specialmente nelle fasi iniziali del trattamento.

L’insorgenza di emorragia o ulcera/perforazione a carico del tratto gastrointestinale può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o anamnesi di eventi gastrointestinali. In caso di comparsa di emorragia o ulcera gastrointestinale, l’uso di nimesulide deve essere interrotto.

La nimesulide deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi del tratto gastrointestinale, compresa l’ulcera peptica, emorragia gastrointestinale, colite ulcerosa o morbo di Crohn in anamnesi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ai pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi per via orale, anticoagulanti come il warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agenti antiaggreganti come l’acido acetilsalicilico, si deve raccomandare di prestare particolare cautela.

In caso di comparsa di emorragia o ulcera gastrointestinale nei pazienti in trattamento con nimesulide, il trattamento deve essere interrotto.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi di malattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn), poiché è possibile un’esacerbazione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L’uso concomitante di nimesulide con altri medicinali, come contraccettivi orali, anticoagulanti, antiaggreganti, può causare un’esacerbazione del morbo di Crohn e di altre malattie del tratto gastrointestinale.

Effetti sul sistema cardiovascolare e cerebrovascolare.

I pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca di grado lieve o moderato richiedono un’adeguata sorveglianza e consulenza medica, poiché sono stati riportati ritenzione idrica ed edema in seguito alla terapia con FANS.

Studi clinici ed evidenze epidemiologiche suggeriscono che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus. Non ci sono dati sufficienti per escludere tale rischio con l’uso di nimesulide.

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca, cardiopatia ischemica conclamata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare devono essere trattati con nimesulide solo dopo un’accurata valutazione clinica. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari, come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito o fumo.

Poiché la nimesulide può influenzare la funzione piastrinica, deve essere usata con cautela nei pazienti con diatesi emorragica (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»). Tuttavia, il medicinale Nimesil® non può sostituire l’acido acetilsalicilico nella prevenzione delle malattie cardiovascolari.

Effetti sui reni.

I pazienti con compromissione della funzionalità renale o con insufficienza cardiaca devono essere trattati con cautela, poiché l’uso di nimesulide può portare a un peggioramento della funzione renale. In caso di peggioramento, il trattamento deve essere interrotto (vedere anche il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti anziani.

Nei pazienti anziani può verificarsi un aumento della frequenza di effetti indesiderati da FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, in alcuni casi con esito fatale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»), nonché alterazioni della funzione renale, cardiaca ed epatica; pertanto si raccomanda un’adeguata sorveglianza clinica.

Reazioni cutanee.

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee, alcune delle quali potenzialmente letali, associate all’uso di FANS, tra cui dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È evidente che il rischio maggiore di sviluppare tali reazioni si verifica all’inizio del trattamento: nella maggior parte dei casi le reazioni si manifestano entro il primo mese di terapia. La nimesulide deve essere sospesa alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci (EFF) con l’uso di nimesulide. La nimesulide non deve essere nuovamente prescritta ai pazienti con anamnesi di EFF associati a nimesulide (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla fertilità.

L’uso del medicinale Nimesil® può alterare la fertilità femminile e non è raccomandato alle donne che desiderano una gravidanza. Alle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità, si deve considerare la sospensione del medicinale Nimesil® (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Componenti ausiliari.

Questo medicinale contiene sodio in quantità inferiore a 1 mmol (23 mg)/dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza.

L’uso di nimesulide è controindicato nel terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti sfavorevoli sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici suggeriscono che l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza può aumentare il rischio di aborto spontaneo e di malformazioni fetali, in particolare cardiache e gastroschisi. Il rischio assoluto di anomalie cardiovascolari aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

Negli animali, l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha portato a un aumento delle perdite pre- e post-impianto e della mortalità embrionale o fetale. Inoltre, è stato riportato che l’esposizione a inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l’organogenesi negli animali aumenta la frequenza di diverse malformazioni fetali, comprese quelle cardiovascolari.

L’uso di nimesulide a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione del farmaco. Inoltre, dopo l’assunzione del farmaco nel secondo trimestre di gravidanza sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso fetale, la maggior parte dei quali si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la nimesulide non deve essere assunta se non strettamente necessario. Nel caso di uso di nimesulide in donne che cercano una gravidanza o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, si deve prescrivere la dose più bassa possibile e per la durata minima necessaria. Si deve considerare un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso fetale in caso di esposizione a nimesulide per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. Le donne in gravidanza devono interrompere l’uso di nimesulide se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso fetale.

Nel terzo trimestre di gravidanza tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità cardiopolmonare (precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale, che può progredire fino all’insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios (vedere sopra);

Nella madre a termine e nel neonato possono verificarsi:

• aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione della contrattilità uterina, che può portare a ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento.

Non è noto se la nimesulide passi nel latte materno umano. La nimesulide è controindicata durante l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni» e i dati preclinici sulla sicurezza).

Fertilità.

Come altri FANS, i medicinali contenenti nimesulide non sono raccomandati alle donne che cercano una gravidanza (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di impiego»). Alle donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per sterilità, si deve interrompere il trattamento con nimesulide.

Se durante il trattamento con nimesulide viene diagnosticata una gravidanza, il medico deve essere informato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’impatto dei medicinali contenenti nimesulide sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari; tuttavia, ai pazienti che manifestano vertigini, capogiri o sonnolenza dopo l’assunzione di nimesulide si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per ridurre la frequenza di insorgenza di reazioni avverse, si deve utilizzare la dose efficace minima per il periodo di tempo più breve possibile (vedi sezione «Avvertenze speciali»). La durata massima del trattamento con nimesulide è di 15 giorni.

Adulti. 1 compressa (100 mg di nimesulide) 2 volte al giorno dopo i pasti.

Pazienti anziani. I pazienti anziani non richiedono una riduzione della dose giornaliera (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini. I medicinali contenenti nimesulide sono controindicati nei bambini di età inferiore ai 12 anni (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Considerando il profilo farmacocinetico negli adulti e le caratteristiche farmacodinamiche della nimesulide, non è necessaria alcuna correzione della dose nei bambini di età compresa tra 12 e 18 anni.

Alterazioni della funzione renale. Considerando la farmacocinetica, nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (clearance della creatinina 30–80 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose, mentre il medicinale Nimesil® è controindicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione epatica. L’uso del medicinale Nimesil® è controindicato nei pazienti con compromissione della funzione epatica (vedi sezione «Farmacocinetica»). La probabilità di insorgenza di reazioni avverse può essere minimizzata utilizzando il medicinale per il periodo di tempo più breve necessario per controllare i sintomi (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Bambini.

Il medicinale Nimesil® è controindicato nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi di sovradosaggio acuto da FANS sono generalmente limitati a: apatia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore nell'area epigastrica, che di norma sono reversibili con terapia di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Raramente possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Con l’uso di dosi terapeutiche di FANS sono state riportate reazioni anafilattoidi, che possono manifestarsi anche in caso di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio da FANS, si deve fornire trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. Non vi sono dati sull’eliminazione della nimesulide mediante emodialisi, ma considerando il suo elevato grado di legame alle proteine plasmatiche (fino al 97,5%), è poco probabile che il dialisi risulti efficace in caso di sovradosaggio. In presenza di sintomi o in caso di sovradosaggio significativo entro 4 ore dall’assunzione del farmaco, si può indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti) e/o un lassativo osmotico. L’osmodiuresi forzata, l’alcalinizzazione delle urine, l’emodialisi o l’emoperfusione potrebbero essere inefficaci a causa dell’elevato legame alle proteine. Si raccomanda di monitorare la funzionalità renale ed epatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono basati su dati di studi clinici controllati* e osservazioni post-marketing, classificati secondo la seguente frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100 – < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000 – < 1/100); rari (≥ 1/10000 – < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati, frequenza sconosciuta (non stimabile con i dati disponibili).

Gli effetti indesiderati più comuni riguardano il tratto gastrointestinale. È possibile lo sviluppo di ulcere peptiche, perforazioni o emorragie gastrointestinali, talvolta potenzialmente letali, specialmente nei pazienti anziani (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Dopo l’assunzione di medicinali contenenti nimesulide sono stati riportati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, ematemesis, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere la sezione «Avvertenze speciali»). Più raramente è stato osservato gastrite. Sono stati segnalati casi di edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca in seguito al trattamento con FANS. Molto raramente sono state riportate reazioni bollose, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Studi clinici ed epidemiologici indicano che l’uso di alcuni FANS, specialmente a dosi elevate e per periodi prolungati, può determinare un lieve aumento del rischio di complicanze trombotiche arteriose, come infarto del miocardio o ictus (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è molto importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 1 blister in confezione cartonata № 10 (10×1).

10 compresse in un blister, 10 blister in confezione cartonata № 100 (10×10).

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.R.L. «GLEDFARM LTD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

54, via Davydovskoho Hryhorii, città di Sumy, regione di Sumy, 40020, Ucraina.