Nexium

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NEXIUM (NEXIUM)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

Ogni compressa rivestita con film contiene esomeprazolo magnesio triidrato corrispondente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: glicerolo monostearato, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio stearato, copolimero di metacrilato (tipo A), cellulosa microcristallina, paraffina sintetica, macrogol, polisorbato 80, crospovidone, stearilfumarato sodico, saccarosio sferico, talco, diossido di titanio (E 171), trietilcitrato;

coloranti: ossido di ferro rosso-brunastro (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compressa ovale, biconvessa, rivestita con film, di colore rosa, con impresso da un lato "40 mG" e dall'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che riduce la secrezione acida gastrica tramite un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica (IPP) delle cellule parietali. Gli isomeri R e S dell’omeprazolo mostrano un’attività farmacodinamica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una base debole che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e sopprime sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetti farmacodinamici

Dopo somministrazione orale di 20 e 40 mg di esomeprazolo, l’inizio dell’azione del farmaco si osserva entro un’ora. Dopo somministrazione ripetuta di 20 mg di esomeprazolo una volta al giorno per cinque giorni, al quinto giorno la secrezione acida massima media dopo stimolazione con pentagastrina risulta ridotta del 90% quando misurata 6–7 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Dopo cinque giorni di trattamento con esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg per via orale in pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (GERD), il pH intragastrico superiore a 4 è stato mantenuto in media per 13 e 17 ore rispettivamente nel periodo di 24 ore. La percentuale di pazienti nei quali il pH gastrico è stato mantenuto superiore a 4 per 8, 12 e 16 ore dopo assunzione di esomeprazolo 20 mg è stata rispettivamente del 76%, 54% e 24%. Le corrispondenti percentuali con esomeprazolo 40 mg sono state del 97%, 92% e 56%.

Utilizzando l’AUC come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-risposta tra inibizione della secrezione acida e concentrazione plasmatica di esomeprazolo.

Con l’uso di esomeprazolo 40 mg, circa il 78% dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro quattro settimane e il 93% entro otto settimane di trattamento.

Dopo una settimana di trattamento con esomeprazolo 20 mg due volte al giorno in associazione con antibiotici appropriati, circa il 90% dei pazienti presenta un’eradicazione riuscita di H. pylori.

Dopo la terapia di eradicazione, non è necessaria ulteriore terapia monoterapica con farmaci antisecretori per un trattamento efficace dell’ulcera e l’eliminazione dei sintomi nei pazienti con ulcere duodenali non complicate.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con emorragia da ulcera peptica documentata endoscopicamente di classe Ia, Ib, IIa o IIb (9%, 43%, 38% e 10% rispettivamente) secondo Forrest, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con Nexium, soluzione per infusione (n = 375) o placebo (n = 389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stata somministrata una infusione endovenosa di esomeprazolo 80 mg per 30 minuti seguita da infusione continua a 8 mg/ora, oppure placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con Nexium 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9% nel gruppo Nexium e del 10,3% nel gruppo placebo. A 30 giorni dalla terapia, l’incidenza di emorragia ricorrente nei gruppi Nexium e placebo è stata rispettivamente del 7,7% e 13,6%.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Secondo dati pubblicati, almeno 5–14 giorni prima della misurazione del livello di CgA è necessario interrompere l’uso di inibitori della pompa protonica. Questo permette ai livelli di CgA, che possono essere falsamente elevati dopo trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP), di tornare nel range normale.

Durante il trattamento prolungato con esomeprazolo, sia nei bambini che negli adulti, è stata osservata un’aumentata proliferazione delle cellule enterocromaffini (cellule ECL), probabilmente dovuta all’aumento dei livelli sierici di gastrina. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori, è stata osservata una leggera aumento nella frequenza di formazione di cisti ghiandolari gastriche. Tali modifiche sono considerate un effetto fisiologico di un marcato inibizione della secrezione gastrica; sono di natura benigna e regrediscono dopo la sospensione del trattamento.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi causa, inclusa l’assunzione di inibitori della pompa protonica, determina un aumento della colonizzazione batterica nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter e, nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Efficacia clinica

In due studi con ranitidina come controllo attivo è stata dimostrata una maggiore efficacia del farmaco Nexium nel trattamento delle ulcere gastriche in pazienti che assumevano farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2).

In due studi con placebo come controllo è stata dimostrata una maggiore efficacia del farmaco Nexium nella prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali in pazienti (età > 60 anni e/o con ulcera preesistente) che assumevano FANS, inclusi gli inibitori selettivi della COX-2.

Bambini

In uno studio condotto su bambini con GERD (età da < 1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con inibitori della pompa protonica (IPP), l’iperplasia delle cellule ECL di grado lieve è stata osservata nel 61% dei bambini; la rilevanza clinica di tale condizione non è nota. Non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

L’esomeprazolo è instabile in ambiente acido; pertanto per somministrazione orale si utilizzano granuli rivestiti a rilascio gastroresistente. In vivo, solo una piccola parte dell’esomeprazolo si trasforma nell’isomero R. Il farmaco viene rapidamente assorbito: la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 1–2 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta dell’esomeprazolo dopo singola dose di 40 mg è del 64% e aumenta all’89% con somministrazione giornaliera ripetuta. Per una dose di 20 mg, questi valori sono rispettivamente del 50% e del 68%.

L’assunzione di cibo rallenta e riduce l’assorbimento dell’esomeprazolo, ma ciò non ha un impatto clinicamente significativo sull’effetto dell’esomeprazolo sull’acidità intragastrica.

Distribuzione

Il volume di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97%.

Biotrasformazione

L’esomeprazolo subisce un completo metabolismo mediato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dall’isoforma polimorfica CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil. Il metabolismo della parte rimanente è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione dell’esomeprazolo solfone, il principale metabolita rilevabile nel plasma.

Eliminazione

I parametri riportati di seguito riflettono principalmente il profilo farmacocinetico nei pazienti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi).

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo singola dose e di circa 9 l/ora dopo dosi ripetute. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore con somministrazione giornaliera regolare. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le dosi e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione acida gastrica. Dopo somministrazione orale di esomeprazolo, fino all’80% della dose viene escreta come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1% di esomeprazolo invariato viene rilevato nelle urine.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica dell’esomeprazolo è stata studiata con dosi fino a 40 mg due volte al giorno. L’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a un incremento non lineare del rapporto dose-AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è attribuita alla riduzione del metabolismo al primo passaggio e della clearance sistemica, probabilmente legata all’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Gruppi di pazienti particolari

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5% della popolazione non possiede l’enzima funzionale CYP2C19 ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente da CYP3A4. Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo 40 mg una volta al giorno, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo è circa il 100% più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione plasmatica massima media è aumentata di circa il 60%. Questi dati non richiedono modifiche alla dose di esomeprazolo.

Sesso

Dopo singola dose di esomeprazolo 40 mg, l’area media sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo nelle donne è circa il 30% più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze legate al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Questi dati non influenzano la dose di esomeprazolo.

Disfunzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo. Pertanto, la dose massima di esomeprazolo per pazienti con grave compromissione epatica non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Disfunzione renale

Non sono stati condotti studi in pazienti con ridotta funzionalità renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non ci si aspettano modifiche nel metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con compromissione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente alterato nei pazienti anziani (71–80 anni).

Bambini di età 12–18 anni

Dopo somministrazione ripetuta di esomeprazolo alle dosi di 20 mg e 40 mg, l’esposizione totale (AUC) e il tempo per raggiungere la concentrazione massima plasmatica (tmax) nei bambini di età 12–18 anni sono risultati simili a quelli osservati negli adulti con entrambe le dosi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Nexium, compresse rivestite con film, è indicato negli adulti per le seguenti condizioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione della ricaduta di emorragia da ulcera peptica.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison.

Nexium, compresse rivestite con film, è indicato nei bambini di età pari o superiore a 12 anni per le seguenti condizioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE):

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva, ai benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

L'esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente al nelfinavir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell'esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo ed alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni segnalate non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante il trattamento con omeprazolo può alterare l'assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri possibili meccanismi di interazione comprendono l'inibizione dell'attività del CYP2C19.

È stato riportato che i livelli sierici di atazanavir e nelfinavir diminuiscono quando somministrati concomitantemente con omeprazolo; pertanto, la loro associazione non è raccomandata. Quando omeprazolo (40 mg una volta al giorno) è stato somministrato concomitantemente con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, l'esposizione ad atazanavir è diminuita significativamente (i valori di AUC, Cmax e Cmin si riducevano di circa il 75%). L'aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l'effetto dell'omeprazolo sull'esposizione ad atazanavir. Quando omeprazolo (20 mg al giorno) è stato somministrato concomitantemente con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani, si è osservata una riduzione dell'esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all'esposizione osservata con la somministrazione giornaliera di 300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir senza omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno. La somministrazione concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha determinato una riduzione media dei valori di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39%, mentre i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 si riducevano del 75-92%. A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»); l'associazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Durante la terapia concomitante con omeprazolo (40 mg al giorno) e saquinavir (in associazione con ritonavir), sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di saquinavir (80–100%). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a darunavir (in associazione con ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Il trattamento con esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione ad amprenavir (con o senza ritonavir). Il trattamento con omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha influenzato l'esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

In alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato quando somministrato concomitantemente con inibitori della pompa protonica. Quando si somministra metotrexato a dosi elevate, si deve considerare la possibilità di sospendere temporaneamente l'esomeprazolo.

Tacrolimus

Durante la somministrazione concomitante di esomeprazolo sono stati riportati aumenti dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensivo della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina); se necessario, la dose di tacrolimus deve essere adeguata.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

La riduzione dell'acidità del succo gastrico durante il trattamento con esomeprazolo e altri farmaci inibitori della pompa protonica (IPP) può ridurre o aumentare l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del contenuto gastrico. Come per altri farmaci che riducono l'acidità intragastrica, l'assorbimento di farmaci come il ketoconazolo, l'itraconazolo e l'erlotinib può ridursi, mentre l'assorbimento di farmaci come la digossina può aumentare durante il trattamento con esomeprazolo. La somministrazione concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani ha aumentato la biodisponibilità della digossina del 10% (in due su dieci soggetti esaminati fino al 30%). Raramente sono stati riportati casi di tossicità indotta da digossina. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministrano alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio clinico e farmacologico della digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19, l'enzima principale responsabile del suo metabolismo. Di conseguenza, quando l'esomeprazolo viene somministrato in associazione con farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare, rendendo necessaria una riduzione del dosaggio. Ciò deve essere particolarmente considerato quando l'esomeprazolo viene somministrato secondo modalità "a richiesta".

Diazepam

La somministrazione concomitante di esomeprazolo alla dose di 30 mg ha determinato una riduzione del 45% del clearance del diazepam, un substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Durante la somministrazione concomitante di esomeprazolo alla dose di 40 mg in pazienti con epilessia, si è osservato un aumento del 13% della concentrazione minima plasmatica di fenitoina. Si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici di fenitoina all'inizio del trattamento con esomeprazolo o in caso di sua sospensione.

Voriconazolo

La somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha aumentato la Cmax e l'AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo ed esomeprazolo agiscono come inibitori del CYP2C19. In uno studio incrociato, la somministrazione di omeprazolo alla dose di 40 mg a volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

In volontari sani, la somministrazione concomitante con esomeprazolo (40 mg) ha aumentato l'area sotto la curva concentrazione-plasmatica/tempo (AUC) della cisapride del 32% e il suo emivita (t½) del 31%, ma non si è osservato un aumento significativo della concentrazione plasmatica massima della cisapride. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell'intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, quando la cisapride è stata somministrata concomitantemente con esomeprazolo (vedere anche sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che, quando esomeprazolo è stato somministrato concomitantemente alla dose di 40 mg a pazienti in trattamento con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell'indice normalizzato internazionale (INR) durante la somministrazione concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all'inizio e dopo la sospensione della somministrazione concomitante di esomeprazolo in pazienti in trattamento con warfarin o altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel

I risultati degli studi di interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg / dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), condotti su volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo effetto inibitorio sull'aggregazione piastrinica (indotta da difosfato di adenosi, ADP) del 14%.

Durante uno studio condotto su volontari sani in cui clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (ASA) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto alla monoterapia con clopidogrel, si è osservata una riduzione dell'esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i massimi livelli di inibizione dell'aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi soggetti sono risultati simili nel gruppo trattato con clopidogrel come monoterapia e nel gruppo trattato con clopidogrel insieme a esomeprazolo e ASA.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell'interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, si deve evitare l'associazione concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Farmaci studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina e chinidina

È stato osservato che esomeprazolo non esercita un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica dell'amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Durante brevi studi di somministrazione concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell'esomeprazolo

Farmaci che inibiscono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

L'esomeprazolo è metabolizzato dagli enzimi CYP2C19 e CYP3A4. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e claritromicina, un inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), raddoppia l'esposizione (AUC) all'esomeprazolo. La somministrazione concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell'esposizione all'esomeprazolo superiore al doppio. L'inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha determinato un aumento dell'AUCτ dell'omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo generalmente non è necessaria in nessuna di queste situazioni. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di una correzione della dose nei pazienti con compromissione epatica grave e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Farmaci che inducono l'attività del CYP2C19 o del CYP3A4 (come la rifampicina e l'erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli sierici di esomeprazolo accelerando il suo metabolismo.

Bambini

Gli studi sull'interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio perdita di peso significativa e inspiegabile, vomito ricorrente, disfagia, vomito con sangue o melena), nonché in caso di ulcera gastrica nota o sospetta, è necessario escludere la presenza di una neoplasia maligna, poiché il trattamento con Nexium può attenuare la sintomatologia e ritardare la diagnosi.

Uso prolungato del medicinale

I pazienti che assumono il medicinale per un periodo prolungato (in particolare oltre un anno) devono essere sottoposti a un regolare monitoraggio medico.

Trattamento su richiesta

I pazienti che assumono Nexium su richiesta devono essere istruiti a contattare il proprio medico in caso di cambiamento nel tipo di sintomi.

Eradicazione di Helicobacter pylori

Quando si prescrive esomeprazolo per l'eradicazione di Helicobacter pylori, si deve considerare la possibilità di interazioni tra tutti i componenti della terapia tripla. Il claritromicina è un potente inibitore del CYP3A4; pertanto, quando si prescrive la terapia tripla a pazienti che assumono altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio cisapride), è necessario considerare le eventuali controindicazioni e le interazioni tra claritromicina e tali medicinali.

Infezioni gastrointestinali

L'uso di inibitori della pompa protonica (IPP) può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida nello stomaco, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dello sviluppo di ipo- o acloridria. Ciò deve essere considerato nel caso di trattamenti a lungo termine in pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina B12 o in pazienti con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12.

Ipotensione da magnesio

Sono stati segnalati casi di ipomagnesiemia grave in pazienti trattati con inibitori della pompa protonica (IPP), come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. Possono verificarsi manifestazioni gravi di ipomagnesiemia, come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare; tuttavia, questi sintomi possono insorgere in modo insidioso e passare inosservati. Nella maggior parte dei casi, lo stato dei pazienti con ipomagnesiemia è migliorato con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Per i pazienti che presumibilmente dovranno seguire un trattamento prolungato, o per quelli che assumono IPP in associazione con digossina o con medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), i medici devono considerare la possibilità di misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati in dosi elevate e per un periodo prolungato (> 1 anno), possono aumentare in misura modesta il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto nei pazienti anziani o con altri fattori di rischio. I dati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Alcuni casi di aumento delle fratture possono essere correlati ad altri fattori di rischio. I pazienti con rischio di osteoporosi devono ricevere un trattamento conforme alle raccomandazioni cliniche vigenti e un'adeguata assunzione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

I casi di LECS con l'uso di inibitori della pompa protonica sono stati molto rari. In caso di lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte al sole, e se accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che dovrà considerare l'interruzione del trattamento con Nexium. Lo sviluppo di LECS dopo il trattamento con un IPP può aumentare il rischio di LECS con l'uso di altri IPP.

Associazione con altri medicinali

L'associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con un inibitore della pompa protonica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. Pertanto, all'inizio o alla fine del trattamento con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni tra esomeprazolo e medicinali il cui metabolismo avviene tramite CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione rimane incerta. Come misura precauzionale, si deve evitare l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Prescrivendo esomeprazolo per un uso su richiesta, a causa delle fluttuazioni della concentrazione plasmatica di esomeprazolo, si devono considerare le conseguenze dell'interazione del medicinale Nexium con altri medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni avverse cutanee gravi (SCARs) con l'uso di esomeprazolo, inclusa eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali.

I pazienti devono essere informati dei possibili segni e sintomi di reazioni cutanee gravi (EM/SJS/TEN/DRESS) e devono rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva/monitoraggio rigoroso dello stato del paziente.

Non si deve ripetere la prescrizione del medicinale a pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS.

Saccarosio

Questo medicinale contiene saccarosio.

Una compressa rivestita con film da 40 mg contiene 30 mg di saccarosio.

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al fruttosio, malassorbimento da glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

A causa dell'aumento dei livelli di cromogranina A (CgA), è possibile un effetto sui risultati degli esami di laboratorio per il rilevamento di tumori neuroendocrini. Per evitare tale effetto, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto almeno 5 giorni prima della misurazione dei livelli di CgA (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Se dopo la prima determinazione i livelli di CgA e gastrina non rientrano nel range di riferimento, l'analisi deve essere ripetuta 14 giorni dopo la fine del trattamento con inibitore della pompa protonica.

Contenuto di sodio

Una compressa di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè può essere considerata praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Attualmente non ci sono dati clinici sufficienti sull'uso del medicinale Nexium durante la gravidanza. I dati degli studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indicano l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici del medicinale sul feto. Negli studi sull'esomeprazolo negli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sullo sviluppo embrionale/fetale. Negli studi sulla miscela racemica negli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza.

Un numero moderato di dati riguardanti donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva a causa della sua tossicità.

Allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano. Le informazioni sugli effetti dell'esomeprazolo sui neonati/bambini allattati al seno sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo negli animali indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità con somministrazione orale del medicinale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare automezzi o di usare macchinari. Sono state segnalate reazioni avverse come vertigini (non comune) e visione offuscata (raro) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si manifestano, i pazienti non devono guidare automezzi né usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Dosaggio

Adulti

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento con il medicinale per ulteriori 4 settimane.

Trattamento a lungo termine dopo somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle recidive di emorragia da ulcere peptiche:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane dopo la somministrazione endovenosa del medicinale per la prevenzione delle recidive di emorragia da ulcere peptiche.

Trattamento della sindrome di Zollinger-Ellison

La dose iniziale raccomandata del medicinale Nexium è di 40 mg due volte al giorno. Successivamente, la dose deve essere aggiustata individualmente; il trattamento prosegue per tutto il tempo richiesto dalle indicazioni cliniche. Sulla base dei dati clinici disponibili, la maggior parte dei pazienti può essere controllata con dosi comprese tra 80 e 160 mg di esomeprazolo al giorno. Se la dose supera gli 80 mg al giorno, essa deve essere suddivisa e somministrata due volte al giorno.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessario un aggiustamento del dosaggio. Tuttavia, a causa della limitata esperienza nell'uso del medicinale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è necessario un aggiustamento del dosaggio. La dose massima del medicinale Nexium nei pazienti con grave compromissione epatica non deve superare i 20 mg (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario un aggiustamento del dosaggio del medicinale.

Bambini

Bambini di età pari o superiore a 12 anni

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

• Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva:

40 mg una volta al giorno per 4 settimane.

Ai pazienti con esofagite non guarita o sintomi persistenti si raccomanda un ulteriore trattamento con il medicinale per ulteriori 4 settimane.

Bambini di età inferiore a 12 anni

Nexium compresse rivestite con film non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia di età.

Modalità di somministrazione

La compressa deve essere ingerita intera con un liquido. Le compresse non devono essere masticate né frantumate. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire, le compresse possono essere disciolte in mezza tazza di acqua non gassata. Non si devono utilizzare altri liquidi, poiché potrebbero sciogliere il rivestimento gastroresistente. Mescolare fino alla disintegrazione delle compresse, quindi bere immediatamente il liquido con le granule o entro 30 minuti. Riempire la tazza con acqua fino a metà, mescolare i residui e bere. Le granule non devono essere masticate né frantumate.

Per i pazienti che non possono deglutire, le compresse devono essere disciolte in acqua non gassata ed introdotte attraverso un sondino gastrico. È fondamentale verificare attentamente la compatibilità della siringa e del sondino scelti. Le istruzioni per la preparazione e la somministrazione del medicinale attraverso il sondino sono riportate di seguito.

Somministrazione del medicinale attraverso il sondino gastrico

1. Posizionare la compressa in una siringa adatta e aspirare nella siringa circa 25 ml di acqua e circa 5 ml di aria. Per alcuni sondini potrebbe essere necessario diluire il medicinale in 50 ml di acqua per evitare l'occlusione del sondino da parte delle granule della compressa.
2. Agitare immediatamente la siringa per circa 2 minuti per sciogliere la compressa.
3. Tenere la siringa con l'estremità rivolta verso l'alto e assicurarsi che l'estremità non sia ostruita.
4. Collegare la siringa al sondino, continuando a mantenere la siringa rivolta verso l'alto.
5. Agitare la siringa e capovolgerla con l'estremità rivolta verso il basso. Immediatamente iniettare 5–10 ml del medicinale disciolto nel sondino. Dopo l'iniezione, riportare la siringa nella posizione precedente e agitarla (la siringa deve essere mantenuta con l'estremità rivolta verso l'alto per evitare l'occlusione dell'estremità).
6. Capovolgere la siringa con l'estremità rivolta verso il basso e iniettare altri 5–10 ml del medicinale nel sondino. Ripetere questa procedura fino allo svuotamento completo della siringa.
7. Aspirare nella siringa 25 ml di acqua e 5 ml di aria e ripetere il punto 5, se necessario, per rimuovere eventuali residui rimasti nella siringa. Per alcuni sondini è necessario aspirare 50 ml di acqua.

Bambini

Nexium compresse rivestite con film non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 12 anni, poiché non sono disponibili dati sull'uso in questa fascia di età.

Può essere somministrato ai bambini di età pari o superiore a 12 anni nelle seguenti indicazioni:

Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD)

• trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva.

Sovradosaggio

Attualmente i dati riguardo al sovradosaggio intenzionale sono molto limitati. I sintomi descritti dopo l'assunzione di 280 mg del medicinale comprendevano sintomi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione singola di esomeprazolo a una dose di 80 mg non ha causato effetti negativi. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo si lega fortemente alle proteine plasmatiche, pertanto l'eliminazione mediante dialisi è scarsa. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e di supporto generale.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Tra gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante gli studi clinici (nonché nel periodo successivo all'immissione in commercio del medicinale) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell'uso del medicinale risulta coerente tra le diverse forme farmaceutiche, le indicazioni terapeutiche, le fasce d'età e le popolazioni di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'esomeprazolo, osservati o sospettati durante gli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione. Nessuno di questi effetti si è dimostrato dipendente dalla dose. Gli effetti sono elencati in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo successivo alla registrazione del medicinale. Ciò consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso del medicinale. I professionisti del settore sanitario hanno l'obbligo di segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione primaria per proteggere dall'umidità.

Confezionamento.

7 compresse in un blister; 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gertunavagen, Sodertalje, 152 57, Svezia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.