Nalben

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale NALBEN

Composizione:

Principio attivo: nalbuphine;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di cloridrato di nalbufina;

Eccipienti: sodio cloruro, sodio citrato, acido citrico anidro, sodio idrossido, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida incolore, priva di inclusioni visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati del morfinano.

Codice ATC N02AF02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa ed un antagonista dei recettori oppioidi mu. La nalbufina è un analgesico potente, la cui attività analgesica è sostanzialmente equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi, con dosi analgesiche approssimativamente pari a 30 mg.

L'attività antagonista opioide della nalbufina è un quarto inferiore rispetto a quella della nalorfinina e 10 volte maggiore rispetto a quella della pentazocina.

La nalbufina può causare depressione respiratoria allo stesso livello di dosi analgesiche equivalenti di morfina.

Tuttavia, la nalbufina presenta un effetto di plateau, pertanto l'aumento della dose oltre i 30 mg non determina un'ulteriore depressione respiratoria in assenza di altri farmaci attivi sul sistema nervoso centrale (SNC) che influenzano la respirazione.

La nalbufina possiede di per sé una potente attività antagonista opioide a dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica.

Quando somministrata dopo o contemporaneamente ad agonisti dei recettori oppioidi mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), la nalbufina può parzialmente ridurre o annullare la depressione respiratoria indotta da questi agenti. La nalbufina può indurre un sindrome da astinenza in pazienti dipendenti da oppiacei. La nalbufina deve essere somministrata con cautela ai pazienti che ricevono regolarmente analgesici opiodi mu.

Effetti sul sistema nervoso centrale

La nalbufina causa depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Tale depressione consiste nella riduzione della sensibilità dei centri respiratori bulbari all'aumento della pressione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Tuttavia, può manifestarsi un effetto di plateau nella depressione respiratoria indotta dalla nalbufina. Nonostante la nalbufina sia un agonista/antagonista misto, la naloxone può neutralizzarne gli effetti depressivi respiratori.

La nalbufina provoca miosi anche in completa oscurità. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni pontine emorragiche o ischemiche possono presentare sintomi simili). A causa dell'ipossia conseguente a sovradosaggio, può manifestarsi marcato midriasi piuttosto che miosi.

Effetti sul tratto gastrointestinale e altri muscoli lisci

La nalbufina determina una riduzione della motilità, associata ad un aumento del tono muscolare liscio nell'antro gastrico e nel duodeno. La digestione nell'intestino tenue viene ritardata e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde propulsive della peristalsi nel colon sono ridotte e il tono può aumentare fino allo spasmo, causando stitichezza. Altri effetti opiodi possono includere riduzione della secrezione delle vie biliari e del pancreas, spasmo dello sfintere di Oddi e aumento transitorio dei livelli sierici di amilasi.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Nel contesto dell'anestesia, con l'uso della nalbufina è stata riportata una maggiore frequenza di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare ad ipotensione ortostatica o svenimento.

Le manifestazioni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione e/o ipotensione ortostatica.

Effetti sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH) nell'uomo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH - ormone somatotropo), nonché la secrezione da parte del pancreas di insulina e glucagone.

L'uso prolungato di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando deficit di androgeni, che può manifestarsi con riduzione del desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o sterilità.

Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici e psicologici dello stress e dello stile di vita, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici, non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti ad oggi (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Effetti sul sistema immunitario

In modelli in vitro e su animali, è stato dimostrato che gli oppioidi influenzano in modo diverso i componenti del sistema immunitario. L'importanza clinica di questi risultati non è nota. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sono moderatamente immunosoppressivi.

Rapporto concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con oppioidi agonisti potenti. La concentrazione analgesica efficace minima di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, della comparsa di un nuovo sindrome doloroso e/o dello sviluppo di tolleranza agli analgesici.

Farmacocinetica.

L'effetto della nalbufina inizia entro 2-3 minuti dopo somministrazione endovenosa e in meno di 15 minuti dopo iniezione sottocutanea o intramuscolare. Il tempo di dimezzamento plasmatico della nalbufina è di 5 ore. Negli studi clinici, la durata dell'effetto analgesico è risultata compresa tra 3 e 6 ore.

Il percorso metabolico della nalbufina non è stato definito, ma è probabile che il metabolismo avvenga a livello epatico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore di intensità sufficientemente elevata che richiede l'uso di un analgesico oppioide, quando altri metodi terapeutici alternativi non producono l'effetto desiderato.

Nalben può essere utilizzato anche come terapia aggiuntiva nel contesto di un'anestesia bilanciata; per il trattamento del dolore nel periodo pre- e post-operatorio e durante il travaglio.

Limitazioni d'uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), la nalbufina deve essere utilizzata soltanto nei pazienti nei quali le terapie alternative (ad esempio analgesici non oppioidi):

• non sono tollerate o non si prevede che lo saranno;
• non hanno garantito un adeguato controllo del dolore o non si prevede che lo garantiscano.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Ostruzione gastrointestinale nota o potenziale, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Dolore addominale acuto in caso di sospetto di appendicite o pancreatite.

Marcata depressione respiratoria o marcata depressione del sistema nervoso centrale (SNC), aumento della pressione intracranica, trauma cranico, intossicazione acuta da alcol, delirium tremens, convulsioni.

Asma bronchiale acuto o grave, ostruzione cronica delle vie respiratorie o stato asmatico.

Insufficienza respiratoria acuta, ipercapnia, cuore polmonare.

Somministrazione concomitante di inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o somministrazione di nalbufina entro 14 giorni dalla sospensione degli inibitori MAO.

Non utilizzare in caso di dolore lieve, trattabile con altri analgesici.

È controindicato l'uso nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Benzodiazepine e altri depressori del sistema nervoso centrale (SNC)

Sebbene la nalbufina mostri attività di antagonista oppioide, vi sono evidenze che nei pazienti senza dipendenza da oppioidi essa non contrasta gli effetti degli analgesici oppioidi somministrati immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo l'iniezione di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, l'assunzione concomitante di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri depressori del SNC, come alcol, altri farmaci sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici e altri oppioidi, aumenta il rischio di depressione respiratoria, marcata sedazione, coma e morte.

È necessario prestare cautela quando si prescrivono concomitantemente questi farmaci a pazienti nei quali le alternative terapeutiche non producono l'effetto desiderato. Si deve utilizzare la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile e monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria ed effetto sedativo.

Farmaci serotoninergici

L'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci che agiscono sul sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici, triptani, antagonisti dei recettori serotoninergici 5-HT3, farmaci che influenzano il sistema dei neurotrasmettitori della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), inibitori della monoaminoossidasi (MAO) (prescritti per il trattamento di disturbi psichici) e altri farmaci come linezolid e blu di metilene per somministrazione endovenosa, può causare il sindrome serotoninergica.

Se l'uso concomitante non può essere evitato, è necessario monitorare attentamente i pazienti, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aggiustamento della dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, il trattamento deve essere interrotto.

Miorilassanti

La nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria.

È necessario monitorare i pazienti per segni di depressione respiratoria, che potrebbe essere più grave del previsto, e ridurre la dose di nalbufina e/o del miorilassante se necessario.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, causando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario monitorare i pazienti per segni di riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Farmaci anticolinergici

L'assunzione concomitante di farmaci anticolinergici aumenta il rischio di ritenzione urinaria e/o stitichezza grave, che può portare a un'ostruzione intestinale paralitica.

È necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o riduzione della peristalsi gastrica quando si somministra nalbufina insieme a farmaci anticolinergici.

Inibitori MAO

L'interazione tra inibitori MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi come sindrome serotoninergica o tossicità da oppioidi (ad esempio depressione respiratoria, coma).

Non somministrare nalbufina a pazienti che assumono inibitori MAO e nei 14 giorni successivi alla sospensione di tali farmaci.

Se è necessario un trattamento urgente con oppioidi, si deve somministrare una dose iniziale test con aggiustamenti frequenti di piccole dosi fino al raggiungimento di un adeguato controllo del dolore, monitorando attentamente la pressione arteriosa, i sintomi a carico del SNC e la funzione respiratoria.

Caratteristiche particolari di impiego.

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o letali di depressione respiratoria con l'uso di oppioidi, anche quando utilizzati secondo le raccomandazioni. La depressione respiratoria, se non riconosciuta e trattata tempestivamente, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. Le misure preventive contro la depressione respiratoria possono includere un'attenta sorveglianza, supporto terapeutico e l'uso di antagonisti degli oppioidi, a seconda delle condizioni cliniche del paziente. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta dagli oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli stessi.

Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento del dosaggio. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento del dosaggio di nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è fondamentale scegliere e aumentare correttamente il dosaggio di nalbufina. Un dosaggio eccessivo di nalbufina nel passaggio da un altro farmaco oppioide può causare un sovradosaggio letale già con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare depressione respiratoria associata al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia legata al sonno. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in modo dose-dipendente. Nei pazienti con CSA, si raccomanda, se possibile, di ridurre il dosaggio degli oppioidi seguendo le linee guida pratiche per la riduzione graduale del dosaggio.

Rischi associati all'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC

Sedazione profonda, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici generali, neurolettici, altri oppioidi, alcol). A causa di questi rischi, non si deve prescrivere contemporaneamente tali farmaci ai pazienti a meno che non siano state escluse altre opzioni terapeutiche efficaci.

Studi di revisione hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi e benzodiazepine aumenta il rischio di morte associata al trattamento combinato, rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle simili proprietà farmacologiche, si prevede un rischio analogo con l'uso concomitante di altri depressori del SNC con analgesici oppioidi (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se si decide di prescrivere una benzodiazepina o un altro depressore del SNC contemporaneamente a un analgesico oppioide, si devono utilizzare le dosi efficaci minime e la durata minima di assunzione concomitante. Ai pazienti già in trattamento con un analgesico oppioide si deve somministrare una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di altro depressore del SNC rispetto a quella prescritta in assenza di oppioidi, aumentandola in base alla risposta clinica. Se si prescrive un analgesico oppioide a un paziente già in trattamento con una benzodiazepina o un altro depressore del SNC, si deve utilizzare una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide e aumentarla in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

I pazienti e/o i caregiver devono essere informati dei rischi di depressione respiratoria e di effetto sedativo con l'uso concomitante di nalbufina con benzodiazepine o altri depressori del SNC (inclusi alcol e sostanze vietate). I pazienti devono astenersi dalla guida di veicoli e dal lavoro con macchinari complessi finché non si conoscono gli effetti dell'assunzione concomitante di benzodiazepine o altri depressori del SNC con oppioidi. È necessario monitorare i pazienti per disturbi legati all'abuso di sostanze psicoattive, inclusi abuso e uso improprio di oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso aggiuntivo di depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze vietate, durante il trattamento con oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica, negli anziani, nei pazienti debilitati o debilitati.

L'uso di nalbufina è controindicato in pazienti con asma bronchiale acuta o grave in assenza di adeguato controllo o di attrezzature di rianimazione.

Pazienti con malattia polmonare cronica: i pazienti con gravi malattie polmonari ostruttive croniche o con cuore polmonare, così come quelli con funzione respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o con anamnesi di depressione respiratoria, che assumono nalbufina, hanno un rischio aumentato di depressione del centro respiratorio, inclusa apnea, anche a dosi raccomandate.

Anziani, pazienti debilitati o debilitati: la depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente negli anziani, nei pazienti debilitati o debilitati, poiché la farmacocinetica o il clearance possono essere alterati rispetto ai pazienti più giovani e sani. È necessario monitorare attentamente tali pazienti, specialmente all'inizio della terapia e dopo un aumento del dosaggio di nalbufina, nonché con l'uso concomitante di nalbufina con altri farmaci che deprimono la respirazione. Come alternativa, si può considerare l'uso di analgesici non oppioidi in questi pazienti.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso prolungato di oltre 1 mese. La presentazione clinica dell'insufficienza surrenalica può includere sintomi e segni non specifici, come nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e ipotensione. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere stabilita il più rapidamente possibile. Se diagnosticata, l'insufficienza surrenalica deve essere trattata con dosi fisiologiche sostitutive di corticosteroidi. È necessario interrompere gradualmente l'uso di oppioidi e continuare il trattamento con corticosteroidi finché la funzione surrenalica non si ripristina. Si può tentare l'uso di altri oppioidi, poiché a volte non si è verificato un recidiva dell'insufficienza surrenalica con altri oppioidi. I dati disponibili non indicano che specifici oppioidi siano più frequentemente associati all'insufficienza surrenalica.

Ipotensione grave

La nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e sincope, in pazienti con ipotensione. Il rischio è aumentato nei pazienti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa a causa di ridotto volume ematico o assunzione concomitante di alcuni depressori del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali). È necessario monitorare questi pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio o la modifica del dosaggio di nalbufina. Nei pazienti con shock circolatorio, nalbufina può causare vasodilatazione, portando a riduzione della gittata cardiaca e della pressione arteriosa. L'uso di nalbufina deve essere evitato nei pazienti con shock circolatorio.

Rischi nell'uso in pazienti con pressione intracranica aumentata, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio, quelli con segni di pressione intracranica aumentata o tumori cerebrali), nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio, e di conseguenza l'accumulo di CO2 può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare questi pazienti per segni di effetto sedativo e depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia con nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare i sintomi in pazienti con trauma cranico. L'uso di nalbufina deve essere evitato in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Rischi nell'uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Nalbufina è controindicata in pazienti con ostruzione gastrointestinale nota o sospetta, inclusa l'ileo paralitico.

Nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare un aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con malattie delle vie biliari, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi.

Aumentato rischio di convulsioni in pazienti con disturbi convulsivi

Nalbufina può aumentare la frequenza delle crisi in pazienti con disturbi convulsivi e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di disturbi convulsivi per il controllo delle crisi durante il trattamento con nalbufina.

Disfunzione renale o epatica

Poiché nalbufina è metabolizzata nel fegato ed escreta dai reni, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con disfunzione renale o epatica e somministrato in dosi ridotte.

Infarto miocardico

Come tutti gli analgesici potenti, nalbufina deve essere usata con cautela in pazienti con infarto miocardico che presentano nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Negli studi con nalbufina in anestesia, è stata riportata una maggiore frequenza di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.

Uso in pazienti anziani

I pazienti anziani (età ≥ 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata alla nalbufina. In generale, si deve usare cautela nella scelta del dosaggio per pazienti anziani, iniziando solitamente dal limite inferiore del range di dosaggio, poiché in questa popolazione è più frequente una riduzione della funzione epatica, renale o cardiaca, malattie concomitanti o uso di altri farmaci.

La depressione respiratoria è il principale rischio per i pazienti anziani in trattamento con oppioidi, che si verifica dopo somministrazione di dosi iniziali elevate a pazienti non tolleranti agli oppioidi o con l'uso concomitante di oppioidi con altri farmaci depressori respiratori. Il dosaggio per pazienti anziani deve essere aumentato molto lentamente.

È noto che nalbufina è principalmente escreta dai reni, e il rischio di reazioni avverse è maggiore in pazienti con disfunzione renale. Poiché nei pazienti anziani è più probabile una riduzione della funzione renale, si deve usare cautela nella scelta del dosaggio e, se possibile, monitorare la funzione renale.

Test di laboratorio

Nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per il rilevamento di oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test.

Abuso e dipendenza

Abuso

Nalbufina ha potenziale di abuso, uso improprio, dipendenza e uso illegale.

Tutti i pazienti in trattamento con oppioidi devono essere attentamente monitorati per segni di abuso e dipendenza, poiché l'uso di analgesici oppioidi è associato al rischio di sviluppo di dipendenza, anche con uso medico appropriato.

Nalbufina, come altri oppioidi, può essere usata per scopi non medici in canali illegali di distribuzione.

Le misure per limitare l'abuso di farmaci oppioidi includono una corretta valutazione del paziente, un approccio appropriato alla prescrizione e una valutazione periodica della terapia.

L'abuso di nalbufina può portare a sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l'uso concomitante di nalbufina con altri depressori del SNC e alcol.

Dipendenza

Sia tolleranza che dipendenza fisica possono svilupparsi durante un trattamento prolungato con oppioidi. La tolleranza può manifestarsi sia agli effetti desiderati che a quelli indesiderati del farmaco e può svilupparsi a velocità diversa per effetti diversi.

La dipendenza fisica porta a sintomi di astinenza dopo interruzione brusca o riduzione significativa del dosaggio. Il sindrome di astinenza può manifestarsi anche dopo somministrazione di antagonisti oppioidi (ad esempio naloxone, nalmafene), analgesici, agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi (pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (buprenorfina).

Interruzione del trattamento (sindrome di astinenza)

Non si deve interrompere bruscamente l'uso di nalbufina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»), poiché ciò può causare sindrome di astinenza in un paziente fisicamente dipendente. La sindrome di astinenza può manifestarsi con sintomi come irrequietezza, lacrimazione, rinorrea, sbadigli, sudorazione, brividi, mialgie, midriasi. Possono svilupparsi anche altri segni e sintomi, inclusi irritabilità, irrequietezza, dolore alla schiena, dolore alle articolazioni, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o del polso.

Neonati nati da madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch'essi fisicamente dipendenti e potranno presentare problemi respiratori e sintomi di astinenza.

Uso in dipendenza da sostanze e alcol

Cloridrato di nalbufina è un oppioide non approvato per il trattamento delle dipendenze. Il suo uso in soggetti con dipendenza da sostanze o alcol (attiva o in remissione) è principalmente indicato per il trattamento del dolore che richiede analgesia oppioide. I pazienti con anamnesi di dipendenza da sostanze o alcol hanno un rischio maggiore di sviluppare dipendenza da nalbufina.

Trauma cranico

L'effetto depressivo di nalbufina sulle vie respiratorie e la sua capacità di aumentare la pressione del liquido cerebrospinale possono essere significativamente accentuati in presenza di pressione intracranica già aumentata a causa di trauma. Inoltre, nalbufina può causare confusione mentale, miosi, vomito e altri effetti indesiderati che possono mascherare l'andamento clinico in pazienti con trauma cranico. A tali pazienti, nalbufina deve essere somministrata con particolare cautela e solo se ritenuta strettamente necessaria.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Studi nell'uomo non sono stati condotti. Nalbufina attraversa la barriera placentare ed è controindicata nelle donne in gravidanza.

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può portare al sindrome da astinenza neonatale. Il sindrome da astinenza neonatale da oppioidi può essere potenzialmente letale.

Per l'uomo, il potenziale rischio di gravi malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti avversi in questa popolazione non è noto. In ogni fase della gravidanza esiste un potenziale rischio di malformazioni congenite, aborto spontaneo o altri esiti avversi. Le donne in gravidanza che assumono oppioidi non devono interrompere bruscamente il trattamento, poiché ciò potrebbe causare complicazioni della gravidanza, come aborto spontaneo o morte fetale. La riduzione del dosaggio deve essere graduale e sotto supervisione medica per evitare gravi effetti indesiderati sul feto.

Travaglio e parto

Il passaggio placentare di nalbufina è elevato, rapido e variabile con rapporti madre-feto da 1:0,37 a 1:6. Gli effetti indesiderati nel feto e nel neonato riportati dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria nel neonato, apnea, cianosi e ipotonia. Alcuni di questi effetti sono stati potenzialmente letali. Dopo somministrazione di naloxone alla madre durante il parto, in alcuni casi la situazione si è normalizzata. Sono stati riportati casi di bradicardia fetale grave e prolungata. Sono stati riportati danni neurologici persistenti associati alla bradicardia fetale.

Sono stati riportati anche cambiamenti nella frequenza cardiaca associati all'uso di nalbufina. Nalbufina deve essere usata durante il travaglio e il parto solo se strettamente necessario e solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il neonato. Se nalbufina viene usata durante il parto, i neonati devono essere monitorati per depressione respiratoria, apnea, bradicardia e aritmie.

Nalbufina non è raccomandata per le donne in gravidanza durante o immediatamente prima del parto, se possono essere usati altri metodi analgesici. Gli analgesici oppioidi, inclusa nalbufina, possono prolungare la durata del parto grazie alla loro capacità di ridurre temporaneamente forza, durata e frequenza delle contrazioni uterine. Tuttavia, questo effetto non è costante e può essere compensato da un aumento della velocità di dilatazione cervicale, che di solito abbrevia il travaglio.

Allattamento

Poiché gli oppioidi possono attraversare la barriera placentare ed essere escreti nel latte materno, NALBEN è controindicato nelle donne che allattano e non è raccomandato durante il travaglio e il parto, a meno che, secondo il parere del medico, il beneficio potenziale non superi i rischi. Nel neonato può verificarsi depressione respiratoria potenzialmente letale se alla madre vengono somministrati oppioidi. È necessario avere naloxone immediatamente disponibile. I neonati di madri che assumono nalbufina durante l'allattamento devono essere monitorati per eccessiva sedazione e depressione respiratoria.

Se una donna interrompe l'assunzione di analgesici oppioidi durante l'allattamento o interrompe l'allattamento durante l'assunzione di analgesici oppioidi, nei neonati possono manifestarsi sintomi di astinenza.

Funzione riproduttiva

L'uso prolungato di oppioidi può causare una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali con sintomi come ridotto desiderio sessuale, disfunzione erettile o infertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per attività potenzialmente pericolose, come la guida di autoveicoli o il lavoro con macchinari. È necessario astenersi dalla guida o dal lavoro con macchinari pericolosi finché non si conosce la tolleranza del paziente alla nalbufina e la sua reazione al farmaco.

È necessario monitorare il paziente fino a quando gli effetti di nalbufina che possono influenzare la capacità di guidare, lavorare con macchinari o svolgere altre attività che richiedono attenzione aumentata non siano scomparsi.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente da personale medico che abbia seguito un corso specifico sull'uso di anestetici endovenosi e sulla gestione degli effetti respiratori degli oppioidi potenti. È necessario disporre immediatamente di naloxone, di un adeguato equipaggiamento per la rianimazione e l'intubazione, nonché di ossigeno.

Prima della somministrazione, le fiale devono essere ispezionate visivamente per verificare la presenza di particelle solide e il colore della soluzione.

Il medicinale è indicato per somministrazione endovenosa, intramuscolare e sottocutanea.

Deve essere adottata cautela nell'uso di nalbufina entro le 12 ore precedenti e dalle 12 alle 24 ore successive a un intervento chirurgico.

La somministrazione endovenosa rapida di analgesici oppioidi aumenta il rischio di ipotensione e depressione respiratoria.

Nel trattamento del dolore acuto, si raccomanda di utilizzare nalbufina per un massimo di 7 giorni, alla dose più bassa possibile in grado di garantire un adeguato effetto analgesico.

Tutte le dosi di oppioidi comportano il rischio di effetti indesiderati letali o non letali. Tale rischio aumenta con l'aumentare della dose. Se nalbufina viene utilizzata per più di 7 giorni nel trattamento del dolore cronico non oncologico e non palliativo, si raccomanda di non superare i 90 mg di nalbufina al giorno. Prima di prescrivere nalbufina, è necessario valutare attentamente il profilo di rischio per ogni singolo paziente, poiché la probabilità di effetti indesiderati gravi dipende dalla durata del trattamento, dal livello di dolore e dalla tolleranza del paziente. Inoltre, il livello di dolore deve essere monitorato regolarmente al fine di confermare la dose ottimale e la necessità di un ulteriore uso di nalbufina.

Dosaggio

Il dosaggio deve essere calcolato singolarmente per ogni paziente, tenendo conto dell'intensità del dolore, della risposta al medicinale, dell'esperienza pregressa con analgesici e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il dosaggio dipende dal peso del paziente. Si raccomanda la massima cautela per evitare errori di dosaggio derivanti dalla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), errore che potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale (vedi Tabella 1).

Tabella 1: Dosaggio per pazienti adulti:

**Le informazioni fornite si riferiscono alla forma farmaceutica – soluzione iniettabile 10 mg/ml

È necessario osservare attentamente i pazienti per quanto riguarda la depressione respiratoria, in particolare nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia e dopo un aumento della dose di nalbufina, e procedere alla relativa correzione della dose.

Analgesia

La dose raccomandata abituale di nalbufina per adulti di peso 70 kg è di 10 mg; se necessario, la dose può essere ripetuta ogni 3-6 ore. Il dosaggio deve essere adattato in base alla gravità del dolore, allo stato fisico del paziente e alla terapia concomitante con altri medicinali (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). La dose singola massima è di 20 mg, la dose giornaliera massima è di 160 mg.

Per l'uso in gruppi particolari di pazienti (pazienti con compromissione renale o epatica, pazienti anziani) vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche».

Anestesia combinata

L'uso della nalbufina nell'anestesia combinata richiede dosi maggiori rispetto a quelle raccomandate per l'analgesia. La dose di nalbufina da somministrare durante l'anestesia varia da 0,3 a 5 mg/kg per via endovenosa nell'arco di 10-15 minuti; se necessario, possono essere somministrate dosi di mantenimento da 0,25 a 0,5 mg/kg. L'uso della nalbufina può essere accompagnato da depressione respiratoria, che può essere trattata con l'antagonista oppioide naloxone.

Come componente dell'anestesia regionale, la nalbufina può essere utilizzata in dosi da 0,2 mg/kg a 0,5 mg/kg di peso corporeo. La nalbufina fornisce sedazione e analgesia aggiuntiva nell'anestesia del nervo alveolare, anestesia spinale, blocco nervoso regionale, blocco degli arti, ecc.

Titolo della dose

L'ottimizzazione adeguata delle dosi calcolate per il sollievo dal dolore deve essere diretta a somministrare la dose più bassa possibile che consenta di raggiungere un equilibrio ottimale tra il sollievo dal dolore e gli effetti collaterali associati agli oppioidi.

L'aggiustamento della dose deve basarsi sulla risposta clinica del paziente.

Aggiustamento o riduzione della dose

La dipendenza fisica, con o senza dipendenza psicologica, si sviluppa generalmente con l'uso continuo di oppioidi, inclusa la nalbufina. I sintomi da astinenza possono manifestarsi dopo l'interruzione improvvisa della terapia. Tali sintomi possono includere: dolore corporeo, diarrea, formicolio cutaneo, perdita di appetito, nausea, irrequietezza o ansia, rinite, starnuti, tremore, crampi addominali, tachicardia, disturbi del sonno, sudorazione eccessiva, palpitazioni, febbre di origine sconosciuta, debolezza e sbadigli.

Dopo un efficace controllo del dolore moderato o intenso, si dovrebbe tentare di ridurre gradualmente la dose di oppioidi. La riduzione o la sospensione completa del trattamento può diventare possibile in seguito a un cambiamento dello stato fisico o psicologico del paziente. Ai pazienti sottoposti a terapia prolungata deve essere consigliata una sospensione graduale del farmaco se non è più necessario per il controllo del dolore. La riduzione della dose deve essere personalizzata e condotta sotto supervisione medica.

I pazienti devono essere informati che la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con oppioidi riduce la loro tolleranza a questi farmaci. Se il trattamento deve essere ripreso, il paziente deve iniziare con la dose minima e aumentare gradualmente la dose per evitare un sovradosaggio.

Sospensione del trattamento

Se un paziente che ha assunto nalbufina per un lungo periodo e che potrebbe avere una dipendenza fisica non necessita più della terapia con nalbufina, la dose deve essere ridotta gradualmente del 25-50% ogni 2-4 giorni, osservando attentamente la comparsa di segni e sintomi da astinenza. Se il paziente manifesta tali segni o sintomi, si deve tornare alla dose precedente e ridurre la dose più lentamente, aumentando l'intervallo tra le riduzioni della dose o riducendo l'entità della variazione di dose, o entrambe le cose. Non si deve interrompere bruscamente l'uso di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Dose dimenticata

Se si è dimenticata una dose, la successiva deve essere somministrata al momento previsto e nella quantità abituale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di nalbufina nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio acuto di solo nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un sovradosaggio acuto di nalbufina e di altri oppioidi o depressori del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, debolezza muscolare, cute fredda e appiccicosa, pupille contratte e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, rantoli atipici e morte. Una marcata midriasi, ma non miosi, può essere osservata in caso di ipossia da sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, le misure primarie consistono nel ripristinare la permeabilità delle vie aeree e proteggere le vie aeree e, se necessario, nell'applicare ventilazione assistita o controllata. In caso di shock circolatorio ed edema polmonare, devono essere adottate altre misure di supporto (inclusi ossigeno e vasopressori). In caso di arresto cardiaco o aritmie, devono essere applicate le moderne tecniche di rianimazione.

Gli antagonisti oppioidi naloxone o nalmefene sono antidoti specifici nei casi di depressione respiratoria causata da sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa da sovradosaggio di nalbufina, deve essere somministrato un antagonista oppioide. Gli antagonisti oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa.

Poiché ci si aspetta che la durata d'azione degli antagonisti oppioidi sia inferiore rispetto alla durata d'azione della nalbufina, è necessario osservare attentamente il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all'antagonista oppioide è incompleta o di breve durata, deve essere somministrato un ulteriore antagonista secondo le raccomandazioni per il suo uso.

Nei pazienti fisicamente dipendenti da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata abituale di antagonista provocherà un sindrome da astinenza acuta. La gravità dei sintomi da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se è necessario trattare una grave depressione respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela, somministrando dosi di antagonista inferiori rispetto al normale.

Effetti indesiderati.

Effetto sedativo

L’effetto sedativo è un effetto indesiderato comune degli analgesici oppioidi, in particolare nelle persone che non hanno mai assunto oppioidi in precedenza. L’effetto sedativo può verificarsi anche parzialmente perché i pazienti di solito recuperano le forze dalla stanchezza prolungata dopo il sollievo dal dolore costante. Nella maggior parte dei pazienti si sviluppa resistenza agli effetti sedativi degli oppioidi entro 3-5 giorni e, se l’effetto sedativo non è grave, non sarà necessario alcun trattamento oltre al rassicuramento. Se l’eccessivo effetto sedativo persiste per più di alcuni giorni, la dose di oppioidi deve essere ridotta e devono essere indagate cause alternative. Alcune di queste sono: terapia concomitante con depressori del SNC, disfunzione epatica o renale, metastasi cerebrali, ipercalcemia e insufficienza respiratoria. Dopo la riduzione della dose, questa può essere aumentata nuovamente con cautela dopo tre o quattro giorni, se è evidente che il dolore non è adeguatamente controllato. Vertigini e instabilità possono essere causate da ipotensione ortostatica, specialmente negli anziani o nei pazienti debilitati. Questi sintomi possono migliorare se il paziente si sdraia.

Nausea e vomito

La nausea è un effetto indesiderato comune all’inizio della terapia con analgesici oppioidi e si ritiene che insorga a causa dell’attivazione della zona di attivazione chemiorecettoriale, della stimolazione dell’apparato vestibolare e del ritardo dello svuotamento gastrico. La frequenza della nausea diminuisce con il proseguimento del trattamento con analgesici oppioidi. All’inizio della terapia oppioide per dolore cronico si dovrebbe considerare anche la possibilità di prescrivere regolarmente un antiemetico. Nei pazienti oncologici, l’indagine sulla nausea dovrebbe includere cause come stitichezza, ostruzione intestinale, uremia, ipercalcemia, epatomegalia, infiltrazione tumorale del plesso celiaco e l’uso concomitante di farmaci con proprietà emetogene. La nausea persistente che non migliora con la riduzione della dose può essere causata da stasi gastrica indotta da oppioidi e può essere accompagnata da altri sintomi, tra cui anoressia, senso di sazietà precoce, vomito e sensazione di pienezza gastrica. Questi sintomi rispondono al trattamento cronico con farmaci gastrointestinale procinetici.

Stitichezza

La stitichezza si verifica praticamente in tutti i pazienti durante l’assunzione cronica di oppioidi. In alcuni pazienti, in particolare negli anziani o nei pazienti costretti a letto, può verificarsi un’occlusione fecale. È importante informare i pazienti in anticipo e stabilire un regime adeguato di gestione intestinale all’inizio della terapia oppioide cronica. Se necessario, devono essere utilizzati farmaci lassativi stimolanti e altre misure appropriate. Poiché l’ostruzione fecale può manifestarsi come diarrea da trabocco, nei pazienti in trattamento con oppioidi si deve escludere la presenza di stitichezza prima di iniziare il trattamento della diarrea.

Negli studi clinici con nalbufina iniettabile, l’effetto indesiderato più comune osservato in 1066 pazienti, verificatosi nel 36% dei casi, è stato l’effetto sedativo. Reazioni meno frequenti sono state: sudorazione e pelle appiccicosa (9% dei pazienti), nausea e vomito (6%), vertigini e capogiri (5%), bocca secca (4%) e cefalea (3%).

Altri effetti indesiderati che si sono verificati con frequenza pari o inferiore all’1% sono stati i seguenti.

Dal sistema nervoso centrale: irrequietezza, depressione, agitazione, pianto, euforia, disorientamento, ostilità, sogni insoliti, confusione mentale, perdita di coscienza, allucinazioni, disforia, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, sensazione di irrealtà. È stato dimostrato che la frequenza degli effetti psicotomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto a quella del pentazocina.

Dal sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione, bradicardia, tachicardia.

Dal tratto gastrointestinale: crampi, dispepsia, gusto amaro in bocca.

Dal sistema respiratorio: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Da cute e tessuto sottocutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Altro: difficoltà di parola, impulso alla minzione, offuscamento della vista, iperemia e vampate.

Reazioni allergiche: dopo l’uso di nalbufina sono state riportate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità che possono richiedere un trattamento di supporto immediato. Tali reazioni possono includere shock, sindrome da distress respiratorio, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Sono state segnalate altre reazioni di tipo allergico, tra cui stridore, broncospasmo, respiro sibilante, edema, eruzione cutanea, prurito, nausea, vomito, sudorazione, debolezza e tremori.

Esperienza post-commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate nel periodo post-commercializzazione. Poiché queste reazioni sono segnalate su base volontaria e la dimensione della popolazione esposta non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza né stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, irrequietezza, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di iniezione, come dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati segnalati decessi dovuti a gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di nalbufina. Sono stati riportati casi di morte fetale dopo somministrazione di nalbufina alla madre durante il parto.

Carenza di androgeni

L’assunzione cronica di oppioidi può influenzare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando carenza di androgeni, che può manifestarsi con basso desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo causale degli oppioidi nel quadro clinico dell’ipogonadismo non è noto, poiché negli studi condotti finora non sono stati adeguatamente controllati diversi fattori medici, fisici, dello stile di vita e psicologici legati allo stress, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici. I pazienti con sintomi di carenza di androgeni devono sottoporsi a esami di laboratorio.

Sindrome serotoninergica: sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale, con l’uso concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica: sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l’uso di oppioidi, più frequentemente dopo un uso prolungato (oltre un mese).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare nello stesso siringa con altre soluzioni iniettabili.

La nalbufina è fisicamente incompatibile con la nafcillina e il ketorolac. Le soluzioni di questi farmaci non devono essere mescolate.

La nalbufina è compatibile con soluzione fisiologica 0,9%, soluzione glucosata al 5% e soluzione di Hartmann.

Confezione.

1 ml in flacone, 5 flaconi in confezione blister, 1 confezione blister in scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Steril-Jen Life Sciences (P) Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

n. 45, Mangalam Main Road, Villianur Commune, Puducherry, 605110, India.