Naadin

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE NAADIN (NAADINE)

Composizione:

Principi attivi: etinilestradiolo, dienogest;

1 compressa rivestita contiene: dienogest 2 mg, etinilestradiolo 0,03 mg;

Eccipienti: povidone; amido pregelatinizzato; lattosio monoidrato; stearato di magnesio; Opadry II White 85F18422 (polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), alcool polivinilico, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse cilindriche biconvesse rivestite di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico.

Codice ATC G03A A16.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Tutti i metodi contraccettivi ormonali sono caratterizzati da un tasso molto basso di fallimento contraccettivo quando utilizzati secondo le istruzioni. Il tasso di fallimento contraccettivo può essere più elevato se non vengono utilizzati correttamente (ad esempio, se si salta una compressa).

Negli studi clinici condotti con la combinazione etinilestradiolo/dienogest, è stato calcolato il seguente indice di Pearl:

indice di Pearl non corretto: 0,454 (limite superiore dell'intervallo di confidenza (IC) al 95 %: 0,701);

indice di Pearl corretto: 0,182 (limite superiore dell'IC al 95 %: 0,358).

Naadin è un contraccettivo orale combinato (COC) contenente etinilestradiolo e il progestinico dienogest.

L'effetto contraccettivo di Naadin si basa sull'interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l'inibizione dell'ovulazione e la modifica della secrezione cervicale.

Il dienogest è un derivato del nortestosterone con un'affinità in vitro per i recettori del progesterone da 10 a 30 volte inferiore rispetto ad altri progestinici sintetici. I dati in vivo sugli animali indicano una forte attività progestinica e antiandrogenica. Il dienogest non mostra attività androgena, mineralcorticoida o glucocorticoida significativa in vivo.

La dose di dienogest in grado di inibire l'ovulazione è di 1 mg/die.

L'uso di COC ad alta dose (50 µg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro dell'endometrio e delle ovaie. Se questo effetto si applichi anche ai COC a basso dosaggio, non è ancora chiaro.

Farmacocinetica.

Etinilestradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero è di circa 67 pg/ml e viene raggiunta entro 1,5–4 ore. Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, l'etinilestradiolo subisce un intenso metabolismo, con una biodisponibilità orale media di circa il 44 %.

Distribuzione

L'etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all'albumina sierica (circa il 98 %) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Il volume apparente di distribuzione dell'etinilestradiolo è di circa 2,8–8,6 l/kg.

Metabolismo

L'etinilestradiolo subisce coniugazione presistemica nell'intestino tenue e nel fegato. Il metabolismo avviene principalmente tramite idrossilazione aromatica, ma si formano anche numerosi metaboliti idrossilati e metilati, sia liberi che coniugati con glucuronidi e solfati. La clearance è di 2,3–7 ml/min/kg.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di etinilestradiolo diminuisce in modo bifasico, con emivite di circa 1 ora e 10–20 ore rispettivamente. L'etinilestradiolo non viene escreto immodificato; i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e la bile in rapporto 4:6. L'emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Stato di equilibrio

Lo stato di equilibrio viene raggiunto nella seconda metà del ciclo di trattamento, quando la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo è circa il doppio rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose.

Dienogest

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, il dienogest viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel siero viene raggiunta entro 2,5 ore dopo un'unica assunzione orale e corrisponde a 51 ng/ml. La biodisponibilità del dienogest in combinazione con l'etinilestradiolo è di circa il 96 %.

Distribuzione.

Il dienogest si lega all'albumina sierica e non si lega né alla SHBG né alla globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 10 % della concentrazione totale di dienogest nel siero è presente come steroidi libero, mentre il 90 % è legato in modo non specifico all'albumina. L'aumento indotto dall'etinilestradiolo dei livelli di SHBG non influenza il legame del dienogest alle proteine plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione del dienogest varia tra 37 e 45 l.

Metabolismo.

Il dienogest viene completamente metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione e coniugazione, formando metaboliti inattivi. Questi metaboliti vengono rapidamente eliminati dal plasma in modo tale che nel plasma non si riscontrano metaboliti attivi, ma solo dienogest in forma immodificata. La clearance totale è di circa 3,6 l/ora dopo una singola somministrazione.

Eliminazione

La concentrazione plasmatica di dienogest diminuisce con un'emivita di 9 ore. Solo una piccola quantità di dienogest viene escreta immodificata dai reni.

Dopo somministrazione orale di una dose di 0,1 mg/kg di peso corporeo, il rapporto tra escrezione renale e fecale è di 3,2. Circa l'86 % della dose somministrata viene eliminato entro 6 giorni, con la maggior parte (42 %) escreta nelle urine entro le prime 24 ore.

Stato di equilibrio.

La farmacocinetica del dienogest non dipende dai livelli di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, la concentrazione della sostanza nel siero aumenta di 1,5 volte, raggiungendo lo stato di equilibrio dopo 4 giorni di trattamento.

Dati preclinici di sicurezza

Gli studi preclinici con etinilestradiolo e dienogest hanno evidenziato effetti estrogenici e progestagenici attesi.

I risultati degli standard preclinici di tossicità con somministrazione ripetuta, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva non indicano rischi specifici per l'organismo umano. Tuttavia, va osservato che gli steroidi sessuali possono favorire la crescita di tessuti e tumori ormono-dipendenti preesistenti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Contraccezione orale.

Controindicazioni

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni o patologie. Se una qualsiasi di queste condizioni o patologie insorge per la prima volta durante il trattamento, l’assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)

• Tromboembolia venosa attuale (durante terapia con anticoagulanti) o anamnesi di tromboembolia venosa (ad esempio, trombosi venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP));
• predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia venosa, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit dell’antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S;
• interventi chirurgici maggiori con prolungata immobilizzazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»);
• alto rischio di tromboembolia venosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali»);

Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)

• tromboembolia arteriosa – presenza attuale o anamnesi di tromboembolia arteriosa (ad esempio infarto miocardico) o sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
• ictus attuale o anamnesi di ictus, presenza di sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
• predisposizione ereditaria o acquisita nota alla tromboembolia arteriosa, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, lupus anticoagulant);
• emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
• alto rischio di tromboembolia arteriosa dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali») o alla presenza di un singolo fattore di rischio grave, come:
  • diabete mellito con complicanze vascolari;
  • grave ipertensione arteriosa;
  • grave dislipoproteinemia;
• pancreatite attuale o in anamnesi, se associata a grave ipertrigliceridemia.

• Gravi malattie epatiche finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità.
• Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Neoplasie note o sospette (ad esempio degli organi genitali o delle ghiandole mammarie) dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Gravidanza accertata o sospetta.
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Nota: è necessario consultare le informazioni relative al medicinale utilizzato in concomitanza per identificare eventuali interazioni potenziali.

Effetto di altri medicinali su Naadin

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Questo può portare ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, il che a sua volta può causare alterazioni del sanguinamento mestruale e/o perdita di efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Trattamento a breve termine

Le donne che assumono medicinali induttori enzimatici devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta ai COC. Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se il trattamento inizia durante l’assunzione delle ultime compresse del blister, l’assunzione delle compresse del blister successivo deve iniziare immediatamente dopo il completamento del blister precedente, senza l’intervallo abituale tra i cicli.

Trattamento a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive induttrici degli enzimi epatici si raccomanda di scegliere un altro metodo contraccettivo non ormonale affidabile.

Sostanze attive che aumentano il clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio: barbiturici, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; inoltre, possibilmente oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina e medicinali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance dei COC

L’assunzione concomitante di COC con un’ampia varietà di inibitori proteasici dell’HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può aumentare o ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali modifiche può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare eventuali interazioni potenziali, è necessario consultare il foglio illustrativo del medicinale utilizzato per il trattamento dell’HIV/HCV assunto in concomitanza. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze attive che riducono il clearance dei COC (inibitori enzimatici)

Il significato clinico delle potenziali interazioni con inibitori enzimatici rimane incerto.

L’assunzione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeno, progestinico o di entrambi i componenti.

L’etoricoxib alle dosi da 60 a 120 mg/giorno ha dimostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo da 1,4 a 1,6 volte rispettivamente, quando assunto contemporaneamente a un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

Effetto del medicinale Naadin su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di altri medicinali. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica e tissutale può aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina). Tuttavia, dati in vitro indicano che l’inibizione degli enzimi del sistema CYP da parte del Dienogest alla dose terapeutica è improbabile.

Dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio con teofillina) o moderato (ad esempio con tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Altre interazioni

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenale e renale, la concentrazione plasmatica di proteine trasportatrici (ad esempio globulina legante i corticosteroidi) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché i parametri della coagulazione e della fibrinolisi. Di norma, tali variazioni rientrano nei limiti della norma.

Caratteristiche di impiego.

La decisione di prescrivere il medicinale Naadin deve essere presa tenendo conto dei fattori di rischio, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia venosa (TEV), nonché del rischio di TEV associato all’assunzione di Naadin rispetto ad altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Avvertenza. In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicati di seguito, è necessario discutere con la donna l’opportunità dell’uso di Naadin.

In caso di peggioramento o di comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi di queste condizioni o fattori di rischio, si raccomanda alle donne di consultare il medico per stabilire se è necessario interrompere l’assunzione di Naadin.

In caso di sospetta o confermata TEV o di tromboembolia arteriosa (TEA), i COC devono essere interrotti. Se è stata iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un’adeguata contraccezione alternativa a causa dell’effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

Disturbi circolatori

Rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV)

L’uso di qualsiasi COC aumenta il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV) nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati al rischio più basso di TEV. Attualmente non è noto il rischio associato all’uso di Naadin rispetto ai medicinali con rischio più basso. La decisione di utilizzare un medicinale diverso da quelli con il rischio più basso di TEV deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TEV associato all’uso di COC, l’entità dell’impatto dei fattori di rischio presenti e il fatto che il rischio di TEV è più elevato durante il primo anno di assunzione. Secondo alcuni dati, il rischio di TEV può aumentare quando si riprende l’assunzione di COC dopo un’interruzione di 4 settimane o più.

In 2 su 10000 donne che non assumono COC e non sono in stato di gravidanza si verifica una TEV nell’arco di 1 anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più alto a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

Secondo dati epidemiologici, nelle donne che assumono COC a basso dosaggio (< 50 mcg di etinilestradiolo), da 6 a 12 donne su 10000 svilupperanno una TEV nell’arco di 1 anno.

Si stima che circa 61 donne su 10000 che assumono COC contenenti levonorgestrel svilupperanno una TEV nell’arco di 1 anno.

Dati epidemiologici limitati indicano che il rischio di TEV con l’uso di COC contenenti dienogest potrebbe essere simile a quello con l’uso di COC contenenti levonorgestrel.

Il numero indicato di casi di TEV all’anno è stato inferiore rispetto a quanto previsto durante la gravidanza o nel periodo post-partum.

La TEV può avere conseguenze letali nel 1–2% dei casi.

Molto raramente sono stati segnalati casi di trombosi in altri vasi sanguigni, ad esempio arterie e vene del fegato, reni, vasi mesenterici o vasi della retina, in donne che assumono COC.

1 In media 5–7 casi su 10000 anni-donna, calcolati in base al rischio relativo di assunzione di COC contenenti levonorgestrel rispetto a donne che non assumono COC (circa 2,3–3,6 casi).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono COC può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella).

L’uso di Naadin è controindicato nelle donne con multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di TEV. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, i COC non devono essere prescritti (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 1. Fattori di rischio per lo sviluppo di TEV

Fattore di rischio	Nota
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m2)	Il rischio aumenta significativamente con l'aumentare dell'indice di massa corporea. Richiede particolare attenzione in presenza di altri fattori di rischio.
Immobilità prolungata, interventi chirurgici di grande entità, qualsiasi intervento agli arti inferiori o agli organi pelvici, interventi neurochirurgici o traumi gravi. Nota: l'immobilità temporanea, inclusi voli > 4 ore, può rappresentare un fattore di rischio per lo sviluppo di TVP, specialmente nelle donne con altri fattori di rischio.	In tali situazioni si raccomanda di interrompere il trattamento (almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato) e di non riprenderlo prima di 2 settimane dal completo recupero della mobilità. Per prevenire una gravidanza indesiderata si devono utilizzare altri metodi contraccettivi. Si deve valutare l'opportunità di una terapia antitrombotica se il trattamento con Naadin non è stato interrotto preventivamente.
Anamnesi familiare (tromboembolia venosa in un parente stretto o nei genitori, specialmente in età relativamente giovane, ad esempio prima dei 50 anni).	In caso di sospetta predisposizione ereditaria, prima di iniziare qualsiasi CCO, si raccomanda alle donne di consultare uno specialista.
Altre condizioni associate a TVP	Neoplasie, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, malattia infiammatoria cronica intestinale (malattia di Crohn o colite ulcerosa) e anemia falciforme.
Età	Particolarmente oltre i 35 anni.

Non esiste un consenso unanime riguardo al possibile effetto della varicosità venosa e della tromboflebite superficiale sull'insorgenza o lo sviluppo della trombosi venosa.

È necessario prestare attenzione all'aumentato rischio di tromboembolia durante la gravidanza, specialmente nelle 6 settimane successive al parto (per informazioni su gravidanza e allattamento, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Alle donne deve essere consigliato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un CPA qualora dovessero manifestarsi i seguenti sintomi.

I sintomi della TVP possono includere:

gonfiore unilaterale della coscia, della gamba e/o del piede o di un’area lungo una vena della gamba;

dolore o ipersensibilità alla gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione;

sensazione di calore nella gamba colpita; arrossamento o cambiamento del colore della pelle della gamba.

I sintomi dell’EP possono includere:

difficoltà respiratorie di origine sconosciuta o respirazione accelerata;

tosse improvvisa, eventualmente con emottisi;

dolore improvviso al torace;

capogiri improvvisi o perdita di equilibrio;

palpitazioni rapide o irregolari.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio, difficoltà respiratorie, tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come manifestazioni più comuni o meno gravi (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione della vista non dolorosa, che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita della vista si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di tromboembolia arteriosa (ATE)

Secondo i dati degli studi epidemiologici, l’uso di qualsiasi CPA è associato a un aumento del rischio di tromboembolia arteriosa (infarto del miocardio) o di eventi cerebrovascolari (ad esempio, attacco ischemico transitorio, ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esiti letali.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

L’uso di CPA aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari nelle donne con fattori di rischio (vedere la tabella). L’uso del medicinale Naadin è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto beneficio/rischio è sfavorevole, non si devono prescrivere CPA (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2. Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Fattore di rischio	Nota
Aumento dell'età	Particolarmente dopo i 35 anni
Fumo	Alle donne che assumono un contraccettivo ormonale combinato si raccomanda di astenersi dal fumo. Alle donne di età superiore a 35 anni che continuano a fumare si raccomanda vivamente di utilizzare un altro metodo contraccettivo.
Iperensione arteriosa
Obesità (indice di massa corporea superiore a 30 kg/m²)	Il rischio aumenta significativamente con l'aumento dell'indice di massa corporea. Richiede particolare attenzione in presenza di altri fattori di rischio.
Anamnesi familiare (tromboembolia arteriosa in un familiare di primo grado, specialmente a età relativamente giovane, ad esempio prima dei 50 anni)	In caso di sospetta predisposizione ereditaria, alle donne si raccomanda di consultare uno specialista prima di iniziare qualsiasi contraccettivo ormonale combinato.
Emicrania	Un aumento della frequenza o della gravità dell'emicrania durante l'assunzione di un contraccettivo ormonale combinato (possibili sintomi prodromici di eventi cerebrovascolari) può richiedere l'interruzione immediata del contraccettivo.
Altre condizioni associate ad eventi avversi vascolari	Diabete mellito, iperomocisteinemia, malformazioni valvolari cardiache, fibrillazione atriale, dislipoproteinemia e lupus eritematoso sistemico.

Sintomi di ATE

Alle donne si consiglia di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un COC se compaiono i seguenti sintomi.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono includere:

intorpidimento improvviso o debolezza del viso, degli arti superiori o inferiori, specialmente se unilaterali;

difficoltà improvvisa nell'andatura, vertigini, perdita di equilibrio o di coordinazione;

confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione;

peggioramento improvviso della vista di uno o entrambi gli occhi;

mal di testa improvviso, intenso o prolungato senza causa evidente;

perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Un carattere transitorio dei sintomi può indicare un attacco ischemico transitorio (TIA).

I sintomi di infarto miocardico possono includere:

dolore, disagio, sensazione di peso, oppressione o pienezza nel torace, nel braccio o al di sotto dello sterno;

sensazione di disagio che si irradia verso la schiena, la mascella, la gola, il braccio o lo stomaco;

sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea;

sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini;

debolezza eccessiva, ansia o dispnea;

battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di cancro alla cervice uterina con l'uso prolungato di COC, ma questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro fino a che punto i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come l'infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce progressivamente fino a tornare al livello di rischio di base correlato all'età della donna entro 10 anni dalla cessazione dell'uso di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al numero totale di casi di cancro al seno. In singoli casi, in donne che assumono COC sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, più raramente, maligne, che in alcuni casi hanno portato a emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di lamentele di forte dolore nell'area epigastrica, aumento delle dimensioni del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica associata all'uso di COC.

Le neoplasie possono rappresentare una minaccia per la vita o portare a esiti letali.

Altri stati

Le donne con ipertrigliceridemia o con tale alterazione in anamnesi familiare costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene si sia osservato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa è raro. Tuttavia, se si verifica ipertensione arteriosa clinicamente significativa durante l'uso di COC, è appropriato interrompere il COC e trattare l'ipertensione arteriosa. Se opportuno, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antipertensiva. L'uso di COC deve essere interrotto se, durante il trattamento, la pressione arteriosa rimane costantemente elevata nonostante una terapia antipertensiva adeguata, in caso di ipertensione arteriosa diagnosticata prima dell'assunzione di COC.

Sono stati riportati l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti malattie durante la gravidanza e con l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di COC non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associati a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell'udito associata a otosclerosi.

In donne con predisposizione ereditaria all'angioedema, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica, può rendersi necessario interrompere l'uso di COC finché i parametri di funzionalità epatica non tornino alla normalità. L'uso di COC deve essere interrotto in caso di recidiva di ittero colestatico che si è manifestato per la prima volta durante la gravidanza o con un precedente uso di ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non ci sono dati che indichino la necessità di modificare il regime terapeutico nelle donne diabete che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne con diabete mellito devono essere sottoposte a un attento monitoraggio durante l'uso di COC.

L'umore depresso e la depressione sono effetti indesiderati noti dell'uso di contraccettivi ormonali (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere grave ed è un noto fattore di rischio per comportamenti suicidi e suicidio. Alle donne si consiglia di rivolgersi al proprio medico in caso di cambiamenti dell'umore e di sintomi depressivi, anche poco tempo dopo l'inizio del trattamento.

Sono stati osservati episodi di peggioramento di depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Talvolta può svilupparsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Le donne predisposte allo sviluppo di cloasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'uso di COC.

Ogni compressa del medicinale contiene 74,5 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio, si raccomanda di considerare questa quantità di lattosio.

Visita medica

Prima di iniziare o riprendere l'uso del medicinale Naadin, si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare) ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedere la sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni d'uso (vedere la sezione «Precauzioni d'uso»). Si deve informare la donna sui rischi di trombosi venosa ed arteriosa, compresi il rischio associato all'uso di Naadin rispetto ad altri CEC, i sintomi di TVP e ATE, i noti fattori di rischio e le azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolismo.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute. La frequenza e la natura dei controlli devono dipendere dai protocolli terapeutici stabiliti e devono essere adattati a ciascuna singola donna.

Le pazienti devono essere avvertite che Naadin, come altri contraccettivi orali combinati, non protegge dall'infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Diminuzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può essere ridotta in caso di omissione del dosaggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri medicinali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Controllo del ciclo

Durante l'uso di contraccettivi orali possono verificarsi sanguinamenti irregolari (spotting o sanguinamenti intermestruali), specialmente nei primi mesi di trattamento. Per questo motivo, la valutazione dei sanguinamenti vaginali irregolari può essere effettuata solo dopo un periodo di adattamento all'assunzione del medicinale (di solito dopo 3 cicli di assunzione delle compresse).

Se i sanguinamenti irregolari persistono dopo il periodo di adattamento o compaiono dopo un periodo di sanguinamenti regolari, si devono considerare cause non ormonali dei sanguinamenti e le corrispondenti misure diagnostiche, compresa l'esclusione di neoplasie e gravidanza. Tra le misure diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne può non verificarsi il sanguinamento mestruale durante l'interruzione dell'assunzione del medicinale. Se il COC è stato assunto correttamente secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione del contraccettivo è stata irregolare o se non si verificano sanguinamenti mestruali per due cicli consecutivi, prima di continuare l'assunzione del COC è necessario escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante l'assunzione del medicinale, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da donne che hanno assunto COC prima della gravidanza, né l'esistenza di un'azione teratogena con l'uso non intenzionale di COC nei primi stadi della gravidanza.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti avversi durante la gravidanza o (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base dei dati degli studi sugli animali, non si possono escludere effetti avversi dovuti all'azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l'esperienza clinica generale con l'uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell'uomo.

Nel riprendere l'uso del medicinale Naadin, si deve considerare l'aumentato rischio di TVP nel periodo post-partum (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni d'uso»).

Allattamento al seno

I COC possono influenzare l'allattamento al seno poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Le sostanze attive contenute nel medicinale e/o i loro metaboliti possono passare in piccole quantità nel latte materno. Queste quantità possono influenzare il bambino. Per questo motivo, l'assunzione di COC non è raccomandata durante l'allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari. Non sono stati osservati effetti sull'abilità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari nelle donne che assumono COC.

Modalità e posologia di somministrazione.

Per uso orale.

Le compresse devono essere assunte quotidianamente secondo l'ordine indicato sulla confezione, più o meno alla stessa ora, con una piccola quantità di liquido. Il medicinale deve essere assunto 1 compressa/giorno per 21 giorni consecutivi. L'assunzione delle compresse della confezione successiva deve iniziare dopo l'interruzione settimanale del trattamento, durante la quale si verifica il sanguinamento di sospensione. Generalmente, il sanguinamento di sospensione inizia il 2°-3° giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione della confezione successiva.

Come iniziare il trattamento con Naadin

• Non è stato precedentemente utilizzato alcun contraccettivo ormonale (mese precedente).

L'assunzione del medicinale deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale). Passaggio da un altro COC

È consigliabile iniziare l'assunzione del medicinale il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente ormoni del COC precedente, ma non oltre il giorno successivo all'interruzione dell'assunzione delle compresse o dopo l'assunzione delle compresse placebo del COC precedente. Passaggio da anello vaginale o cerotto transdermico

È consigliabile iniziare l'assunzione del medicinale Naadin il giorno della rimozione dell'anello vaginale o del cerotto transdermico, ma non oltre il giorno in cui sarebbe richiesta la successiva applicazione di questi prodotti.

• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici («mini-pillola», iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico.

È possibile iniziare l'assunzione del medicinale in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della «mini-pillola» (nel caso di impianto o sistema intrauterino – il giorno della rimozione, nel caso di iniezione – al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

• Dopo aborto nel I trimestre di gravidanza.

È possibile iniziare immediatamente l'assunzione del medicinale. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

• Dopo parto o aborto nel II trimestre di gravidanza.

In caso di allattamento al seno, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno».

Si raccomanda di iniziare l'assunzione del medicinale dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel II trimestre di gravidanza. Se l'inizio dell'assunzione delle compresse avviene in ritardo, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale. Tuttavia, se il rapporto sessuale è già avvenuto, prima di iniziare l'assunzione del medicinale si deve escludere una possibile gravidanza o attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

Per le donne che allattano al seno, vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno».

Cosa fare in caso di dimenticanza di una compressa

Se il ritardo nell'assunzione della compressa non supera le 12 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale non viene ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena ci si accorge dell'omissione. La compressa successiva della confezione deve essere assunta all'ora solita.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa dimenticata supera le 12 ore, la protezione contraccettiva potrebbe essere ridotta. In tal caso, si possono seguire due principi fondamentali:

1. L'interruzione tra le assunzioni delle compresse non deve mai superare i 7 giorni.
2. L'inibizione adeguata del sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con un'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a ciò, nella pratica quotidiana si devono seguire le raccomandazioni riportate di seguito.

• 1^ settimana

Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare ad assumere le compresse all'ora solita. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicina all'interruzione del medicinale è l'omissione, maggiore è il rischio di gravidanza.

• 2^ settimana

Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare ad assumere le compresse all'ora solita. Se le compresse sono state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti all'omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario o se si è dimenticata più di una compressa, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo per 7 giorni.

• 3^ settimana

Il rischio di riduzione dell'affidabilità aumenta avvicinandosi all'interruzione del medicinale. Tuttavia, rispettando lo schema di assunzione delle compresse è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni riportate di seguito, non sarà necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti l'omissione. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni riportate di seguito e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per i successivi 7 giorni.

1. Assumere la compressa dimenticata il più presto possibile, anche se ciò comporta assumere due compresse contemporaneamente. Successivamente continuare ad assumere le compresse all'ora solita. Le compresse della confezione successiva devono essere iniziate immediatamente dopo l'esaurimento di quelle della confezione precedente, cioè non deve esserci alcuna interruzione tra l'assunzione delle compresse di confezioni diverse. È improbabile che la donna abbia un sanguinamento mestruale prima del termine dell'assunzione delle compresse della seconda confezione, anche se durante il trattamento potrebbero verificarsi spotting o sanguinamenti intermestruali.
2. È anche possibile interrompere l'assunzione delle compresse della confezione in corso. In tal caso, l'interruzione dell'assunzione del medicinale deve durare fino a 7 giorni, inclusi i giorni di omissione delle compresse; l'assunzione delle compresse deve riprendere con la confezione successiva.

Se dopo l'omissione delle compresse non si verifica la mestruazione prevista durante la prima interruzione normale dell'assunzione del medicinale, è possibile una gravidanza. Si deve consultare il medico prima di iniziare l'assunzione delle compresse di una nuova confezione.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di disturbi gravi del tratto gastrointestinale, è possibile un assorbimento incompleto del medicinale; in tal caso si deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa, si deve assumere una nuova compressa il più presto possibile. Se sono trascorse più di 12 ore, si applica la raccomandazione riportata sopra nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione», sottoparagrafo «Cosa fare in caso di dimenticanza di una compressa». Se la donna non desidera modificare il proprio schema di assunzione delle compresse, deve assumere una compressa (o compresse) aggiuntiva/e dalla confezione successiva.

Come rimandare l'insorgenza del sanguinamento di sospensione

Per ritardare il sanguinamento di sospensione, si deve continuare ad assumere le compresse del medicinale Naadin da una nuova confezione senza interruzione del trattamento. Se lo si desidera, è possibile continuare l'assunzione del medicinale fino all'esaurimento delle compresse della seconda confezione. In tal caso potrebbero verificarsi sanguinamenti intermestruali o spotting. Di solito il trattamento viene ripreso dopo un'interruzione di 7 giorni dall'assunzione delle compresse.

Per spostare l'insorgenza del sanguinamento di sospensione a un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare l'interruzione dell'assunzione del medicinale di tanti giorni quanti desiderati dalla paziente. Si deve notare che più breve sarà l'interruzione, più frequentemente si osserverà l'assenza di sanguinamento di sospensione e la comparsa di sanguinamenti intermestruali o spotting durante l'assunzione delle compresse della seconda confezione (come nel caso del ritardo dell'insorgenza del sanguinamento di sospensione).

Informazioni aggiuntive per gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Il medicinale non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica

Il medicinale è controindicato nelle donne con malattie epatiche gravi.

Pazienti con insufficienza renale

L'uso del medicinale nei pazienti con alterazioni della funzione renale non è stato studiato specificamente. I dati disponibili non indicano la necessità di modificare la modalità di somministrazione per questo gruppo di pazienti.

Bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso solo dopo l'inizio delle mestruazioni.

Sovradosaggio.

La tossicità acuta di etinilestradiolo e dienogest per somministrazione orale è molto bassa. Se, ad esempio, un bambino assume diverse compresse del medicinale Naadin contemporaneamente, è improbabile che compaiano sintomi di intossicazione. I sintomi che potrebbero verificarsi in questo caso includono nausea, vomito e lieve sanguinamento vaginale nelle ragazze giovani. Di solito non è necessario un trattamento specifico. Se necessario, può essere effettuata una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è riassunta nella tabella seguente. In ciascuna colonna, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di incidenza. La frequenza è definita come frequente (da ≥1/100 a <1/10), non frequente (da ≥1/1000 a <1/100) e raro (da ≥1/10000 a <1/1000). Altri effetti indesiderati, la cui frequenza non può essere stimata, sono riportati nella colonna «Frequenza non nota».

Tabella 3. Frequenza degli effetti indesiderati riportati per i principi attivi del medicinale Naadin

Classi di sistemi organici	Spesso	Non spesso	Isolati	Frequenza sconosciuta
Processi infettivi e infestazioni		vaginite/vulvovaginite, candidosi vaginale o altre infezioni vulvovaginali micotiche	salpingo-ooforite, infezioni delle vie urinarie, cistite, mastite, cervicite, infezioni micotiche, candidosi, herpes orale, influenza, bronchite, sinusite, infezioni delle vie respiratorie superiori, malattie virali
Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)			leiomioma uterino, lipoma della mammella
Apparato emopoietico e linfatico			anemia
Apparato immunitario			ipersensibilità
Apparato endocrino			sindrome virile
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		aumento dell'appetito	anoressia
Disturbi psichici		depressione dell'umore	depressione, disturbi mentali, insonnia, disturbi del sonno, aggressività	alterazione dell'umore, aumento del libido, diminuzione del libido
Apparato nervoso	cefalea	capogiri, emicrania	ictus ischemico, alterazioni della circolazione cerebrale, distonia
Organi della vista			secchezza della mucosa oculare, irritazione oculare, oscillipsia, disturbi visivi	intolleranza alle lenti a contatto
Organi dell'udito			perdita improvvisa dell'udito, acufene, vertigini, ipoacusia
Apparato cardiaco			disturbi cardiovascolari, tachicardia2
Apparato vascolare		ipertensione, ipotensione	TEV, ETA, EPTE, tromboflebite, ipertensione diastolica, disturbi ortostatici circolatori, vampate, varici, disturbi venosi, dolore venoso
Apparato respiratorio, torace e mediastino			asma, iperventilazione
Apparato gastrointestinale		dolore addominale3, nausea, vomito, diarrea	gastrite, enterite, dispepsia
Pelle e tessuto sottocutaneo		acne, alopecia, eruzione4, prurito5	dermatite allergica, dermatite atopica/dermatite neurodermitica, eczema, psoriasi, iperidrosi, cloasma, alterazioni della pigmentazione/iperpigmentazione, seborrea, forfora, irsutismo, malattie della pelle, reazioni cutanee, cellulite ("buccia d'arancia"), angioma a ragno	orticaria, eritema nodoso, eritema multiforme
Apparato osteomuscolare e tessuto connettivo			dolore alla schiena, fastidio muscolare e osseo, mialgia, dolore agli arti
Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie	dolore alle ghiandole mammarie6	emorragie anomale da sospensione7, emorragie intermestruali8, aumento delle ghiandole mammarie9, gonfiore delle ghiandole mammarie, dismenorrea, secrezioni genitali/vaginali, cisti ovarica, dolore pelvico	displasia cervicale, cisti annessiale, dolore annessiale, cisti della mammella, mastopatia fibrocistica, dispareunia, galattorrea, alterazioni mestruali	secrezioni dalle ghiandole mammarie
Disturbi generali		affaticamento aumentato10	dolore al torace, edemi periferici, stato simil-influenzale, infiammazione, piressia, irritabilità	ritenzione idrica
Risultati degli esami		aumento del peso corporeo	aumento dei livelli ematici di trigliceridi, ipercolesterolemia, perdita di peso, alterazioni del peso corporeo
Malformazioni congenite, familiari e genetiche			manifestazioni asintomatiche di polimastia

2 incluso un aumento della frequenza cardiaca

3 incluso dolore nell'area addominale superiore e inferiore, disagio addominale/distensione

4 incluso rash maculare

5 incluso prurito generalizzato

6 incluso senso di disagio e tensione nelle ghiandole mammarie

7 incluso menorragia, ipomenorrea, oligomenorrea e amenorrea

8 incluso emorragie vaginali e metrorragie

9 incluso indurimento e gonfiore delle ghiandole mammarie

10 incluso debolezza e malessere

Il termine MedDRA più appropriato è stato utilizzato per descrivere ogni reazione avversa.

I sinonimi o gli stati correlati non sono riportati, ma devono essere presi in considerazione.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che assumevano COC (vedere anche la sezione «Avvertenze particolari»).

Neoplasie

• La frequenza di diagnosi di cancro al seno è leggermente aumentata tra le donne che assumono contraccettivi orali. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento della frequenza è irrilevante rispetto al rischio generale di cancro al seno. Il legame con l'uso di COC non è noto.
• Tumori epatici (benigni e maligni).
• Cancro della cervice uterina.

Altri stati

• Ipertrigliceridemia (aumentato rischio di pancreatite con l'uso di COC).
• Ipertensione arteriosa.
• Sviluppo o peggioramento di malattie il cui legame con l'assunzione di COC non è completamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi; formazione di calcoli biliari; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea di Sydenham; herpes gestationis; perdita dell'udito associata a otosclerosi.
• In donne con predisposizione ereditaria all'angioedema, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema.
• Disturbi della funzione epatica.
• Alterazioni della tolleranza al glucosio o effetti sulla resistenza periferica all'insulina.
• Morbo di Crohn, colite ulcerosa.
• Melasma.

Interazioni

Emorragie da rottura e/o riduzione dell'effetto contraccettivo possono verificarsi a causa di interazioni tra altri medicinali (induttori enzimatici) e contraccettivi orali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento.

21 compresse rivestite con film in un blister con scala calendario. 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Cindea Pharma, S.L./Cyndea Pharma, S.L.

Indirizzo del produttore e luogo di attività.

Poligono Industrial Emiliano Revilla Sanz Avenida de Agreda, 31, Olvega 42110 Soria, Spagna/Poligono Industrial Emiliano Revilla Sanz Avenida de Agreda, 31, Olvega 42110 Soria, Spain.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Naadin PTE. Limited.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e luogo di attività.

36 Robinson Road #13-01, City House, Singapore 068877