Myrosiban

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MIRISIBAN (MIROSIBAN)

Composizione:

Principio attivo: acetato di atosiban;

1 flaconcino (0,9 ml di soluzione iniettabile) contiene 6,75 mg di atosiban (in forma di acetato);

Eccipienti: manitolo (E 421), soluzione 1 M di acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci utilizzati in ginecologia.

Codice ATC G02C X01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Myrosiban contiene atosiban, un peptide sintetico ([Mpa1, D-tirosina(Et)2, treonina4, ornitina8]-ossitocina), che è un antagonista competitivo del recettore dell'ossitocina umana. È noto che l'atosiban, legandosi ai recettori dell'ossitocina, riduce la frequenza delle contrazioni uterine e il tono del miometrio, determinando l'inibizione delle contrazioni uterine. L'atosiban si lega inoltre ai recettori della vasopressina, inibendone l'effetto. Negli animali, l'atosiban non ha avuto effetti sul sistema cardiovascolare.

In caso di insorgenza di travaglio pretermine nell'uomo, l'atosiban alle dosi raccomandate inibisce le contrazioni uterine e garantisce all'utero un riposo funzionale. Il rilassamento dell'utero inizia quasi immediatamente dopo la somministrazione di atosiban. Entro 10 minuti l'attività contrattile uterina diminuisce significativamente e un riposo funzionale stabile dell'utero (≤ 4 contrazioni/ora) viene mantenuto per 12 ore.

Farmacocinetica.

In donne sane non gravide che hanno ricevuto atosiban come infusione (da 10 a 300 mcg/min per 12 ore), la concentrazione plasmatica di equilibrio aumentava in modo proporzionale alla dose. Il clearance del farmaco, il volume di distribuzione e l'emivita non dipendevano dalla dose.

In donne che hanno ricevuto atosiban come infusione (300 mcg/min per 6-12 ore) per travaglio pretermine, la concentrazione plasmatica di equilibrio veniva raggiunta entro 1 ora dall'inizio dell'infusione (in media 442 ± 73 ng/ml, con un intervallo da 298 a 533 ng/ml).

Dopo la fine dell'infusione, la concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno diminuiva rapidamente, con valori di emivita iniziale (tα) ed emivita terminale (tβ) rispettivamente di 0,21 ± 0,01 e 1,7 ± 0,3 ore. Il valore medio del clearance era di 41,8 ± 8,2 l/ora. Il volume di distribuzione medio era di 18,3 ± 6,8 l.

Il legame di atosiban alle proteine plasmatiche nelle donne gravide è compreso tra il 46% e il 48%. Non è noto se la frazione libera differisca significativamente nei compartimenti materno e fetale. Atosiban non penetra negli eritrociti.

Atosiban attraversa la placenta. Dopo un'infusione di 300 mcg/min in una donna gravida sana, il rapporto concentrazione di atosiban nel feto/nel sangue materno era di 0,12.

Nel plasma e nelle urine umane sono stati identificati due metaboliti. Il rapporto tra la concentrazione del principale metabolita M1 (des-(ornitina8, glicina-NH29)-[Mpa1, D-tirosina(Et)2, treonina4]-ossitocina) e la concentrazione di atosiban nel plasma sanguigno era di 1,4 e 2,8 rispettivamente alla seconda ora di infusione e dopo l'interruzione della stessa. Non è noto se M1 si accumuli nei tessuti. Atosiban è rilevabile nelle urine solo in quantità minime, con una concentrazione nelle urine circa 50 volte inferiore rispetto a quella di M1. Non è noto quale frazione di atosiban venga escreta nelle feci. Il metabolita principale M1 inibisce in vitro le contrazioni uterine indotte dall'ossitocina circa 10 volte meno rispetto ad atosiban. Il metabolita M1 penetra nel latte materno.

Non esiste esperienza di trattamento con atosiban in pazienti con compromissione epatica o renale. La compromissione renale non richiede aggiustamento della dose, poiché solo una quantità trascurabile di atosiban viene escreta nelle urine. Atosiban deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica.

È poco probabile che atosiban inibisca le isoenzimi del citocromo P450 epatico nell'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Myrosiban deve essere utilizzato per prevenire il parto pretermine nelle donne incinte in presenza di tutte le seguenti condizioni:

• contrazioni uterine regolari di durata non inferiore a 30 secondi e frequenza ≥ 4 volte in 30 minuti;
• dilatazione della cervice da 1 a 3 cm (0–3 cm per le primipare) e scomparsa della cervice ≥ 50%;
• età della paziente superiore a 18 anni;
• età gestazionale compresa tra 24 e 33 settimane complete;
• frequenza cardiaca fetale normale.

Controindicazioni.

Myrosiban non deve essere utilizzato nei seguenti casi:

• età gestazionale inferiore a 24 o superiore a 33 settimane complete;
• rottura prematura delle membrane in gravidanza superiore a 30 settimane;
• alterazioni della frequenza cardiaca fetale;
• emorragia uterina preparto che richiede un parto immediato;
• eclampsia e pre-eclampsia grave che richiedono un parto immediato;
• morte fetale intrauterina;
• ritardo della crescita intrauterina e frequenza cardiaca fetale anomala;
• sospetto di infezione intrauterina;
• placenta previa;
• distacco della placenta;
• qualsiasi altra condizione riguardante la madre o il feto in cui il mantenimento della gravidanza rappresenti un pericolo;
• ipersensibilità alla sostanza attiva o agli eccipienti in anamnesi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che l'atosiban non è un substrato del sistema del citocromo P450 e non inibisce il metabolismo dei farmaci mediato da questo sistema; pertanto, è improbabile che l'atosiban sia coinvolto in interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

È stato condotto uno studio sull'interazione con labetalolo e betametasone su volontarie sane di sesso femminile. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente rilevante tra atosiban e betametasone o labetalolo.

Non sono stati effettuati altri studi sulle interazioni farmacologiche con antibiotici, alcaloidi di ergot o farmaci antipertensivi.

Caratteristiche d'uso.

Nel caso di somministrazione di atosiban a pazienti in cui sia possibile una rottura prematura delle membrane amniotiche, i benefici derivanti dal ritardo del parto devono superare il rischio potenziale di sviluppare corioamnionite.

L'atosiban non deve essere utilizzato in caso di anomala inserzione placentare.

Non esiste esperienza nel trattamento con atosiban di pazienti con compromissione della funzione epatica o renale. La compromissione della funzione renale non richiede aggiustamenti posologici, poiché solo una quantità trascurabile di atosiban viene escreta con le urine. L'atosiban deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione della funzione epatica.

L'esperienza nell'uso di atosiban in gravidanze multiple o in gravidanze comprese tra 24 e 27 settimane è limitata a causa del numero ridotto di pazienti trattati. Pertanto, il beneficio dell'atosiban in questi gruppi non è stato stabilito.

È possibile un uso ripetuto del medicinale Myrosiban, ma non più di 3 volte (a causa della limitata esperienza clinica).

In caso di ritardo della crescita intrauterina, la decisione riguardo al proseguimento o alla ripetizione della somministrazione del medicinale Myrosiban dipende dalla valutazione della maturità fetale.

In caso di attività uterina prolungata durante la somministrazione di atosiban, si deve effettuare un monitoraggio delle contrazioni uterine e della frequenza cardiaca fetale.

Come antagonista dell'ossitocina, l'atosiban teoricamente potrebbe accentuare il rilassamento uterino e causare emorragia post-partum; pertanto, si deve controllare la perdita di sangue dopo il parto. Tuttavia, negli studi clinici non sono state osservate contrazioni uterine post-parto inadeguate.

La gravidanza multipla e l'uso di farmaci con effetto tocolitico, come i bloccanti dei canali del calcio e i beta-mimetici, sono associati a un aumentato rischio di edema polmonare. Pertanto, l'atosiban deve essere somministrato con cautela in caso di gravidanza multipla e/o di co-somministrazione di altri farmaci con effetto tocolitico.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’atosiban deve essere utilizzato solo in caso di parto prematuro diagnosticato, tra la 24a e la 33a settimana compiuta di gravidanza.

Allattamento

Se durante la gravidanza una donna allatta al seno un neonato precedentemente nato, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con il medicinale Myrosiban, poiché durante l’allattamento viene rilasciata ossitocina, che potrebbe aumentare la contrattilità uterina e contrastare l’effetto della terapia tocolitica.

Negli studi clinici con atosiban non è stato osservato alcun effetto sulla lattazione. È stato rilevato che piccole quantità di atosiban passano dal plasma al latte materno.

Funzione riproduttiva

Gli studi sulla tossicità embrio-fetale non hanno evidenziato effetti tossici dell’atosiban. Non sono stati condotti studi sulla fertilità e sulle prime fasi dell’embriogenesi.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

L’effetto dell’atosiban sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari non è stato valutato, a causa dell’inadeguatezza della situazione clinica.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con Myrosiban deve essere prescritto e condotto da un medico esperto nella gestione del parto pretermine.

Myrosiban deve essere somministrato per via endovenosa in tre fasi consecutive:

• somministrare una dose iniziale in bolo (6,75 mg) del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml;
• immediatamente dopo, effettuare un'infusione prolungata del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml, ad alta dose (infusione di carico, 300 mcg/min) per 3 ore;
• successivamente, effettuare un'infusione a dosi più basse del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml (infusione successiva, 100 mcg/min) fino a 45 ore.

La durata del trattamento non deve superare le 48 ore. La dose totale somministrata durante l'intero ciclo di terapia con il medicinale Myrosiban non deve superare i 330,75 mg di atosiban.

Dopo la diagnosi di parto pretermine, si deve iniziare il prima possibile la terapia endovenosa con l'iniezione iniziale in bolo. Dopo l'iniezione in bolo, si deve iniziare l'infusione (vedere il foglio illustrativo del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml). Se l'attività contrattile uterina non scompare durante il trattamento con Myrosiban, si deve prendere in considerazione un trattamento alternativo.

La tabella seguente riporta tutte le informazioni relative al dosaggio del medicinale per la somministrazione in bolo e per le successive infusioni:

Utilizzo ripetuto

In caso di necessità di un ulteriore utilizzo di atosiban, si deve iniziare anche in questo caso con una somministrazione endovenosa in bolo del medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml, seguita poi da una infusione del medicinale Myrosiban, concentrato per soluzione per infusione, 37,5 mg / 5 ml.

Pazienti con compromissione epatica o renale

Non vi sono esperienze di trattamento con atosiban in pazienti con compromissione epatica o renale. La compromissione renale non richiede alcuna correzione della dose, poiché solo una quantità trascurabile di atosiban viene escreta nelle urine. Atosiban deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica.

Istruzioni per l’uso

Prima dell’uso, i flaconi devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle solide e per eventuali variazioni di colore della soluzione.

Preparazione della soluzione per iniezione endovenosa iniziale: aspirare 0,9 ml di soluzione dal flacone da 0,9 ml etichettato «Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml» e somministrare lentamente per via endovenosa in bolo nell’arco di 1 minuto, sotto stretta supervisione medica in un reparto di ostetricia. Il medicinale Myrosiban, soluzione iniettabile, 6,75 mg / 0,9 ml deve essere utilizzato immediatamente.

Uso nei bambini

Non utilizzare nei bambini, poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale Myrosiban non sono state stabilite in donne incinte di età inferiore a 18 anni. I dati sono mancanti.

Sovradosaggio

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio, che si sono manifestati senza sintomi o segni specifici. Non è noto un antidoto specifico in caso di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici sono state descritte possibili reazioni avverse a carico dell'organismo materno. Nel complesso, il 48% delle pazienti trattate con atosiban negli studi clinici ha manifestato effetti indesiderati. Le reazioni avverse osservate sono state generalmente di lieve entità. Le segnalazioni più frequenti riguardavano la nausea (14%).

Gli studi clinici non hanno evidenziato particolari reazioni avverse all'atosiban nei neonati. Gli effetti indesiderati nei neonati rientravano nella norma e risultavano paragonabili a quelli osservati nei gruppi trattati con placebo e con beta-mimetici.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati classificati per frequenza come segue: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (da ≥ 1/100 a <1/10); non frequenti (da ≥ 1/1000 a <1/100); rari (da ≥ 1/10000 a <1/1000). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di incidenza.

Dati post-marketing

Durante il periodo post-marketing, con l’uso di atosibano sono stati riportati fenomeni respiratori come dispnea e edema polmonare, in particolare in caso di somministrazione concomitante di altri farmaci con attività tocolitica, come antagonisti del calcio e beta-mimetici, e nelle donne con gravidanza multipla.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’impiego di questo medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell’imballaggio originale al riparo dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Dopo la prima apertura del flacone, la soluzione per iniezione deve essere utilizzata immediatamente.

Incompatibilità.

In assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione.

0,9 ml di soluzione per iniezione in un flacone; 1 flacone per confezione in cartone.

Classe di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «PHARMIDEA» / Limited Liability Company «PHARMIDEA».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

4 Rupnicu Str., Olaine, distretto di Olaine, LV-2114, Lettonia /
4 Rupnicu Str., Olaine, Olaine distrikt, LV-2114, Latvia.