Moxivar

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Moxivar (MOXIWAR)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di moxifloxacina equivalente a 400 mg di moxifloxacina;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilamido (tipo A), povidone (K 30), magnesio stearato; rivestimento film: ipromellosa 6cP, biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse modificate di forma capsulare, rivestite con film, di colore rosso opaco, con impressione «E 18» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici appartenenti al gruppo dei chinoloni. Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacodinamiche.

Meccanismo d'azione.

In vitro, il moxifloxacino è attivo contro molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. L'effetto battericida del moxifloxacino è dovuto all'inibizione di entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e il ripristino del DNA batterico.

Si ritiene che il residuo metossi in posizione C8 migliori l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi, rispetto al residuo idrogeno (C8-H). La presenza di un grande residuo diacilamminico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, riscontrati in alcuni batteri Gram-positivi.

Studi farmacodinamici indicano che il moxifloxacino esercita un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni minime battericide (CMB) corrispondono generalmente alle concentrazioni minime inibenti (MIC).

Effetto sulla flora intestinale nell'uomo.

In due studi condotti su volontari sani, dopo somministrazione orale di moxifloxacino sono state osservate le seguenti modificazioni della flora intestinale. Si è verificata una riduzione del numero di E. coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stata osservata un'aumentata proliferazione di Bacteroides fragilis. Il numero di questi microrganismi è tornato ai livelli normali entro 2 settimane.

Meccanismo di resistenza.

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influiscono sull'efficacia antibatterica del moxifloxacino. Altri meccanismi di resistenza, come le barriere alla penetrazione (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e i meccanismi di efflusso, possono tuttavia influenzare la sensibilità al moxifloxacino.

La resistenza al moxifloxacino in vitro si sviluppa come un processo graduale, caratterizzato da mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di topoisomerasi di tipo II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Il moxifloxacino è un debole substrato per i sistemi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi.

È presente resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché il moxifloxacino inibisce entrambe le topoisomerasi II e IV con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, questi batteri possono risultare resistenti ad altri chinoloni ma rimanere sensibili al moxifloxacino.

Punti di cutoff.

Valori MIC clinici e punti di cutoff per il test di diffusione su disco del moxifloxacino (01.01.2012), secondo le indicazioni dell'EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).

Sensibilità microbica

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo per determinati microrganismi. È consigliabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la resistenza locale è così diffusa da mettere in dubbio l'efficacia di un determinato farmaco almeno su alcuni tipi di agenti infettivi.

Specie sensibili

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus* (meticillino-sensibile)

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri group* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae*

Streptococcus pyogenes* (gruppo A)

Streptococcus viridans gruppo (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Microorganismi anaerobi

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae*

Specie con possibile resistenza acquisita

Microorganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (meticillino-resistente)+

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Microorganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Specie resistenti

Microorganismi aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

* Attività adeguata dimostrata nei confronti di ceppi sensibili durante studi clinici nelle indicazioni cliniche approvate.

#I ceppi produttori di ESBL sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

+Tasso di resistenza > 50% in uno o più paesi.

Dati preclinici di sicurezza

Effetti sul sistema ematopoietico (lieve riduzione del numero di eritrociti e piastrine) sono stati osservati in ratti e scimmie. Come con altri chinoloni, sono stati osservati effetti epatotossici (aumento degli enzimi epatici e degenerazione vacuolare) in ratti, scimmie e cani. In scimmie sono stati osservati effetti neurotossici (lesioni del sistema nervoso centrale manifestate da convulsioni). Tali effetti si sono verificati solo dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacina o dopo un uso prolungato del farmaco.

La moxifloxacina, come altri chinoloni, ha mostrato genotossicità nei test in vitro su batteri o cellule di mammifero. Poiché tale effetto è spiegato dall'interazione con la girasi batterica e, a concentrazioni più elevate, con la topoisomerasi II nelle cellule di mammifero, si può presumere l'esistenza di una concentrazione soglia per la genotossicità. Nei test in vivo non sono stati osservati segni di genotossicità, nonostante l'uso di alte dosi di moxifloxacina. Pertanto, il farmaco ha mostrato un adeguato profilo di sicurezza nell'uomo alla dose terapeutica. La moxifloxacina non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi condotti su ratti.

Molti chinoloni sono fotoattivi e possono indurre reazioni di fototossicità, nonché effetti fotomutageni e fotocancerogeni. Tuttavia, dati disponibili indicano l'assenza di proprietà fototossiche e fotogenotossiche della moxifloxacina nei test effettuati in un programma completo di studi in vitro e in vivo. In condizioni analoghe, altri chinoloni hanno mostrato tali effetti.

A concentrazioni elevate, la moxifloxacina agisce come inibitore della componente rapida della corrente di potassio rettificante ritardata nei cardiomiociti e può quindi causare allungamento dell'intervallo QT. Studi tossicologici condotti su cani, con somministrazione orale di dosi ≥ 90 mg/kg, che hanno determinato una concentrazione ≥ 16 mg/l, hanno rilevato allungamento dell'intervallo QT senza aritmie. Aritmie ventricolari non letali e reversibili sono state osservate solo dopo somministrazione endovenosa di una dose cumulativa elevata, superiore a 50 volte la dose prevista nell'uomo (> 300 mg/kg), con concentrazione plasmatica ≥ 200 mg/l (oltre 40 volte superiore al livello terapeutico).

È noto che i chinoloni causano lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni sinoviali negli animali giovani. La dose orale più bassa di moxifloxacina che causa effetti artrotossici nei cani giovani è quattro volte superiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 400 mg (prevista per un peso corporeo di 50 kg), calcolata in base al rapporto dose/peso corporeo (mg/kg), con concentrazione plasmatica da due a tre volte superiore a quella prevista con la dose terapeutica massima.

Studi di tossicità condotti su ratti e scimmie (somministrazione ripetuta per un periodo fino a 6 mesi) non hanno evidenziato rischi per l'organo della vista. Negli studi sui cani, solo l'uso di dosi elevate per via orale (≥ 60 mg/kg) ha determinato concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, causando alterazioni dell'elettroretinogramma e, in singoli casi, atrofia della retina.

Negli studi sull'effetto della moxifloxacina sulla funzione riproduttiva negli animali, si è dimostrato che la moxifloxacina attraversa la placenta. Studi condotti su ratti (somministrazione orale e endovenosa di moxifloxacina) e su scimmie (somministrazione orale di moxifloxacina) non hanno evidenziato effetti teratogeni né effetti sulla fertilità. Con la somministrazione endovenosa di moxifloxacina a 20 mg/kg nei conigli, si è osservata una malformazione scheletrica. Si è osservato un aumento degli aborti spontanei in scimmie e conigli con l'uso di moxifloxacina alla dose terapeutica. Nei ratti si è osservata riduzione del peso fetale, aumento degli aborti, lieve prolungamento della durata della gravidanza e aumento dell'attività spontanea della prole con dosi di moxifloxacina 63 volte superiori a quelle raccomandate.

Farmacocinetica

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, la moxifloxacina viene rapidamente e quasi completamente assorbita. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%.

Nel range di dosi da 50 a 800 mg con somministrazione singola e a 600 mg/die per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Dopo somministrazione orale di una dose da 400 mg, la concentrazione massima nel sangue viene raggiunta in 0,5-4 ore e raggiunge 3,1 mg/l. Le concentrazioni plasmatiche massime e minime allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente di 3,2 e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario, l'esposizione nell'intervallo tra le dosi è quasi il 30% superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

Distribuzione

La moxifloxacina si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare; dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l'AUC è di 35 µg·h/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2 l/kg. Come dimostrato negli esperimenti in vitro ed ex vivo, il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 40-42% e non dipende dalla concentrazione del farmaco.

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale singola di 400 mg di Moxivar

Metabolismo.

Moxifloxacina è soggetta a biotrasformazione di fase II ed è eliminata dai reni, nonché con le feci/la bile, sia in forma invariata che come composti solfati inattivi (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono i soli metaboliti rilevanti nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I mediata dagli enzimi del sistema citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento di eliminazione del farmaco è di circa 12 ore. La clearance totale media dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 a 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco a livello renale. Dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l'eliminazione attraverso le urine (circa il 19 % come principio attivo invariato, circa il 2,5 % come M1 e circa il 14 % come M2) e attraverso le feci (circa il 25 % come principio attivo invariato, circa il 36 % come M1 e assenza di eliminazione come M2) ha complessivamente raggiunto circa il 96 %. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non altera la clearance renale del farmaco.

Farmacocinetica in diverse categorie di pazienti.

Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo.

In volontari sani con basso peso corporeo (in particolare donne) e in volontari sani anziani è stata osservata una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco.

Insufficienza renale.

Non sono state riscontrate modifiche significative della farmacocinetica della moxifloxacina nei pazienti con compromissione renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a 2,5 volte (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzionalità epatica.

Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A–C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. L'alterazione della funzionalità epatica è stata associata a un'esposizione plasmatica maggiore al metabolita M1, mentre l'esposizione al principio attivo originale è risultata paragonabile a quella osservata nei volontari sani. L'esperienza clinica disponibile sull'uso di Moxivar nel trattamento di pazienti con alterazione della funzionalità epatica è insufficiente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al moxifloxacino (vedere le sezioni «Particolari di impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà farmacologiche»), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Il moxifloxacino deve essere utilizzato per le seguenti indicazioni solo quando si ritiene inadeguato l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di tali infezioni:

• Sinusite batterica acuta.
• Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva.

Il moxifloxacino deve essere prescritto per le seguenti indicazioni solo quando l’uso di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento iniziale delle infezioni di seguito elencate è inadeguato o quando tale trattamento si è dimostrato inefficace:

• Pneumonia acquisita in comunità, ad eccezione della pneumonia acquisita in comunità con decorso grave.
• Infezioni infiammatorie pelviche di grado moderato e severo (inclusi i processi infettivi dell’apparato genitale superiore nelle donne, come salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici.

Moxivar non è raccomandato per l’uso come monoterapia nelle infezioni infiammatorie pelviche di grado moderato e severo, ma può essere utilizzato (ad eccezione dei ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti al moxifloxacino) in combinazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio cefalosporine), a causa dell’aumentata resistenza di Neisseria gonorrhoeae al moxifloxacino (vedere le sezioni «Particolari di impiego», «Proprietà farmacologiche»).

Moxivar può essere utilizzato per completare un ciclo terapeutico in cui la terapia iniziale con forma parenterale di moxifloxacino si è dimostrata efficace e indicata per le seguenti condizioni:

• Pneumonia acquisita in comunità;
• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Moxivar non è raccomandato per il trattamento iniziale di alcuna infezione della cute e dei tessuti molli né in caso di pneumonie acquisite in comunità con decorso grave.

Si raccomanda di seguire le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al moxifloxacino, ad altri chinoloni o a qualsiasi eccipiente del medicinale.
• Età inferiore ai 18 anni.
• Gravidanza o allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).
• Anamnesi di patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni. Negli studi preclinici e clinici, l’uso del moxifloxacino ha determinato modifiche dell’elettrofisiologia cardiaca, manifestate come prolungamento dell’intervallo QT. Per motivi di sicurezza, il medicinale è controindicato nei pazienti con:
• Prolungamento congenito o acquisito diagnosticato dell’intervallo QT;
• Squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia non corretta;
• Bradicardia clinicamente significativa;
• Insufficienza cardiaca clinicamente significativa con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• Aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dei dati clinici limitati sull’uso del medicinale, è inoltre controindicato nei pazienti con disfunzione epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con livelli elevati di transaminasi (superiori di 5 volte al limite superiore della norma).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri farmaci che possono causare prolungamento dell’intervallo QT. Tale interazione può aumentare il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare di tipo torsade de pointes. Per tale motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti farmaci è controindicato (vedere anche la sezione «Controindicazioni»):

• Antiarritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• Antiarritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• Farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
• Antidepressivi triciclici;
• Alcuni agenti antimicrobici (saquinavir, sparfloxacina, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantina);
• Alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• Altri (cisapride, vincamina IV, bepridile, difemanile).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi ad alte dosi, corticosteroidi, anfotericina B) o farmaci il cui effetto è associato a bradicardia clinicamente significativa.

È necessario un intervallo di circa 6 ore tra l’assunzione di farmaci contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e preparati contenenti ferro o zinco) e il moxifloxacino.

L’assunzione contemporanea di carbone attivo e moxifloxacino per via orale alla dose di 400 mg riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80% a causa dell’inibizione dell’assorbimento. Per tale motivo, l’uso concomitante di questi due medicinali non è raccomandato (ad eccezione dei casi di sovradosaggio, vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

In volontari sani, dopo somministrazioni ripetute di moxifloxacino, si è osservato un aumento della Cmax della digossina di circa il 30% a stato stazionario, senza effetto sull’AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) o sulle concentrazioni minime. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari nell’uso concomitante di digossina.

Negli studi condotti su volontari e pazienti con diabete mellito, l’assunzione contemporanea di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno comportato modifiche dei parametri farmacodinamici (livello di glucosio nel sangue, livello di insulina). Di conseguenza, non è stata riscontrata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

In pazienti che assumevano anticoagulanti orali in associazione con agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcuni cefalosporini, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività anticoagulante. I fattori di rischio includono l’infezione (e il processo infiammatorio associato), l’età e le condizioni generali del paziente. In considerazione di tali circostanze, è difficile stabilire se l’infezione o il trattamento siano la causa delle variazioni dell’INR. Come misura precauzionale, è consigliabile un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si deve procedere a un’appropriata regolazione della dose dell’anticoagulante orale.

Per le seguenti sostanze è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative con il moxifloxacino: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per somministrazione parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Considerando questi risultati, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

L’assorbimento del moxifloxacino non dipende dall’assunzione di cibo (inclusi i prodotti lattiero-caseari).

Caratteristiche d'uso.

È necessario evitare l'uso di moxifloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di tali pazienti con moxifloxacina deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

I vantaggi del trattamento con moxifloxacina, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere valutati tenendo conto delle informazioni riportate in questa sezione.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc
Con l'uso di moxifloxacina, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma.

L'analisi dei risultati dell'ECG ottenuti nell'ambito di programmi di studi clinici ha mostrato che l'allungamento dell'intervallo QTc con moxifloxacina è stato di 6 ms ± 26 ms (1,4%) rispetto ai livelli iniziali. Poiché nelle donne si osserva un intervallo QT più lungo rispetto agli uomini, esse possono risultare più sensibili ai farmaci che allungano l'intervallo QT. Anche i pazienti anziani possono essere più suscettibili all'effetto del farmaco sull'intervallo QT.

Nei pazienti che assumono moxifloxacina, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di medicinali che possono causare riduzione dei livelli di potassio (vedi sezioni «Controindicazioni», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È necessario prescrivere moxifloxacina con cautela ai pazienti con condizioni proaritmiche persistenti (in particolare donne e pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o allungamento dell'intervallo QT, poiché ciò può aumentare il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare tipo torsade de pointes e arresto cardiaco (vedi sezione «Controindicazioni»). Il grado di allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumentare della concentrazione del farmaco. Pertanto, non si deve superare la dose raccomandata.

Se durante il trattamento con il medicinale si manifestano sintomi di aritmia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un ECG.

Ipersensibilità/reazioni allergiche

Sono stati riportati casi di ipersensibilità e reazioni allergiche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. Reazioni anafilattiche possono manifestarsi come shock potenzialmente letale anche dopo la prima dose del farmaco. In caso di manifestazioni cliniche di gravi reazioni di ipersensibilità, è necessario interrompere la somministrazione di moxifloxacina e iniziare un trattamento appropriato (ad esempio antishock).

Gravi disturbi della funzione epatica

Durante l'uso di moxifloxacina sono stati riportati casi di epatite fulminante, potenzialmente in grado di portare a insufficienza epatica (inclusi casi fatali) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapidamente progressiva accompagnata da ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Durante l'uso di moxifloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati») sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica (nota anche come sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica acuta generalizzata e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali. Quando si prescrive il medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e deve essere effettuato un attento monitoraggio. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, la moxifloxacina deve essere immediatamente sospesa e deve essere valutata una terapia alternativa. Ai pazienti nei quali si sono sviluppate gravi reazioni cutanee durante il trattamento con moxifloxacina, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica acuta generalizzata o DRESS, il trattamento con moxifloxacina non deve essere ripreso in nessun caso.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono indurre convulsioni. Devono essere prescritti con cautela ai pazienti con alterazioni del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono favorire l'insorgenza di convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, è necessario interrompere la somministrazione di moxifloxacina e adottare le misure appropriate.

Reazioni avverse gravi, durature, invalidanti e potenzialmente irreversibili.

Sono stati riportati casi rari di reazioni avverse gravi, durature (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi organici (muscolo-scheletrico, nervoso, psichico e organi di senso), talvolta più di uno contemporaneamente, in pazienti trattati con chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio esistenti. È necessario interrompere immediatamente la somministrazione di moxifloxacina in caso di comparsa dei primi sintomi di una qualsiasi reazione avversa grave; ai pazienti si deve consigliare di consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con chinoloni o fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che determinano parestesie, ipoestesie, disestesie o debolezza. In caso di comparsa di sintomi neuropatici, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, i pazienti in trattamento devono informare il medico prima di proseguire la terapia, al fine di prevenire lo sviluppo di uno stato potenzialmente irreversibile (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiatriche

Reazioni psichiatriche possono svilupparsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psicotiche hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi, come tentativi di suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, è necessario interrompere la somministrazione di moxifloxacina e adottare le misure appropriate. Si raccomanda di prescrivere moxifloxacina con cautela ai pazienti con disturbi psichici o con anamnesi di tali condizioni.

Diaria associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

Casi di diarrea associata all'uso di antibiotici (AAD) e colite associata all'uso di antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile, sono stati osservati in seguito all'uso di antibiotici a spettro ampio, inclusa la moxifloxacina. La gravità di tali manifestazioni può variare dalla diarrea lieve alla colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di tale diagnosi in pazienti nei quali si sviluppa diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacina. In caso di sospetto o conferma di AAD o AAC, il trattamento con agenti antimicrobici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto e devono essere immediatamente adottate misure terapeutiche appropriate. Inoltre, devono essere adottate misure adeguate per il controllo dell'infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti con diarrea grave sono controindicati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con grave miastenia

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con grave miastenia (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono peggiorare.

Infiammazione tendinea e rottura del tendine

Durante la terapia con chinoloni e fluorochinoloni possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, che si sviluppano entro 48 ore dall'inizio del trattamento e possono manifestarsi anche mesi dopo l'interruzione della terapia (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura tendinea aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e in quelli sottoposti a trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante con corticosteroidi.

In caso di comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), la somministrazione di moxifloxacina deve essere interrotta e si deve valutare una terapia alternativa. Alla/e estremità interessata/e deve essere iniziato un trattamento appropriato (ad esempio immobilizzazione). In caso di sviluppo di sintomi di tendinopatia, non devono essere usati corticosteroidi.

Aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, rigurgito / insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, e sviluppo di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo trattamento con fluorochinoloni. Sono stati riportati casi rari di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), nonché rigurgito / insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e considerazione di altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi di aneurisma o malformazione congenita della valvola cardiaca, o nei pazienti con aneurisma aortico diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica, o malattia delle valvole cardiache, nonché in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti allo sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, e rigurgito / insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio alterazioni del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide) oppure aneurisma aortico e dissecazione (ad esempio malattie vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren), oppure rigurgito / insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppo di aneurisma e dissecazione della parete aortica, nonché rottura, può essere aumentato nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di dispnea acuta, palpitazioni nuove o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti anziani con alterazioni renali, la moxifloxacina deve essere prescritta con cautela se non sono in grado di mantenere un adeguato apporto idrico, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi visivi

In caso di alterazioni della vista o altri effetti sugli organi visivi, si deve consultare immediatamente un oculista (vedi sezioni «Capacità di influenzare l'abilità alla guida di autoveicoli o all'uso di macchinari», «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come con tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacina sono stati riportati casi di alterazioni dei livelli di glucosio ematico, sia ipoglicemia che iperglicemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani con diabete mellito che ricevevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacina ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Con l'uso di chinoloni si possono verificare reazioni di fotosensibilizzazione. Tuttavia, studi hanno dimostrato che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di fotosensibilizzazione. Nonostante ciò, si deve raccomandare ai pazienti di evitare sia l'esposizione a radiazioni ultraviolette che l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacina (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, nonché quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti a sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questa categoria di pazienti.

Pazienti con malattia infiammatoria pelvica

Nei pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria una terapia endovenosa, il trattamento con Moxivar, compresse non è raccomandato.

La malattia infiammatoria pelvica può essere causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in tali casi l'uso empirico di moxifloxacina deve essere prescritto contemporaneamente a un altro antibiotico appropriato (ad esempio una cefalosporina), se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina.

Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento dello stato clinico, la terapia deve essere riconsiderata.

Pazienti con specifiche infezioni cutanee e dei tessuti molli complicate

L'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacina nel trattamento di infezioni gravi, come infezioni da ustioni, fascite e piede diabetico infetto associato a osteomielite, non è stata stabilita.

Effetto sui test biologici

Il trattamento con moxifloxacina può interferire con l'analisi microbiologica per la ricerca di Mycobacterium spp., a causa dell'inibizione della crescita microbica, che può portare a risultati falsi negativi nei campioni di pazienti attualmente in trattamento con moxifloxacina.

Pazienti con infezioni da stafilococco meticillino-resistente (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da stafilococco aureo meticillino-resistente (MRSA). In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare un trattamento con un appropriato agente antibatterico (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

La moxifloxacina causa lesioni della cartilagine in animali giovani (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); pertanto, l'uso del medicinale nei bambini (di età inferiore ai 18 anni) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Informazioni sugli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio e galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza.

La sicurezza d'uso della moxifloxacina durante la gravidanza non è stata stabilita. I risultati degli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l'uomo non è stato stabilito.

A causa del rischio di danno alle articolazioni di sostegno in animali giovani (dati sperimentali) e delle lesioni articolari reversibili descritte in bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata a donne in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento al seno.

La moxifloxacina, come altri chinoloni, ha dimostrato di causare lesioni della cartilagine nelle articolazioni di animali giovani. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può passare nel latte materno. Non ci sono dati sull'uso del medicinale in donne che allattano. Per questo motivo, durante l'allattamento al seno l'uso di moxifloxacina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influenzare l'abilità alla guida di autoveicoli o all'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della moxifloxacina sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare un peggioramento della capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari a causa di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita acuta temporanea della vista, vedi sezione «Effetti indesiderati»), o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincope, vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di osservare la propria reazione alla moxifloxacina prima di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia (adulti)

Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacina al giorno.

Compromissione renale / epatica

Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato e grave, così come nei pazienti sottoposti a emodialisi continua e dialisi peritoneale ambulatoriale prolungata, non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non vi sono dati certi riguardo ai pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani / pazienti con basso peso corporeo.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani o nei pazienti con basso peso corporeo.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte senza masticarle, con un quantitativo sufficiente di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Durata della terapia.

La durata della terapia con Moxivar dipende dal tipo di infezione ed è la seguente:

• esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva, compresa la bronchite – 5-10 giorni;
• polmonite acquisita in ambiente comunitario – 10 giorni;
• sinusite batterica acuta – 7 giorni;
• infezioni infiammatorie degli organi pelvici di grado moderato e grave – 14 giorni.

Secondo i dati degli studi clinici, la durata del trattamento con la forma orale di Moxivar è stata fino a 14 giorni.

Terapia sequenziale (endovenosa/orale).

Negli studi clinici sulla terapia sequenziale, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacina entro 4 giorni (polmonite acquisita in ambiente comunitario) o entro 6 giorni (infezioni complicate della cute e dei tessuti molli). La durata totale raccomandata della terapia sequenziale (endovenosa/orale) è di 7-14 giorni per la polmonite acquisita in ambiente comunitario e di 7-21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli. Non si raccomanda di superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento per ciascuna indicazione.

Nei bambini.

La moxifloxacina è controindicata nei bambini (di età inferiore a 18 anni). L'efficacia e la sicurezza d'uso della moxifloxacina nei bambini non sono state stabilite (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio accidentale, non sono raccomandati interventi specifici. In caso di sovradosaggio, si deve fare riferimento alla sintomatologia clinica e si deve attuare una terapia di supporto sintomatica con monitoraggio ECG, a causa della possibile insorgenza di allungamento dell'intervallo QT. L'assunzione concomitante di carbone attivo con una dose orale di 400 mg di moxifloxacina determina una riduzione della biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l'80%.

In caso di sovradosaggio per via orale, l'assunzione precoce di carbone attivo durante la fase iniziale di assorbimento può risultare efficace nel prevenire un aumento dell'azione sistemica della moxifloxacina.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati durante studi clinici con moxifloxacina alla dose di 400 mg al giorno (solo terapia endovenosa, terapia scalare [endovenosa/orale] e terapia orale) e nel periodo post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla loro frequenza. Tutti gli effetti indesiderati riportati nella colonna "frequenti" si sono verificati con una frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea.

All'interno di ogni gruppo, gli eventi avversi sono elencati in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: frequenti (≥ 1/100, < 1/10), non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100), occasionali (≥ 1/10000, < 1/1000), rari (< 1/10000).

* Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse serie, invalidanti e potenzialmente irreversibili, di durata prolungata (mesi o anni), che interessavano diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta più di uno (inclusi tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), alterazioni della memoria e della concentrazione, nonché alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), in pazienti che assumevano chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio esistenti (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso").

** Sono stati riportati rari casi di aneurisma dell'aorta e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere paragrafo "Avvertenze e precauzioni speciali per l'uso").

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinoloni, sono state osservate reazioni avverse quali aumento della pressione intracranica (inclusa ipertensione intracranica idiopatica), ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica, che potrebbero verificarsi anche con l'uso di Moxivar.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezionamento. 5 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Aurobindo Pharma Limited – Unit VII, India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. No. 411/P, 425/P, 434/P, 435/P e 458/P, Green Industrial Park, Polapally Village, Jadcherla Mandal, Mahbubnagar District, Stato di Telangana, 509302, India.