Moxifloxacino-Pharmex

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Moxifloxacino-Pharmex (MOXIFLOXACIN-PHARMEX)

Composizione:

Principio attivo: moxifloxacina (moxifloxacin);

1 compressa contiene 436,8 mg di cloridrato di moxifloxacina, corrispondente a 400 mg di moxifloxacina;

Eccipienti: sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, monoidrato di lattosio, magnesio stearato;

Rivestimento: ipromellosa, macrogol 4000, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma ovale con superficie biconvessa, rivestite con un rivestimento di colore dal rosso chiaro al rosso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Agenti antibatterici del gruppo delle chinoloni.

Codice ATC J01M A14.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

In vitro, il moxifloxacino è efficace contro molti microrganismi Gram-positivi e Gram-negativi. L'effetto battericida del moxifloxacino è determinato dall'inibizione di entrambi i tipi di topoisomerasi di classe II (DNA girasi e topoisomerasi IV), necessarie per la replicazione, la trascrizione e il ripristino del DNA batterico.

Si ritiene che il residuo metossi in posizione C8 migliori l'attività e riduca la selezione di mutanti resistenti nei batteri Gram-positivi, rispetto al residuo C8-H. La presenza di un grande residuo diacilcicloamminico in posizione C-7 previene l'efflusso attivo mediato dai geni norA o pmrA, identificati in alcuni batteri Gram-positivi.

Studi farmacodinamici indicano che il moxifloxacino esercita un'attività battericida dipendente dalla concentrazione. Le concentrazioni battericide minime (CBM) corrispondono generalmente alle concentrazioni inibitorie minime (MIC).

Effetto sulla flora intestinale nell'uomo

In due studi condotti su volontari adulti, dopo somministrazione orale di moxifloxacino sono state osservate le seguenti modifiche della flora intestinale. Si è verificata una riduzione dei livelli di E. coli, Bacillus spp., Enterococcus e Klebsiella spp., nonché degli anaerobi Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium e Peptostreptococcus. È stata osservata un'aumentata crescita di Bacteroides fragilis. I livelli dei microrganismi sopra indicati sono tornati alla norma entro due settimane.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non influenzano l'efficacia antibatterica del moxifloxacino. Altri meccanismi di resistenza, come barriere di permeabilità (comuni in Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso, possono influenzare la sensibilità al moxifloxacino.

La resistenza al moxifloxacino in vitro è stata osservata come un processo graduale, basato su mutazioni puntiformi in entrambi i tipi di topoisomerasi II, DNA girasi e topoisomerasi IV. Il moxifloxacino è un debole substrato per i meccanismi di efflusso attivo nei microrganismi Gram-positivi.

È presente resistenza crociata con altri fluorochinoloni. Tuttavia, poiché il moxifloxacino inibisce entrambe le topoisomerasi (II e IV) con attività simile in alcuni batteri Gram-positivi, tali batteri possono risultare resistenti ad altri chinoloni ma sensibili al moxifloxacino.

Punti di cutoff

Tabella 1

Valori MIC clinici e punti di cutoff per il test di diffusione con disco per il moxifloxacino (01.01.2012) secondo EUCAST (Comitato europeo per la prova della sensibilità agli agenti antimicrobici)

* I punti di interruzione non basati su specie sono stati stabiliti principalmente in base ai dati di farmacocinetica/farmacodinamica e non dipendono dalla distribuzione delle MIC specifiche per specie. Questi dati vanno utilizzati solo per le specie per le quali non sono stati assegnati punti di interruzione specifici e non vanno utilizzati per le specie per le quali i criteri interpretativi sono soggetti a definizione.

Sensibilità microbica

La frequenza della resistenza acquisita può variare in base alla localizzazione geografica e nel tempo, per specifici microrganismi. È auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si raccomanda di consultare un esperto in materia di resistenza agli antibiotici quando la prevalenza locale della resistenza è così elevata da mettere in dubbio l'efficacia di un determinato farmaco almeno per alcuni agenti infettivi.

Specie sensibili

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Gardnerella vaginalis

Staphylococcus aureus * (sensibile alla meticillina)

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Streptococcus milleri gruppo* (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae *

Streptococcus pyogenes * (gruppo A)

Streptococcus viridans gruppo (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumanii

Haemophilus influenzae *

Haemophilus parainfluenzae *

Legionella pneumophila

Moraxella (Branhamella) catarrhalis *

Microrganismi anaerobi

Fusobacterium spp.

Prevotella spp.

Altri microrganismi

Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae *

Chlamydia trachomatis*

Coxiella burnetii

Mycoplasma genitalium

Mycoplasma hominis

Mycoplasma pneumoniae *

Specie con possibile resistenza acquisita

Microrganismi aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis*

Enterococcus faecium*

Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina)+

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Enterobacter cloacae*

Escherichia coli*#

Klebsiella pneumoniae*#

Klebsiella oxytoca

Neisseria gonorrhoeae*+

Proteus mirabilis*

Microrganismi anaerobi

Bacteroides fragilis*

Peptostreptococcus spp.*

Specie resistenti

Microrganismi aerobi Gram-negativi

Pseudomonas aeruginosa

*È stata dimostrata un'adeguata attività contro ceppi sensibili negli studi clinici condotti nell'ambito delle indicazioni cliniche approvate.

#I ceppi produttori di ESBL sono generalmente resistenti ai fluorochinoloni.

+Livello di resistenza > 50 % in uno o più paesi.

Dati preclinici di sicurezza

Effetti sul sistema emopoietico (lieve riduzione del numero di eritrociti e piastrine) sono stati osservati in ratti e scimmie. Come con altri chinoloni, sono state osservate epatotossicità (aumento dei livelli degli enzimi epatici e degenerazione vacuolare) in ratti, scimmie e cani. In scimmie sono stati osservati effetti neurotossici (lesioni del sistema nervoso centrale (SNC), manifestate da convulsioni). Tali effetti sono stati osservati solo dopo somministrazione di alte dosi di moxifloxacino o dopo un trattamento prolungato.

Il moxifloxacino, come altri chinoloni, ha mostrato genotossicità nei test in vitro con batteri o cellule di mammiferi. Poiché tale effetto è spiegabile dall'interazione con la girasi batterica e, a concentrazioni più elevate, con la topoisomerasi II nelle cellule di mammiferi, si può presumere l'esistenza di una concentrazione soglia per la genotossicità. Nei test in vivo non sono state osservate evidenze di genotossicità, nonostante l'uso di alte dosi di moxifloxacino. Pertanto, il farmaco ha mostrato un adeguato profilo di sicurezza per l'uomo alla dose terapeutica. Il moxifloxacino non ha mostrato effetti cancerogeni negli studi condotti su ratti.

Molti chinoloni sono fotoattivi e possono indurre reazioni di fototossicità, nonché effetti fotomutageni e fotocancerogeni. Tuttavia, dati disponibili indicano l'assenza di proprietà fototossiche e fotogenotossiche del moxifloxacino quando testato in un programma complessivo di studi in vitro e in vivo. In condizioni analoghe, altri chinoloni hanno mostrato tali effetti.

In alte concentrazioni, il moxifloxacino agisce come inibitore del componente rapido della corrente di potassio rettificante ritardata nei cardiomiociti, e può quindi causare allungamento dell'intervallo QT. Studi tossicologici condotti su cani, con somministrazione orale di dosi ≥ 90 mg/kg, che hanno garantito una concentrazione ≥ 16 mg/l, hanno evidenziato allungamento dell'intervallo QT senza aritmie. Un'aritmia ventricolare non letale e reversibile è stata osservata solo dopo somministrazione endovenosa di una dose cumulativa elevata, più di 50 volte superiore alla dose prevista per l'uomo (> 300 mg/kg), che ha garantito una concentrazione plasmatica ≥ 200 mg/l (oltre 40 volte superiore al livello terapeutico).

È noto che i chinoloni causano lesioni della cartilagine nelle grandi articolazioni di animali giovani. La dose orale più bassa di moxifloxacino che causa effetti artrotossici in cani giovani è quattro volte superiore alla dose terapeutica massima raccomandata di 400 mg (prevista per un peso corporeo di 50 kg), calcolata in base al rapporto dose/peso corporeo (mg/kg), con una concentrazione plasmatica da 2 a 3 volte superiore a quella prevista con la dose terapeutica massima.

Studi di tossicità condotti su ratti e scimmie (somministrazione ripetuta per un periodo fino a sei mesi) non hanno evidenziato rischi per gli organi della vista. Negli studi su cani, solo l'uso di alte dosi per via orale (≥ 60 mg/kg) ha portato a concentrazioni plasmatiche ≥ 20 mg/l, causando modifiche dell'elettroretinogramma e, in alcuni casi, atrofia della retina.

Negli studi sull'effetto del moxifloxacino sulla funzione riproduttiva negli animali, è stato dimostrato che il moxifloxacino attraversa la placenta. Studi condotti su ratti (somministrazione orale e endovenosa di moxifloxacino) e su scimmie (somministrazione orale di moxifloxacino) non hanno evidenziato effetti teratogeni né effetti sulla fertilità. Somministrazione endovenosa di moxifloxacino a 20 mg/kg in conigli ha causato malformazioni scheletriche. È stato osservato un aumento degli aborti spontanei in scimmie e conigli alla dose terapeutica. Nei ratti, con dosi di moxifloxacino 63 volte superiori a quelle raccomandate, si è osservata riduzione del peso fetale, aumento degli aborti, lieve prolungamento della durata della gravidanza e aumento dell'attività spontanea della prole.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

Dopo somministrazione orale, il moxifloxacino viene rapidamente ed quasi completamente assorbito. La biodisponibilità assoluta raggiunge circa il 91%.

Nell'intervallo di dosi da 50 a 800 mg con somministrazione singola e a 600 mg al giorno per 10 giorni, la farmacocinetica è lineare. Dopo somministrazione orale di 400 mg, la concentrazione massima (Cmax) nel sangue viene raggiunta tra 0,5 e 4 ore e raggiunge 3,1 mg/l. Le concentrazioni massime e minime nel plasma allo stato stazionario (400 mg una volta al giorno) sono rispettivamente di 3,2 mg/l e 0,6 mg/l. Allo stato stazionario, l'esposizione nell'intervallo tra dosi è quasi il 30% superiore rispetto a quella dopo la prima dose.

Distribuzione

Il moxifloxacino si distribuisce rapidamente nello spazio extravascolare. Dopo somministrazione di una dose di 400 mg, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è di 35 μg/l. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di 2 l/kg. Come stabilito da esperimenti in vitro ed ex vivo, il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 40-42% e non dipende dalla concentrazione del farmaco.

Tabella 2

Concentrazione massima (media geometrica) dopo somministrazione orale singola di una dose di moxifloxacino da 400 mg

* Somministrazione endovenosa di una dose singola da 400 mg.

1 10 ore dopo la somministrazione.

2 Concentrazione libera.

3 Da 3 ore a 36 ore dopo la somministrazione della dose.

4 Alla fine dell'infusione.

Metabolismo

Il Moxifloxacino-Pharmex subisce biotrasformazione di fase II ed è escreto dai reni, nonché con feci/bile sia in forma invariata che come composti solfati inattivi (M1) e glucuronidi (M2). M1 e M2 sono i soli metaboliti rilevanti nell'uomo; entrambi sono microbiologicamente inattivi. Negli studi in vitro e negli studi clinici di Fase I non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica metabolica con altri farmaci coinvolti nella biotrasformazione di fase I mediata dagli enzimi del sistema citocromo P450. Non vi sono segni di metabolismo ossidativo.

Eliminazione

Il periodo di emieliminazione del farmaco è di circa 12 ore. La clearance totale media dopo somministrazione di 400 mg varia da 179 ml/min a 246 ml/min. La clearance renale è di circa 24–53 ml/min e indica un parziale riassorbimento tubulare del farmaco a livello renale. Dopo somministrazione di una dose da 400 mg, l'escrezione urinaria (circa il 19% come farmaco invariato, circa il 2,5% come M1 e circa il 14% come M2) e fecale (circa il 25% come farmaco invariato, circa il 36% come M1 e assenza di escrezione come M2) ha totalizzato complessivamente circa il 96%. La somministrazione concomitante di ranitidina e probenecid non modifica la clearance renale del farmaco.

Pazienti anziani e pazienti con basso peso corporeo

In volontari sani con basso peso corporeo (in particolare donne) e in volontari sani anziani è stata osservata una maggiore concentrazione plasmatica del farmaco.

Insufficienza renale

Non sono state riscontrate variazioni farmacocinetiche significative del moxifloxacino in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (inclusi pazienti con clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²). Con il peggioramento della funzionalità renale, la concentrazione del metabolita M2 (glucuronide) aumenta fino a 2,5 volte (in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min/1,73 m²).

Alterazione della funzionalità epatica

Sulla base dei dati degli studi di farmacocinetica condotti su pazienti con insufficienza epatica (classi A-C secondo la classificazione di Child-Pugh), non è possibile stabilire se vi siano differenze rispetto ai volontari sani. L'alterazione della funzionalità epatica è stata associata a un'esposizione plasmatica maggiore del metabolita M1, mentre l'esposizione al principio attivo originale è risultata paragonabile a quella dei volontari sani. Non vi è esperienza clinica sufficiente riguardo all'uso clinico del moxifloxacino nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle seguenti infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili al moxifloxacino (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»), in pazienti di età pari o superiore a 18 anni.

Nei seguenti casi il moxifloxacino deve essere utilizzato solo quando si ritiene inadeguato l’impiego di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento di tali infezioni:

• Sinusite batterica acuta.
• Riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite.

Nei seguenti casi il moxifloxacino deve essere prescritto solo quando l’impiego di altri agenti antibatterici solitamente raccomandati per il trattamento iniziale delle seguenti infezioni è inadeguato, oppure quando tale trattamento si è dimostrato inefficace:

• Pneumonia comunitaria, ad eccezione della pneumonia comunitaria grave.
• Infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato e medio (inclusa l’infezione del tratto genitale superiore nelle donne, come salpingite ed endometrite), non associate ad ascesso tubo-ovarico o ad ascessi pelvici. La forma compresse di moxifloxacino non è raccomandata per l’uso come monoterapia nel trattamento delle infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato e medio (aggiungere), ma può essere utilizzata (ad eccezione dei ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti al moxifloxacino) in combinazione con altri agenti antibatterici appropriati (ad esempio, con cefalosporine), a causa dell’aumentata resistenza di Neisseria gonorrhoeae al moxifloxacino (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La forma compresse di moxifloxacino può essere utilizzata per completare un ciclo di trattamento in cui una terapia iniziale con forma parenterale di moxifloxacino si è dimostrata efficace e indicata per le seguenti condizioni:

• Pneumonia comunitaria;
• Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

La forma compresse di moxifloxacino non è raccomandata per il trattamento iniziale di alcuna infezione della cute e dei tessuti molli né in caso di pneumonia comunitaria grave.

Si raccomanda di seguire le indicazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al moxifloxacino o ad altri chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Età inferiore ai 18 anni.

Gravidanza o allattamento al seno (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Pazienti con anamnesi di patologie tendinee associate al trattamento con chinoloni.

Negli studi preclinici e clinici, dopo l’assunzione di moxifloxacino sono state osservate alterazioni dell’elettrofisiologia cardiaca, manifestatesi come prolungamento dell’intervallo QT. Pertanto, per motivi di sicurezza, il medicinale è controindicato nei pazienti con:

• prolungamento dell’intervallo QT congenito o diagnosticato acquisito;
• squilibri elettrolitici, in particolare ipokaliemia non corretta;
• bradicardia clinicamente significativa;
• insufficienza cardiaca clinicamente significativa con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro;
• aritmie sintomatiche in anamnesi.

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente ad altri farmaci che prolungano l’intervallo QT (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

A causa dei dati clinici limitati sull’uso del medicinale, è inoltre controindicato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) e nei pazienti con aumento dei livelli delle transaminasi (superiori di 5 volte al limite superiore della norma (LSN)).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non può essere escluso un effetto additivo tra il moxifloxacino e altri medicinali che possono causare prolungamento dell’intervallo QT. Tale interazione può portare ad un aumento del rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsade de pointes). Per tale motivo, l’uso del moxifloxacino in combinazione con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicato (vedere anche la sezione «Controindicazioni»):

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, idrochinidina, disopiramide);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide);
• farmaci antipsicotici (ad esempio fenotiazine, pimozide, sertindolo, aloperidolo, sulpiride);
• antidepressivi triciclici;
• alcuni agenti antimicrobici (sacchinavir, sparfloxacina, eritromicina per somministrazione endovenosa, pentamidina, farmaci antimalarici, in particolare galofantina);
• alcuni antistaminici (terfenadina, astemizolo, mizolastina);
• altri (cisapride, vincamina IV, bepridil, difemanil).

Il moxifloxacino deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono farmaci in grado di ridurre i livelli di potassio (ad esempio diuretici dell’ansa e tiazidici, clisteri e lassativi (in alte dosi), corticosteroidi, anfotericina B), oppure farmaci la cui azione è associata a bradicardia clinicamente significativa.

Deve intercorrere un intervallo di circa 6 ore tra l’assunzione di medicinali contenenti cationi bivalenti o trivalenti (come antiacidi contenenti magnesio o alluminio, didanosina in compresse, sucralfato e medicinali contenenti ferro o zinco) e il moxifloxacino.

L’assunzione contemporanea di carbone attivo e moxifloxacino per via orale in dose di 400 mg riduce la biodisponibilità sistemica del farmaco di oltre l’80%, a causa dell’inibizione del suo assorbimento. Per tale motivo, l’uso contemporaneo di questi due medicinali non è raccomandato (tranne in caso di sovradosaggio, vedere anche la sezione «Sovradosaggio»).

In seguito a somministrazioni ripetute di moxifloxacino in volontari sani, si è osservato un aumento della Cmax di digossina di circa il 30% a stato stazionario, senza effetto sull’AUC o sui livelli inferiori. Pertanto, non sono necessarie precauzioni particolari nell’assunzione concomitante di digossina.

Negli studi condotti su volontari adulti e su pazienti con diabete mellito, l’assunzione contemporanea di moxifloxacino per via orale e glibenclamide ha determinato una riduzione della concentrazione plasmatica massima di glibenclamide di circa il 21%. La combinazione di glibenclamide con moxifloxacino potrebbe teoricamente causare una lieve iperglicemia transitoria. Tuttavia, le variazioni farmacocinetiche osservate non hanno determinato modifiche dei parametri farmacodinamici (glicemia, livelli di insulina). Di conseguenza, non è stata rilevata un’interazione clinicamente rilevante tra moxifloxacino e glibenclamide.

Variazione del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR)

In pazienti trattati con anticoagulanti orali in combinazione con agenti antibatterici, inclusi fluorochinoloni, macrolidi, tetracicline, cotrimossazolo e alcuni cefalosporini, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’attività anticoagulante. I fattori di rischio includono infezioni (e il processo infiammatorio associato), età e condizioni generali del paziente. A causa di tali circostanze, è difficile stabilire se siano l’infezione o il trattamento a causare le variazioni dell’INR. Come misura precauzionale, si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR. Se necessario, si deve effettuare un’adeguata correzione della dose dell’anticoagulante orale.

Sostanze per le quali è stata dimostrata l’assenza di interazioni clinicamente significative con il moxifloxacino: ranitidina, integratori di calcio, teofillina, contraccettivi orali, ciclosporina, itraconazolo, morfina per somministrazione parenterale, probenecid. Studi in vitro sugli enzimi del citocromo P450 umano hanno confermato quanto sopra. Alla luce di tali risultati, un’interazione metabolica mediata dagli enzimi del citocromo P450 è improbabile.

L’assorbimento del moxifloxacino non dipende dall’assunzione di cibo (inclusi prodotti lattiero-caseari).

Caratteristiche particolari di impiego.

Si deve evitare l'uso di moxifloxacino in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse dopo somministrazione di medicinali contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento di questi pazienti con moxifloxacino deve essere iniziato solo in assenza di alternative terapeutiche e dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

I vantaggi derivanti dal trattamento con moxifloxacino, specialmente in caso di infezioni non gravi, devono essere valutati considerando le informazioni riportate in questa sezione.

Allungamento dell'intervallo QTc e condizioni cliniche in cui può verificarsi allungamento dell'intervallo QTc

Con l'uso di moxifloxacino, in alcuni pazienti può verificarsi un aumento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma (ECG). L'analisi dei risultati degli ECG ottenuti nel corso degli studi clinici ha mostrato che l'allungamento dell'intervallo QT con moxifloxacino è stato di 6 ms ± 26 ms – 1,4% rispetto al valore iniziale. Poiché nelle donne si osserva un intervallo QT più lungo rispetto agli uomini, esse potrebbero risultare più sensibili ai farmaci che allungano l'intervallo QT. Anche i pazienti anziani potrebbero essere più suscettibili agli effetti del farmaco sull'intervallo QT.

Ai pazienti che assumono moxifloxacino si deve prestare cautela nell'uso di medicinali che possono causare riduzione dei livelli di potassio (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve prestare cautela nel prescrivere moxifloxacino a pazienti con condizioni proaritmiche persistenti (in particolare donne e pazienti anziani), come ischemia miocardica acuta o allungamento dell'intervallo QT, poiché ciò può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsade de pointes) e arresto cardiaco (vedi sezione «Controindicazioni»). Il grado di allungamento dell'intervallo QT può aumentare con l'aumento della concentrazione del farmaco; pertanto, non si deve superare la dose raccomandata.

Se durante il trattamento con il medicinale compaiono sintomi di aritmia, il trattamento deve essere interrotto e deve essere eseguito un ECG.

Iperreattività/reazioni allergiche

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità e allergiche ai fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, già dopo la prima somministrazione. Le reazioni anafilattiche possono progredire fino a shock anafilattico potenzialmente letale anche dopo la prima somministrazione. In questi casi, il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziata un'adeguata terapia (ad esempio, terapia antishock).

Grave compromissione della funzionalità epatica

Durante l'uso di moxifloxacino sono stati segnalati casi di epatite fulminante, potenzialmente associata a insufficienza epatica (inclusi casi con esito fatale) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di sintomi di epatite fulminante, come astenia rapida e progressiva associata a ittero, urine scure, tendenza al sanguinamento o encefalopatia epatica, si raccomanda ai pazienti di consultare il medico prima di proseguire il trattamento.

In caso di segni di alterazione della funzionalità epatica, è necessario effettuare esami della funzionalità epatica.

Gravi reazioni cutanee

Durante l'uso di moxifloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati») sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee, inclusa necrolisi epidermica tossica, nota anche come sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematica generalizzata acuta e reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere potenzialmente letali o letali. Quando si prescrive il medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Alla comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il moxifloxacino deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Se durante il trattamento con moxifloxacino si sviluppano gravi reazioni cutanee come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, pustolosi esantematica generalizzata acuta o DRESS, il trattamento con moxifloxacino non deve essere ripreso in nessun caso.

Pazienti predisposti alle convulsioni

È noto che i chinoloni possono causare convulsioni. Si deve prestare cautela nel prescriverli a pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale o altri fattori di rischio che possono favorire l'insorgenza di convulsioni o abbassare la soglia convulsiva. In caso di comparsa di convulsioni, l'uso di moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Effetti indesiderati seri, prolungati, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati segnalati rari casi di effetti indesiderati seri, prolungati (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessano diversi sistemi corporei (muscoloscheletrico, nervoso, psichico e organi di senso), a volte più di uno contemporaneamente, in pazienti che hanno assunto chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio esistenti. L'uso di moxifloxacino deve essere immediatamente interrotto alla comparsa dei primi sintomi di qualsiasi effetto indesiderato grave e si deve consigliare ai pazienti di consultare il medico.

Neuropatia periferica

In pazienti che hanno ricevuto chinoloni e fluorochinoloni sono stati osservati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria, che porta a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che assumono moxifloxacino si raccomanda di informare il medico in caso di comparsa di sintomi neurologici come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, prima di proseguire il trattamento, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni potenzialmente irreversibili (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni psichiche

Reazioni psichiche possono svilupparsi anche dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina. In rari casi, depressione o reazioni psichiche hanno portato a pensieri suicidi e comportamenti autolesivi come tentativi di suicidio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure. Si deve prestare cautela nel prescrivere moxifloxacino a pazienti con disturbi psichici o con anamnesi di tali disturbi.

Diarrea associata all'uso di antibiotici, inclusa colite

A causa dell'uso di antibiotici a spettro ampio, tra cui moxifloxacino, sono stati segnalati casi di diarrea associata ad antibiotici (AAD) e colite associata ad antibiotici (AAC), inclusa colite pseudomembranosa e diarrea associata a Clostridium difficile. La gravità di questi eventi può variare da diarrea lieve a colite con esito fatale. È quindi importante considerare la possibilità di questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea grave durante o dopo il trattamento con moxifloxacino. In caso di sospetto o conferma di AAD o AAC, il trattamento con agenti antibatterici, inclusa la moxifloxacina, deve essere interrotto e devono essere immediatamente adottate le opportune misure terapeutiche. Inoltre, devono essere adottate misure adeguate per controllare l'infezione al fine di ridurre il rischio di trasmissione. Ai pazienti con diarrea grave sono controindicati i farmaci che inibiscono la peristalsi.

Pazienti con miastenia grave

La moxifloxacina deve essere usata con cautela nei pazienti con miastenia grave (myasthenia gravis), poiché i sintomi possono aggravarsi.

Infiammazione del tendine e rottura del tendine

Durante il trattamento con chinoloni e fluorochinoloni possono verificarsi infiammazione e rottura dei tendini (in particolare del tendine d'Achille), talvolta bilaterali, che si sviluppano entro 48 ore dall'inizio del trattamento e possono manifestarsi anche diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tendinite e rottura del tendine aumenta nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con trapianto di organi solidi e in quelli in trattamento concomitante con corticosteroidi. Pertanto, si deve evitare la somministrazione contemporanea di questo medicinale con corticosteroidi.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), il trattamento con moxifloxacino deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Alla/e estremità interessata/e deve essere avviato un trattamento adeguato (ad esempio immobilizzazione). Non si devono usare corticosteroidi in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Alla comparsa dei primi sintomi di tendinite (ad esempio gonfiore doloroso, infiammazione), l'uso di moxifloxacino deve essere interrotto e si deve considerare un trattamento alternativo. Alla/e estremità interessata/e deve essere avviato un trattamento adeguato (ad esempio immobilizzazione). In caso di comparsa di sintomi di tendinopatia, non si devono usare corticosteroidi.

Aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, e lo sviluppo di rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l'uso di fluorochinoloni. Sono stati segnalati rari casi di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), nonché rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che hanno assunto fluorochinoloni (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, i fluorochinoloni devono essere usati solo dopo un'accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio e considerando altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi di aneurisma o malformazione congenita della valvola cardiaca, o con diagnosi di aneurisma aortico e/o dissecazione della parete aortica, o con malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti allo sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica e rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio malattie del tessuto connettivo come sindrome di Marfan o sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide), o anche aneurisma aortico e dissecazione (ad esempio disturbi vascolari come arterite di Takayasu o arterite gigantocellulare, o aterosclerosi nota, o sindrome di Sjögren), o anche rigurgito/insufficienza delle valvole cardiache (ad esempio endocardite infettiva).

Il rischio di sviluppare aneurisma e dissecazione della parete aortica, nonché la loro rottura, può essere aumentato nei pazienti che ricevono terapia concomitante con corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa improvvisa di dolore addominale, toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico per un intervento urgente.

Ai pazienti si deve raccomandare di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di dispnea acuta, tachicardia o sviluppo di edema addominale o degli arti inferiori.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

Si deve prestare cautela nel prescrivere moxifloxacino ai pazienti anziani con alterazioni renali che non sono in grado di mantenere un adeguato volume di liquidi nell'organismo, poiché la disidratazione aumenta il rischio di insufficienza renale.

Alterazioni degli organi della vista

In caso di peggioramento della vista o di qualsiasi effetto sugli organi della vista, si deve consultare immediatamente un medico oculista (vedi sezioni «Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari» e «Effetti indesiderati»).

Disglicemia

Come con tutti i fluorochinoloni, durante il trattamento con moxifloxacino sono stati segnalati casi di alterazioni dei livelli di glucosio nel sangue, sia ipoglicemia che iperglicemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La disglicemia si è verificata prevalentemente in pazienti anziani, diabetici, che ricevevano contemporaneamente al trattamento con moxifloxacino ipoglicemizzanti orali (ad esempio sulfoniluree) o insulina. Sono stati segnalati casi di coma ipoglicemico. Ai pazienti diabetici si raccomanda un rigoroso controllo dei livelli di glucosio nel sangue.

Prevenzione delle reazioni di fotosensibilizzazione

Con l'uso di chinoloni sono state osservate reazioni di fotosensibilizzazione nei pazienti. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la moxifloxacina presenta un rischio inferiore di fototossicità. Nonostante ciò, si raccomanda ai pazienti di evitare sia l'esposizione alle radiazioni ultraviolette che l'esposizione prolungata e/o intensa alla luce solare durante il trattamento con moxifloxacino (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

I pazienti con carenza di attività della glucosio-6-fosfato deidrogenasi, così come quelli con anamnesi familiare di tale patologia, sono predisposti a sviluppare reazioni emolitiche durante il trattamento con chinoloni. Pertanto, la moxifloxacina deve essere usata con cautela in questa categoria di pazienti.

Pazienti con malattia infiammatoria pelvica

Ai pazienti con malattia infiammatoria pelvica complicata (ad esempio associata ad ascesso tubo-ovarico o ascesso pelvico), per i quali si ritiene necessaria la terapia endovenosa, non è raccomandato il trattamento con moxifloxacino in forma di compresse.

La malattia infiammatoria pelvica può essere causata dal batterio Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Pertanto, in questi casi, l'uso empirico di moxifloxacino deve essere prescritto contemporaneamente a un altro antibiotico appropriato (ad esempio, una cefalosporina), se non è possibile escludere completamente la presenza di Neisseria gonorrhoeae resistente alla moxifloxacina.

Se dopo 3 giorni di trattamento non si verifica un miglioramento dello stato clinico, la terapia deve essere rivalutata.

Pazienti con specifiche infezioni complicate della cute e del tessuto sottocutaneo

L'efficacia clinica della somministrazione endovenosa di moxifloxacino nel trattamento di infezioni gravi associate a ustioni, fascite e piede diabetico con osteomielite non è stata stabilita.

Effetto sui test biologici

Il trattamento con moxifloxacino può interferire con l'analisi colturale per la ricerca di Mycobacterium spp. a causa dell'inibizione della crescita microbica, il che può portare a risultati falsi negativi nei campioni di pazienti in trattamento con moxifloxacino.

Pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA)

La moxifloxacina non è raccomandata per il trattamento di infezioni causate da MRSA. In caso di sospetta o confermata infezione da MRSA, si deve iniziare un trattamento con un agente antibatterico appropriato (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Bambini

La moxifloxacina causa lesioni della cartilagine nei giovani animali; pertanto, l'uso del farmaco nei bambini (fino a 18 anni di età) è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Informazioni sugli eccipienti

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio e galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d'uso di moxifloxacino durante la gravidanza non è stata stabilita. I risultati degli studi sugli animali indicano tossicità riproduttiva (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Il rischio potenziale per l'uomo non è stato stabilito.

A causa del rischio di danni alle articolazioni di sostegno nei giovani animali (dati sperimentali) e delle lesioni reversibili delle articolazioni descritte nei bambini trattati con alcuni fluorochinoloni, la moxifloxacina non deve essere somministrata alle donne in gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento

La moxifloxacina, come altri chinoloni, causa lesioni della cartilagine articolare nei giovani animali. I risultati degli studi preclinici indicano che una piccola quantità di moxifloxacina può passare nel latte materno. Non ci sono dati sull'uso del farmaco in donne che allattano. Per questo motivo, durante l'allattamento l'uso di moxifloxacino è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Fertilità

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti sulla fertilità (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di moxifloxacino sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i fluorochinoloni, inclusa la moxifloxacina, possono causare un peggioramento della capacità di guidare veicoli o di usare macchinari a causa di reazioni a carico del sistema nervoso centrale (ad esempio vertigini, perdita visiva acuta e temporanea, vedi sezione «Effetti indesiderati») o perdita acuta e transitoria di coscienza (sincopi, vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ai pazienti si deve raccomandare di osservare la propria reazione al moxifloxacino prima di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Adulti

Si raccomanda di assumere 1 compressa (400 mg) di moxifloxacino al giorno.

Compromissione renale/epatica

Per i pazienti con insufficienza renale di grado lieve o moderato, nonché per i pazienti sottoposti a emodialisi continua o a dialisi peritoneale ambulatoriale cronica, non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Non vi sono informazioni sufficienti riguardo ai pazienti con compromissione della funzione epatica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Pazienti anziani/pazienti con basso peso corporeo

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per i pazienti anziani o per i pazienti con basso peso corporeo.

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte senza masticarle, accompagnandole con una sufficiente quantità di acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Durata della terapia

La durata della terapia con moxifloxacino in forma di compresse dipende dal tipo di infezione e corrisponde a:

• riacutizzazione della bronchite cronica ostruttiva, inclusa la bronchite – da 5 a 10 giorni;
• polmonite acquisita in comunità – 10 giorni;
• sinusite batterica acuta – 7 giorni;
• infezioni pelviche infiammatorie di grado moderato – 14 giorni.

Secondo i dati degli studi clinici, la durata del trattamento con moxifloxacino in forma di compresse è stata fino a 14 giorni.

Terapia a scalare (endovenosa/orale)

Negli studi clinici sulla terapia a scalare, la maggior parte dei pazienti è passata dalla somministrazione endovenosa a quella orale di moxifloxacino entro 4 giorni (per polmonite acquisita in comunità) o entro 6 giorni (per infezioni complicate della cute e dei tessuti molli). La durata totale raccomandata del trattamento con compresse e soluzione per infusione di moxifloxacino è di 7-14 giorni per la polmonite acquisita in comunità e di 7-21 giorni per le infezioni complicate della cute e dei tessuti molli.

Non si raccomanda di superare la dose indicata (400 mg una volta al giorno) né la durata del trattamento prevista per ciascuna indicazione.

Pediatria.

Il moxifloxacino è controindicato nei bambini (di età inferiore a 18 anni). L'efficacia e la sicurezza del moxifloxacino nei bambini non sono state stabilite (vedere anche il paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio accidentale, non sono raccomandati interventi specifici. In caso di sovradosaggio, si deve fare riferimento alla sintomatologia clinica e si deve attuare una terapia sintomatica e di supporto, nonché un monitoraggio ECG a causa della possibile prolungazione dell'intervallo QT.

L'assunzione concomitante di carbone attivo con una dose orale di 400 mg di moxifloxacino determina una riduzione della disponibilità sistemica del farmaco di oltre l'80%. In caso di sovradosaggio per via orale, l'assunzione precoce di carbone attivo nella fase iniziale dell'assorbimento può essere efficace nel prevenire l'aumento dell'azione sistemica del moxifloxacino.

Effetti indesiderati.

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante studi clinici con moxifloxacino alla dose di 400 mg al giorno (solo terapia endovenosa, terapia a scalare [endovenosa/orale] e terapia orale) e nel periodo post-registrazione. Le reazioni avverse sono classificate in base alla frequenza. Tutte le reazioni avverse si sono verificate con una frequenza inferiore al 3%, ad eccezione di nausea e diarrea. In ciascun gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità. La frequenza è definita come segue: comuni (≥ 1/100, < 1/10), non comuni (≥ 1/1000, < 1/100), occasionali (≥ 1/10000, < 1/1000), rare (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

* Sono stati segnalati rari casi di reazioni avverse gravi, di lunga durata (per mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, che interessavano diversi sistemi corporei e organi di senso, talvolta multipli (incluse reazioni come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatia associata a parestesia e nevralgia, affaticamento, sintomi psichici (inclusi disturbi del sonno, ansia, attacchi di panico, depressione e pensieri suicidi), disturbi della memoria e della concentrazione, alterazioni dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), in pazienti che assumevano chinolonici e fluorochinolonici, indipendentemente dall'età e dai fattori di rischio esistenti (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

** Sono stati segnalati rari casi di aneurisma dell'aorta e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi esiti letali), nonché rigurgito/insufficienza di una qualsiasi delle valvole cardiache in pazienti che assumevano fluorochinolonici (vedere paragrafo "Informazioni importanti sull'uso del medicinale").

In rari casi, dopo il trattamento con altri fluorochinolonici, sono state osservate reazioni avverse che potrebbero verificarsi anche con l'uso di moxifloxacino: ipernatriemia, ipercalcemia, anemia emolitica, rabdomiolisi.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Tutti i casi di reazioni avverse devono essere comunicati al produttore:

PHARMEKS GROUP S.R.L., Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100, tel.: +38(044)391-19-19, fax: +38(044)391-19-18, oppure tramite il modulo sul sito: http://www.pharmex.com.ua/farmakonadzor.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 compresse in un blister; 1 o 2 blister in una scatola di cartone.

10 compresse in un blister; 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

PHARMEKS GROUP S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 08301, regione di Kiev, città di Boryspil, via Shevchenka, 100.