ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale MІLІKSOL (Milixol)

Composizione:

Principio attivo: meloxicam;

1,5 ml di soluzione contengono 15 mg di meloxicam;

Eccipienti: meglumina, glicofurolo, polossamero 188, cloruro di sodio, glicina, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallo con sfumature verdi, praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Codice ATC M01A C06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Milixol è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo (FANS) della classe degli acidi enolici, con attività antiinfiammatoria, analgesica e antipiretica.

Il meloxicam ha dimostrato un’elevata attività antiinfiammatoria in tutti i modelli standard di infiammazione. Come per altri FANS, il meccanismo esatto d'azione rimane sconosciuto. Tuttavia, esiste un meccanismo d'azione comune a tutti i FANS (incluso il meloxicam): l'inibizione della biosintesi delle prostaglandine, che sono mediatori dell'infiammazione.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Il meloxicam viene completamente assorbito dopo somministrazione intramuscolare. La biodisponibilità relativa rispetto a quella per via orale è quasi del 100%. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose quando si passa dalla via intramuscolare a quella orale. Dopo somministrazione intramuscolare di 15 mg, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) è di circa 1,6-1,8 µg/ml e viene raggiunta entro 1-6 ore.

Distribuzione. Il meloxicam si lega in misura molto elevata alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99%). Il meloxicam penetra nel liquido sinoviale, dove la sua concentrazione è circa la metà di quella nel plasma. Il volume di distribuzione è basso, mediamente pari a 11 litri dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa, con deviazioni individuali comprese tra il 7% e il 20%. Il volume di distribuzione dopo somministrazione di dosi orali multiple di meloxicam (da 7,5 mg a 15 mg) è di 16 litri, con coefficiente di variazione compreso tra l'11% e il 32%.

Bi trasformazione. Il meloxicam subisce un'intensa biotrasformazione nel fegato.

Nelle urine sono stati identificati quattro metaboliti diversi del meloxicam, farmacodinamicamente inattivi. Il metabolita principale, il 5’-carbossimeloxicam (60% della dose), si forma per ossidazione di un metabolita intermedio, il 5’-idrossimetilmeloxicam, che viene eliminato in misura minore (9% della dose). Studi in vitro suggeriscono che CYP 2C9 svolge un ruolo importante nel processo di metabolismo, mentre gli isoenzimi CYP 3A4 svolgono un ruolo minore. L'attività della perossidasi nei pazienti potrebbe essere responsabile della formazione di altri due metaboliti, che rappresentano rispettivamente il 16% e il 4% della dose somministrata.

Eliminazione. L'eliminazione del meloxicam avviene principalmente sotto forma di metaboliti, in parti uguali attraverso urine e feci. Meno del 5% della dose giornaliera viene escreto inalterato nelle feci, e una quantità trascurabile attraverso le urine. Il tempo di dimezzamento di eliminazione è compreso tra 13 e 25 ore, a seconda della via di somministrazione (orale, intramuscolare o endovenosa). Il clearance plasmatico è di circa 7-12 ml/min dopo una singola dose orale, endovenosa o rettale.

Farmacocinetica lineare della dose. Il meloxicam mostra una farmacocinetica lineare nell'ambito della dose terapeutica da 7,5 mg a 15 mg, dopo somministrazione orale e intramuscolare.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con insufficienza epatica/renale. L'insufficienza epatica e renale da lieve a moderata non influisce in modo significativo sulla farmacocinetica del meloxicam. I pazienti con insufficienza renale moderata hanno mostrato un clearance totale significativamente più elevato. Una ridotta capacità di legame alle proteine plasmatiche è stata osservata nei pazienti con insufficienza renale terminale. Nell'insufficienza renale terminale, l'aumento del volume di distribuzione può portare a un incremento della concentrazione di meloxicam libero. Non si deve superare la dose giornaliera di 7,5 mg (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani di sesso maschile, i parametri farmacocinetici medi sono simili a quelli dei volontari giovani di sesso maschile. Nelle pazienti anziane di sesso femminile, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) è più elevata e il tempo di dimezzamento più lungo rispetto ai volontari giovani di entrambi i sessi. Il clearance plasmatico medio allo stato stazionario nei pazienti anziani è risultato leggermente inferiore rispetto ai volontari giovani (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento sintomatico a breve termine di attacchi acuti di artrite reumatoide e spondilite anchilosante, quando altre vie di somministrazione non possono essere utilizzate.

Controindicazioni.

III trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»);
età inferiore ai 18 anni;
ipersensibilità al meloxicam o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, o ad altri principi attivi con azione simile, come FANS, acido acetilsalicilico (il meloxicam non deve essere somministrato a pazienti che hanno manifestato sintomi di asma, polipi nasali, angioedema o orticaria dopo assunzione di acido acetilsalicilico o di altri FANS);
emorragia gastrointestinale o perforazione correlata a precedente terapia con FANS in anamnesi;
ulcera peptica attiva o recidivante/emorragia in anamnesi (due o più episodi confermati distinti di ulcera o emorragia);
grave insufficienza epatica;
grave insufficienza renale, senza dialisi;
emorragia gastrointestinale, emorragia cerebrovascolare in anamnesi o altri disturbi della coagulazione;
alterazioni dell’emostasi o contemporanea somministrazione di anticoagulanti (controindicazioni legate alla via di somministrazione);
grave insufficienza cardiaca;
trattamento del dolore perioperatorio nell’innesto di bypass coronarico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Rischi associati all’iperkaliemia

Alcuni medicinali o gruppi terapeutici possono causare iperkaliemia: sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, FANS, eparina (a basso peso molecolare o non frazionata), ciclosporina, tacrolimus e trimetoprim.

L’insorgenza di iperkaliemia può dipendere dalla presenza di fattori ad essa associati. Il rischio di iperkaliemia aumenta quando i medicinali sopra elencati vengono somministrati contemporaneamente al meloxicam.

Interazioni farmacodinamiche

Altri FANS e acido acetilsalicilico ≥ 3 g al giorno. Non è raccomandata la combinazione con altri FANS (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), né con acido acetilsalicilico in dosi ≥ 500 mg per dose singola o ≥ 3 g di dose giornaliera totale.

Corticosteroidi (ad esempio, glucocorticoidi). La somministrazione concomitante con corticosteroidi richiede cautela a causa del rischio aumentato di emorragia o di ulcere gastrointestinali.

Anticoagulanti o eparina. Il rischio di emorragia aumenta significativamente a causa dell’inibizione della funzione piastrinica e del danno alla mucosa gastroduodenale. I FANS possono potenziare gli effetti di anticoagulanti come il warfarin (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Non è raccomandata la somministrazione concomitante di FANS e anticoagulanti o eparina nella pratica geriatrica o a dosi terapeutiche (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). A causa della somministrazione intramuscolare della soluzione iniettabile di meloxicam, il medicinale è controindicato nei pazienti in trattamento con anticoagulanti (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

In altri casi di utilizzo di eparina (ad esempio, con dosi profilattiche), è necessaria cautela a causa del rischio aumentato di emorragia.

Farmaci trombolitici e antiaggreganti. Aumentato rischio di emorragia attraverso l’inibizione della funzione piastrinica e il danno alla mucosa gastroduodenale.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). Aumentato rischio di emorragia gastrointestinale.

Diuretici, inibitori ACE e antagonisti dell’angiotensina II. I FANS possono ridurre l’effetto dei diuretici e di altri farmaci antipertensivi. In alcuni pazienti con alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti disidratati o anziani con compromissione renale), la somministrazione concomitante di inibitori ACE o antagonisti dell’angiotensina II e medicinali che inibiscono la cicloossigenasi può portare a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale, inclusa una possibile insufficienza renale acuta, generalmente reversibile. Pertanto, la combinazione deve essere usata con cautela, specialmente negli anziani. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e la funzionalità renale deve essere monitorata all’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altri farmaci antipertensivi (ad esempio, beta-bloccanti). Come nell’uso dei medicinali indicati di seguito, è possibile una riduzione dell’effetto antipertensivo dei beta-bloccanti (a causa dell’inibizione dei prostaglandini con effetto vasodilatatore).

Inibitori della calcineurina (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus). La nefrotossicità degli inibitori della calcineurina può essere potenziata dai FANS attraverso l’azione mediata sui prostaglandini renali. Durante il trattamento, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. È consigliato un attento controllo della funzionalità renale, specialmente nei pazienti anziani.

Deferasirox

La somministrazione concomitante di meloxicam e deferasirox può aumentare il rischio di reazioni avverse gastrointestinali. Si raccomanda cautela nell’associazione di questi medicinali.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto del meloxicam sulla farmacocinetica di altri medicinali

Litio. Esistono dati relativi ai FANS che aumentano la concentrazione plasmatica di litio (riducendo l’escrezione renale del litio), fino a raggiungere livelli tossici. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di litio e FANS (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se la terapia combinata è necessaria, è necessario monitorare attentamente i livelli plasmatici di litio all’inizio del trattamento, durante l’aggiustamento della dose e al termine della terapia con meloxicam.

Metotrexato. I FANS possono ridurre la secrezione tubulare del metotrexato, aumentandone così la concentrazione plasmatica. Per questo motivo, non è raccomandata la somministrazione concomitante di FANS in pazienti che assumono alte dosi di metotrexato (oltre 15 mg/settimana) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il rischio di interazione tra FANS e metotrexato deve essere considerato anche nei pazienti che assumono basse dosi di metotrexato, specialmente in caso di compromissione renale. Se necessaria una terapia combinata, è necessario monitorare gli esami ematici e la funzionalità renale. Si raccomanda cautela se l’assunzione di FANS e metotrexato avviene per 3 giorni consecutivi, poiché il livello plasmatico di metotrexato può aumentare e potenziare la tossicità. Sebbene la farmacocinetica del metotrexato (15 mg/settimana) non sia stata influenzata dalla terapia concomitante con meloxicam, si deve considerare che la tossicità ematologica del metotrexato può aumentare con il trattamento con FANS (vedi sopra) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pemetrexed. Nella somministrazione concomitante di meloxicam e pemetrexed in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina da 45 ml/min a 79 ml/min), l’assunzione di meloxicam deve essere sospesa 5 giorni prima dell’infusione di pemetrexed, nel giorno dell’infusione e per 2 giorni successivi. Se la combinazione di meloxicam e pemetrexed è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati, specialmente per quanto riguarda la comparsa di mielosoppressione e reazioni avverse gastrointestinali. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 45 ml/min), la somministrazione concomitante di meloxicam e pemetrexed non è raccomandata.

Nei pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min), dosi di 15 mg di meloxicam possono ridurre l’eliminazione del pemetrexed, aumentando così la frequenza di reazioni avverse associate al pemetrexed. Pertanto, si raccomanda cautela nell’associazione di 15 mg di meloxicam con pemetrexed in pazienti con normale funzionalità renale (clearance della creatinina ≥ 80 ml/min).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del meloxicam

Colestiramina accelera l’eliminazione del meloxicam interferendo con la circolazione enteroepatica, aumentando così il suo clearance del 50% e riducendo il tempo di dimezzamento a 13±3 ore. Questa interazione è clinicamente rilevante.

Interazione farmacocinetica: effetto della combinazione di meloxicam e altri medicinali sulla farmacocinetica

Farmaci antidiabetici orali (derivati delle sulfoniluree, nateglinide)

Il meloxicam viene eliminato quasi interamente attraverso il metabolismo epatico, mediato per circa due terzi dagli enzimi del citocromo P450 (principale via CYP 2C9, via secondaria CYP 3A4) e per un terzo attraverso altre vie, come l’ossidazione perossidasica. Si deve considerare la possibilità di interazioni farmacocinetiche quando si somministra contemporaneamente meloxicam e medicinali che inibiscono o sono metabolizzati da CYP 2C9 e/o CYP 3A4. Interazioni mediate da CYP 2C9 possono verificarsi in combinazione con medicinali come i farmaci antidiabetici orali (derivati delle sulfoniluree, nateglinide); tale interazione può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di questi medicinali e del meloxicam. I pazienti che assumono meloxicam e sulfoniluree o nateglinide devono essere attentamente monitorati per la comparsa di ipoglicemia.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative del medicinale con antiacidi, cimetidina e digossina.

Bambini

Gli studi sull’interazione sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche di impiego.

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve necessario per controllare i sintomi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e le informazioni relative ai rischi gastrointestinali e cardiovascolari riportate di seguito).

Non si deve superare la dose massima giornaliera raccomandata in caso di insufficiente effetto terapeutico, né si deve assumere un altro FANS aggiuntivo, poiché ciò potrebbe aumentare la tossicità senza dimostrare vantaggi terapeutici aggiuntivi. Si deve evitare l’uso concomitante di meloxicam con altri FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2.

Il meloxicam non deve essere utilizzato per il sollievo del dolore acuto.

In assenza di miglioramento dopo alcuni giorni, i benefici clinici del trattamento devono essere rivalutati.

Nei pazienti con anamnesi di esofagite, gastrite e/o ulcera peptica, si raccomanda di trattare tali condizioni prima di iniziare la terapia con meloxicam. Si deve prestare regolare attenzione alla possibile ricomparsa di tali patologie nei pazienti in trattamento con meloxicam e in quelli con anamnesi positiva.

Disturbi gastrointestinali

Come con altri FANS, emorragia gastrointestinale potenzialmente letale, ulcera o perforazione possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori o anamnesi di gravi malattie gastrointestinali.

Il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcera o perforazione è maggiore con dosi elevate di FANS, nei pazienti con ulcera in anamnesi, specialmente se complicata da emorragia o perforazione (vedere la sezione «Controindicazioni») e nei pazienti anziani. Per questi pazienti si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose efficace più bassa. Per questi pazienti si deve considerare una terapia combinata con farmaci protettivi (come il misoprostolo o gli inibitori della pompa protonica), così come per i pazienti che richiedono l’uso concomitante di acido acetilsalicilico a basso dosaggio o di altri farmaci che aumentano il rischio gastrointestinale (vedere le informazioni riportate di seguito e la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, specialmente quelli anziani, devono essere informati di riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale), soprattutto nelle fasi iniziali del trattamento.

L’uso di meloxicam non è raccomandato nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come eparina, come terapia radicale o nella pratica geriatrica, anticoagulanti come warfarin o altri FANS, o acido acetilsalicilico in dosi ≥ 500 mg per dose o ≥ 3 g di dose giornaliera totale) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di emorragia gastrointestinale o ulcera nei pazienti in trattamento con meloxicam, il trattamento deve essere interrotto.

I FANS devono essere usati con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché tali condizioni possono peggiorare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici

Fino al 15% dei pazienti che assumono FANS (incluso Milixol) possono presentare valori aumentati di uno o più test epatici. Tali alterazioni di laboratorio possono progredire, rimanere stabili o essere transitorie durante il proseguimento del trattamento. Aumenti significativi di ALT o AST (circa tre volte o più rispetto al valore normale) sono stati osservati nell’1% dei pazienti durante studi clinici con FANS. Inoltre, durante studi clinici con FANS sono stati riportati rari casi di gravi reazioni epatiche, inclusa ittero, epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcune delle quali con esito fatale.

I pazienti con sintomi e/o segni di disfunzione epatica o con alterazioni dei test epatici devono essere valutati per lo sviluppo di sintomi di insufficienza epatica più grave durante la terapia con Milixol. Se i segni e i sintomi clinici indicano lo sviluppo di malattia epatica o se si osservano manifestazioni sistemiche della malattia (ad esempio eosinofilia, eruzioni cutanee), l’uso del medicinale Milixol deve essere interrotto.

Disturbi cardiovascolari

Si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti con ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia da lieve a moderata in anamnesi, poiché durante la terapia con FANS sono stati osservati ritenzione idrica ed edema.

Nei pazienti con fattori di rischio si raccomanda un monitoraggio clinico della pressione arteriosa all’inizio del trattamento, specialmente all’inizio della terapia con meloxicam.

Dati di studi ed evidenze epidemiologiche suggeriscono che l’uso di alcuni FANS (soprattutto a dosi elevate e con trattamento prolungato) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici vascolari (come infarto del miocardio o ictus). I dati disponibili non sono sufficienti per escludere tale rischio con il meloxicam.

La terapia con meloxicam deve essere iniziata solo dopo un’attenta valutazione nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, cardiopatia ischemica accertata, malattia arteriosa periferica e/o malattia cerebrovascolare. Una tale valutazione è necessaria prima di iniziare un trattamento prolungato in pazienti con fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumatori).

I FANS possono aumentare il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari gravi, infarto del miocardio e ictus, che possono essere fatali. L’aumento del rischio è correlato alla durata dell’uso. I pazienti con malattie cardiovascolari o fattori di rischio cardiovascolari possono avere un rischio aumentato di complicanze trombotiche.

Disturbi cutanei

Sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee potenzialmente letali: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica con l’uso di meloxicam. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. Il rischio maggiore di sviluppare sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica si verifica nelle prime settimane di trattamento. Se un paziente presenta sintomi o segni di sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzione cutanea progressiva spesso con vesciche o coinvolgimento delle mucose), il trattamento con meloxicam deve essere interrotto. È fondamentale diagnosticare precocemente e interrompere l’uso di qualsiasi farmaco che possa causare gravi reazioni cutanee: sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica. Ciò è associato a una prognosi migliore in caso di gravi reazioni cutanee. Se un paziente ha sviluppato sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica con meloxicam, il farmaco non deve essere riutilizzato in futuro.

Sono stati riportati casi di eruzione fissa da farmaci con l’uso di meloxicam. Il meloxicam non deve essere riutilizzato in pazienti con anamnesi di eruzione fissa da farmaci associata al suo uso. Una potenziale reazione crociata può verificarsi con altri oxicam.

Reazioni anafilattiche

Come con altri FANS, reazioni anafilattiche possono verificarsi in pazienti senza nota reazione a Milixol. Il medicinale Milixol non deve essere utilizzato in pazienti con triade dell’aspirina. Questo complesso sintomatico si verifica in pazienti con asma, nei quali è stato riportato rinite con o senza polipi nasali o che hanno manifestato un broncospasmo grave, potenzialmente letale, dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS. Devono essere intraprese misure di emergenza in caso di reazione anafilattica.

Parametri epatici e funzione renale

Come con la maggior parte dei FANS, sono stati riportati casi isolati di aumento delle transaminasi sieriche, bilirubina sierica o altri parametri di funzionalità epatica, aumento della creatininemia e dell’azotemia, nonché altre alterazioni dei parametri di laboratorio. Nella maggior parte dei casi tali alterazioni sono state lievi e transitorie. In caso di aumenti significativi o persistenti di tali parametri, l’uso di meloxicam deve essere interrotto e devono essere effettuati test di controllo.

Insufficienza renale funzionale

I FANS, inibendo l’effetto vasodilatatore renale delle prostaglandine, possono indurre insufficienza renale funzionale riducendo la filtrazione glomerulare. Questo effetto indesiderato è dose-dipendente. Si raccomanda un attento monitoraggio della funzionalità renale, incluso il volume di diuresi, all’inizio del trattamento o dopo un aumento della dose nei pazienti con i seguenti fattori di rischio:

età avanzata;
uso concomitante con inibitori dell’ACE, antagonisti dell’angiotensina II, sartani, diuretici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
ipovolemia (di qualsiasi origine);
insufficienza cardiaca congestizia;
insufficienza renale;
sindrome nefrosica;
nefrite lupica;
disfunzione epatica grave (albumina sierica < 25 g/l o ≥ 10 secondo la classificazione di Child-Pugh).

In casi isolati, i FANS possono causare nefrite interstiziale, glomerulonefrite, necrosi midollare renale o sindrome nefrosica.

La dose di meloxicam nei pazienti con insufficienza renale terminale in dialisi non deve superare 7,5 mg. Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata la dose non deve essere ridotta (clearance della creatinina > 25 ml/min).

Ritenzione di sodio, potassio e acqua

I FANS possono aumentare la ritenzione di sodio, potassio e acqua e ridurre gli effetti natriuretici dei diuretici. Inoltre, può verificarsi una riduzione dell’effetto antipertensivo dei farmaci antiipertensivi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Di conseguenza, in pazienti sensibili possono svilupparsi o peggiorare edema, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio clinico nei pazienti a rischio di ritenzione di sodio, potassio e acqua (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Iperkaliemia

L’iperkaliemia può essere indotta da diabete mellito o dall’uso concomitante di farmaci che aumentano la kaliemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In tali casi, il livello di potassio deve essere controllato regolarmente.

Altre precauzioni e misure di sicurezza

Gli effetti indesiderati sono spesso peggio tollerati nei pazienti anziani, deboli o compromessi, che richiedono un attento monitoraggio. Come con altri FANS, si deve usare cautela nei pazienti anziani, nei quali è più probabile un deterioramento della funzione renale, epatica e cardiaca. I pazienti anziani hanno una maggiore frequenza di effetti indesiderati da FANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali, che possono essere fatali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il meloxicam, come ogni altro FANS, può mascherare i sintomi di malattie infettive.

Come con l’uso intramuscolare di altri FANS, può verificarsi ascesso o necrosi nel sito di iniezione.

Il meloxicam può influire negativamente sulla funzione riproduttiva e pertanto non è raccomandato per le donne che desiderano rimanere incinte. Per le donne che pianificano una gravidanza o sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di meloxicam (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala da 1,5 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Mascheramento di infiammazione e febbre

L’azione farmacologica di Milixol volta a ridurre febbre e infiammazione può portare a risultati fuorvianti nella valutazione delle complicanze di uno stato doloroso non infettivo sospetto.

Trattamento con corticosteroidi

Milixol non può sostituire i corticosteroidi nel trattamento della carenza di corticosteroidi.

Effetti ematologici

Anemia può verificarsi in pazienti che assumono FANS, inclusi Milixol. Ciò può essere correlato a ritenzione idrica, emorragia gastrointestinale di origine sconosciuta o emorragia macroscopica, o a un effetto non completamente descritto sull’eritropoiesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con FANS, inclusi Milixol, si deve monitorare l’emoglobina o l’ematocrito in presenza di sintomi e segni di anemia.

I FANS inibiscono l’aggregazione piastrinica e possono prolungare il tempo di sanguinamento in alcuni pazienti. A differenza dell’acido acetilsalicilico, il loro effetto sulla funzione piastrinica è quantitativamente minore, di breve durata e reversibile. Richiedono un attento monitoraggio i pazienti ai quali è stato prescritto Milixol e nei quali è possibile un effetto indesiderato sulle piastrine, come disturbi della coagulazione, o pazienti in trattamento con anticoagulanti.

Uso in pazienti con asma

I pazienti con asma possono presentare asma sensibile all’aspirina. L’uso di acido acetilsalicilico in pazienti con asma sensibile all’aspirina è associato a broncospasmo grave, potenzialmente fatale. A causa della reazione crociata, inclusa il broncospasmo, tra acido acetilsalicilico e altri FANS, Milixol non deve essere utilizzato in pazienti sensibili all’acido acetilsalicilico e deve essere usato con cautela in pazienti con asma.

Combinazione con pemetrexed

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata che ricevono pemetrexed, il trattamento con meloxicam deve essere sospeso almeno 5 giorni prima dell’amministrazione di pemetrexed, nel giorno dell’amministrazione e almeno 2 giorni dopo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può influire negativamente sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. I dati epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo e di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi mesi di gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumenta da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che questo rischio aumenti con l’aumentare della dose e della durata del trattamento.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l’uso di meloxicam può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l’inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l’interruzione. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo il trattamento nel II trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Durante il I e II trimestre di gravidanza, meloxicam non deve essere usato, salvo in caso di stretta necessità. Se una donna che cerca di rimanere incinta o è incinta durante il I e II trimestre assume meloxicam, il dosaggio e la durata del trattamento devono essere i più bassi possibili. Un monitoraggio prenatale per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso deve essere considerato dopo l’esposizione a meloxicam per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L’uso di meloxicam deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono comportare rischi per il feto:

tossicità cardio-polmonare (con precoce costrizione/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
alterazione della funzione renale, che può evolvere in insufficienza renale con oligoidramnios.

Possibili rischi negli ultimi stadi di gravidanza per madre e neonato:

possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante anche a dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine, con ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, meloxicam è controindicato durante il III trimestre di gravidanza.

Allattamento

Sebbene non vi siano dati specifici su Milixol, è noto che i FANS possono passare nel latte materno. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato nelle donne che allattano.

Fertilità

Meloxicam, come altri medicinali che inibiscono la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, può influire negativamente sulla funzione riproduttiva e pertanto non è raccomandato per le donne che desiderano rimanere incinte. Per le donne che pianificano una gravidanza o sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare la possibilità di interrompere l’assunzione di meloxicam.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’impatto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, sulla base del profilo farmacodinamico e degli effetti indesiderati osservati, si ritiene che meloxicam non abbia alcun effetto o abbia un effetto trascurabile su tali attività. Tuttavia, si raccomanda ai pazienti che presentano disturbi della funzione visiva, inclusa visione offuscata, vertigini, sonnolenza, capogiri o altri disturbi del sistema nervoso centrale, di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Posologia

Una iniezione da 15 mg una volta al giorno.

NON SUPERARE LA DOSE DI 15 mg AL GIORNO

Il trattamento deve essere limitato a una singola iniezione all'inizio della terapia, con una durata massima di 2-3 giorni, solo in casi eccezionali giustificati (ad esempio, quando le vie di somministrazione orale o rettale non sono praticabili). Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo di trattamento più breve necessario al controllo dei sintomi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

È necessario valutare periodicamente la necessità di un sollievo sintomatico da parte del paziente e la sua risposta al trattamento.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»)

La dose raccomandata per i pazienti anziani è di 7,5 mg al giorno (metà fiala da 1,5 ml) (vedere anche la sezione «Modalità e posologia di somministrazione» («Pazienti con rischio aumentato di reazioni avverse») e la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Pazienti con rischio aumentato di reazioni avverse (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»)

Nei pazienti con rischio aumentato di reazioni avverse, ad esempio con anamnesi di malattie gastrointestinali o fattori di rischio per malattie cardiovascolari, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 7,5 mg al giorno (metà fiala da 1,5 ml).

Insufficienza renale

Questo medicinale è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale non sottoposti a emodialisi (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, la dose non deve superare i 7,5 mg al giorno (metà fiala da 1,5 ml).

Nei pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (ossia con clearance della creatinina superiore a 25 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna riduzione della dose. Per quanto riguarda i pazienti con grave insufficienza epatica, vedere la sezione «Controindicazioni».

Modalità di somministrazione

Il medicinale deve essere somministrato mediante iniezione intramuscolare profonda nel quadrante supero-esterno della natica, rispettando rigorosamente le norme di asepsi. In caso di somministrazioni ripetute, si raccomanda di alternare il sito di iniezione tra la natica destra e quella sinistra. Prima dell’iniezione è importante verificare che la punta dell’ago non sia penetrata in un vaso sanguigno.

L’iniezione deve essere interrotta immediatamente in caso di intenso dolore durante la somministrazione.

In caso di protesi dell’articolazione coxo-femorale, l’iniezione deve essere effettuata nell’altra natica.

Per la prosecuzione del trattamento si devono utilizzare le formulazioni orali di meloxicam (compresse).

Popolazione pediatrica

Milixol, soluzione iniettabile 15 mg/1,5 ml, è controindicato nei bambini di età inferiore a 18 anni (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Sintomi

I sintomi acuti da sovradosaggio di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, che in genere si risolvono con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Un’intossicazione grave può causare ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, disfunzione epatica, depressione respiratoria, coma, convulsioni, insufficienza cardiovascolare e arresto cardiaco. Sono state riportate reazioni anafilattoidi durante la terapia con FANS, che possono manifestarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio di FANS si raccomandano misure sintomatiche e di supporto. Studi hanno dimostrato un’eliminazione accelerata del meloxicam mediante 4 dosi orali di colestiramina, somministrata 3 volte al giorno.

Effetti indesiderati.

I dati degli studi e le evidenze epidemiologiche suggeriscono che l'uso di alcuni FANS (in particolare a dosi elevate e durante trattamenti prolungati) può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici vascolari, come infarto del miocardio o ictus (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Edema, ipertensione arteriosa e insufficienza cardiaca sono stati osservati durante il trattamento con FANS.

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati ha origine gastrointestinale. Sono possibili ulcere peptiche, perforazioni o emorragie gastrointestinali, talvolta letali, specialmente nei pazienti di età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»). Dopo l’assunzione sono stati osservati nausea, vomito, diarrea, meteorismo, stitichezza, dispepsia, dolore addominale, melena, vomito di sangue, stomatite ulcerosa, peggioramento del colite e della malattia di Crohn (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»). Con minore frequenza è stato osservato gastrite.

Sono stati segnalati gravi effetti cutanei: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Criteri per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati del medicinale: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema emolinfopoietico:

non frequente – anemia;

raro – alterazioni degli esami ematici rispetto alla norma (incluso il cambiamento del numero di leucociti), leucopenia, trombocitopenia.

Sono stati segnalati casi molto rari di agranulocitosi (vedere «Effetti indesiderati seri e/o comuni specifici»).

Dal sistema immunitario:

non frequente – reazioni allergiche diverse da anafilassi o reazioni anafilattoidi;

frequenza non nota – shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, inclusa lo shock.

Disturbi psichici:

raro – alterazione dell’umore, incubi notturni;

frequenza non nota – confusione mentale, disorientamento, insonnia.

Dal sistema nervoso:

frequente – cefalea;

non frequente – capogiri, sonnolenza.

Da organi della vista:

raro – disturbi della funzione visiva, inclusa visione offuscata; congiuntivite.

Da organi dell’udito e dell’apparato vestibolare:

non frequente – capogiri;

raro – tinnito.

Disturbi cardiaci:

raro – palpitazioni.

È stata segnalata insufficienza cardiaca associata all’uso di FANS.

Disturbi vascolari:

non frequente – aumento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»), vampate di calore.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino:

raro – asma in pazienti allergici all’acido acetilsalicilico e ad altri FANS;

frequenza non nota – infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse.

Dal tratto gastrointestinale:

molto frequente – disturbi gastrointestinali: dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, stitichezza, meteorismo, diarrea;

non frequente – emorragia gastrointestinale occulte o macroscopica, stomatite, gastrite, eruttazione;

rado – colite, ulcera gastroduodenale, esofagite;

molto raro – perforazione gastrointestinale;

frequenza non nota – pancreatite.

Emorragia gastrointestinale, ulcere o perforazioni possono essere gravi e potenzialmente letali, specialmente nei pazienti di età avanzata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Disturbi del sistema epatobiliare:

non frequente – alterazioni degli esami di funzionalità epatica (ad esempio, aumento delle transaminasi o della bilirubina);

molto raro – epatite;

frequenza non nota – ittero, insufficienza epatica.

Da cute e tessuto sottocutaneo:

non frequente – edema angioneurotico, prurito, eruzioni cutanee;

raro – sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, orticaria;

molto raro – dermatite bollosa, eritema multiforme;

frequenza non nota – reazioni di fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eruzione fissa da farmaco (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Dal sistema urinario:

non frequente – ritenzione di sodio e acqua, iperkaliemia (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»), alterazioni degli esami di funzionalità renale (aumento della creatinina e/o dell’azotemia);

molto raro – insufficienza renale acuta, in particolare in pazienti con fattori di rischio (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»);

frequenza non nota – infezioni delle vie urinarie, alterazioni della frequenza della minzione.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie:

frequenza non nota – infertilità femminile, ritardo dell’ovulazione.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

frequente – indurimento nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione;

non frequente – edema, incluso edema degli arti inferiori;

frequenza non nota – sintomi simil-influenzali.

Apparato muscoloscheletrico:

frequenza non nota – artralgia, dolore alla schiena, segni e sintomi correlati alle articolazioni.

Effetti indesiderati seri e/o comuni specifici

Sono stati segnalati casi molto rari di agranulocitosi in pazienti che assumevano meloxicam e altri medicinali potenzialmente mielotossici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Effetti indesiderati non associati all’uso del medicinale, ma considerati tipici di altre sostanze della classe

Danno renale organico, che probabilmente conduce a insufficienza renale acuta: sono stati segnalati casi molto rari di nefrite interstiziale, necrosi tubulare acuta, sindrome nefrotica e necrosi papillare (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso»).

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore ai 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1,5 ml in fiale, 5 fiale in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

HELP S.A.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Pedini Ioanninon, Ioannina, 45500, Grecia / Pedini Ioanninon, Ioannina, 45500, Greece.

Richiedente.

UAB «Farmlyga».

Indirizzo del richiedente.

Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Repubblica di Lituania / Antakalnio g. 48A-304, Vilnius, Republic of Lithuania.