Midazolam-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MIDAZOLAM-VISTA (MIDAZOLAM-VISTA)

Composizione:

principio attivo: midazolam;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 5 mg di midazolam (5 %);

eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico 10 %, sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido incolore, trasparente o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipnotici e sedativi. Derivati del benzodiazepina. Codice ATC N05C D08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La sostanza attiva del medicinale Midazolam-Vista, il midazolam, appartiene al gruppo dei derivati dell’imidazobenzodiazepina. La base libera è una sostanza lipofila con scarsa solubilità in acqua.

La presenza di un atomo di azoto basico in posizione 2 dell’anello imidobenzodiazepinico consente alla sostanza attiva, il midazolam, di formare sali idrosolubili con gli acidi. Questi ultimi formano soluzioni iniettabili ben tollerate. Grazie alla bassa tossicità, il midazolam presenta uno spettro terapeutico ampio.

Meccanismo d’azione

L’effetto farmacologico del midazolam è caratterizzato da breve durata a causa della rapida trasformazione metabolica. Il midazolam stimola i recettori ionotropici del GABA situati nel sistema nervoso centrale (SNC). In presenza di GABA, il midazolam si lega ai recettori benzodiazepinici sui canali ionici del cloro, determinando l’attivazione dei recettori del GABA e la riduzione dell’eccitabilità delle strutture sottocorticali del cervello. Di conseguenza, il midazolam esercita un effetto sedativo e ipnotico di intensità marcata, nonché un’azione ansiolitica, anticonvulsivante e miorilassante centrale.

Dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa si osserva una amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi avvenuti durante il periodo di massima intensità dell’azione della sostanza attiva). Il midazolam inibisce la funzione psicomotoria dopo somministrazione singola e/o ripetuta, ma provoca soltanto minimi cambiamenti emodinamici.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assorbimento del midazolam dopo iniezione intramuscolare avviene rapidamente e completamente. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione intramuscolare è superiore al 90%.

Dopo somministrazione rettale, il midazolam viene rapidamente assorbito. La Cmax nel plasma si raggiunge entro 30 minuti. La biodisponibilità assoluta è di circa il 50%.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa del midazolam, l’area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) è caratterizzata da una o due fasi di distribuzione ben definite. Il volume di distribuzione allo stato stazionario è compreso tra 0,7 e 1,2 l/kg. Il 96-98% del midazolam è legato alle proteine plasmatiche. La maggior parte del legame alle proteine plasmatiche avviene grazie all’albumina. Il midazolam attraversa il liquido cerebrospinale lentamente e in quantità trascurabili. È stato dimostrato che negli esseri umani il midazolam attraversa lentamente la barriera placentare e raggiunge la circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono state riscontrate nel latte materno. Il midazolam non è substrato di trasportatori di farmaci.

Biotrasformazione

Il midazolam viene eliminato quasi completamente attraverso biotrasformazione. La frazione della dose eliminata attraverso il fegato è stimata tra il 30 e il 60%. Il midazolam viene idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5, e il principale metabolita nel plasma e nelle urine è l’α-idrossimidazolam. La concentrazione di α-idrossimidazolam nel plasma è pari al 12% rispetto a quella della sostanza originaria. L’α-idrossimidazolam possiede attività farmacologica, ma contribuisce minimamente (circa il 10%) agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

In volontari sani giovani, il tempo di dimezzamento del midazolam è compreso tra 1,5 e 2,5 ore. Il clearance plasmatico varia da 300 a 500 ml/min. Il midazolam viene eliminato principalmente attraverso i reni (60-80% della dose somministrata) e viene escreto sotto forma di glucuronide di α-idrossimidazolam. Meno dell’1% della dose viene escreta nelle urine in forma inalterata. Il tempo di dimezzamento dell’α-idrossimidazolam è inferiore a 1 ora, pertanto dopo somministrazione del midazolam le concentrazioni della sostanza originaria e del principale metabolita diminuiscono in parallelo. La cinetica di eliminazione del midazolam dopo infusione endovenosa non differisce da quella osservata dopo iniezione in bolo.

La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Negli adulti di età superiore ai 60 anni, il tempo di dimezzamento può aumentare fino a 4 volte.

Bambini

Nei bambini di età compresa tra 3 e 10 anni, il tempo di dimezzamento dopo somministrazione endovenosa e rettale è più breve (1-1,5 ore) rispetto agli adulti. Tale differenza corrisponde a un aumento del clearance metabolico del farmaco.

La velocità di assorbimento rettale nei bambini è simile a quella degli adulti, ma la biodisponibilità è inferiore (5-18%).

Neonati

Nei neonati pretermine e a termine, a causa probabilmente dell’immaturità epatica, il tempo di dimezzamento è mediamente compreso tra 6 e 12 ore, e il clearance del farmaco è ridotto (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Nei neonati con insufficienza epatica e renale causata da asfissia, esiste il rischio di concentrazioni inattese elevate di midazolam nel siero a causa di un clearance fortemente ridotto e variabile.

Pazienti con obesità

Il tempo di dimezzamento medio è maggiore nei pazienti con obesità rispetto a quelli con peso corporeo normale (5,9 contro 2,3 ore dopo somministrazione orale, rispettivamente 8,4 contro 2,7 ore dopo somministrazione endovenosa). Ciò è correlato a un aumento di circa il 50% del volume di distribuzione corretto per la massa corporea totale. Il clearance non differisce significativamente tra pazienti con obesità e pazienti con peso corporeo normale.

Pazienti con alterazioni della funzione epatica

Nei pazienti con cirrosi epatica, rispetto a volontari sani, il tempo di dimezzamento del farmaco può essere più lungo e il clearance più basso (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con alterazioni della funzione renale

Il tempo di dimezzamento del farmaco nei pazienti con insufficienza renale cronica è simile a quello dei volontari sani. Il principale metabolita farmacocinetico attivo del midazolam, il glucuronide dell’α-idrossimidazolam, viene eliminato dai reni e si accumula nei pazienti con grave insufficienza renale. Questo accumulo provoca una sedazione prolungata. Pertanto, il midazolam deve essere somministrato con cautela e titolato al grado desiderato di sedazione.

Pazienti gravemente malati

Nei pazienti gravemente malati, il tempo di dimezzamento del midazolam può aumentare fino a 6 volte.

Pazienti con insufficienza cardiaca

Il tempo di dimezzamento nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lungo rispetto a quello dei volontari sani (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Indicato come farmaco sedativo ad azione breve.

Adulti:

1. per la sedazione prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, in combinazione con anestesia locale o senza;
2. per l’anestesia:
   • premedicazione prima dell’induzione anestetica;
   • induzione all’anestesia;
   • come componente sedativo nell’anestesia combinata;
3. per la sedazione in terapia intensiva.

Bambini:

1. per la sedazione prima o durante procedure diagnostiche o terapeutiche, in combinazione con anestesia locale o senza;
2. per l’anestesia:
   • premedicazione prima dell’induzione anestetica;
3. per la sedazione in terapia intensiva.

Controindicazioni

• Ipersensibilità ai benzodiazepine o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• L’uso del medicinale per la sedazione con mantenimento della coscienza in pazienti con grave insufficienza respiratoria o con depressione respiratoria acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni

Midazolam-Vista è metabolizzato dal citocromo P450 (CYP3A4 e CYP3A5).

Gli inibitori e gli induttori del CYP3A4 possono aumentare o ridurre rispettivamente la concentrazione plasmatica e, di conseguenza, l’effetto farmacologico di Midazolam-Vista, richiedendo un’appropriata correzione della dose.

Le interazioni farmacocinetiche con inibitori o induttori del CYP3A4 sono più marcate per via orale rispetto alla somministrazione endovenosa di Midazolam-Vista, in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nelle parti superiori del tratto gastrointestinale. Ciò è dovuto al fatto che, per via orale, cambiano sia la clearance sistemica che la biodisponibilità, mentre per via parenterale cambia solo la clearance sistemica.

Dopo somministrazione endovenosa di una singola dose di Midazolam-Vista, l’effetto clinico massimo dell’inibizione del CYP3A4 è trascurabile, ma la durata dell’effetto può essere prolungata. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di Midazolam-Vista, sia l’intensità che la durata dell’effetto aumentano in presenza di inibizione del CYP3A4.

Non sono disponibili dati di studi sull’effetto della riduzione del CYP3A4 sulla farmacocinetica di Midazolam-Vista dopo somministrazione rettale o intramuscolare. Si prevede che tali interazioni siano meno marcate per via rettale rispetto a quella orale, mentre dopo somministrazione intramuscolare l’impatto della riduzione del CYP3A4 non dovrebbe differire sostanzialmente da quello di Midazolam-Vista somministrato endovenosamente.

Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei parametri vitali durante l’uso di Midazolam-Vista, poiché questi possono risultare più intensi e prolungati se somministrato contemporaneamente a un inibitore del CYP3A4, anche se somministrato una sola volta. Inoltre, l’uso di alte dosi del medicinale o infusioni prolungate di Midazolam-Vista in pazienti che assumono forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, può portare a un effetto sedativo prolungato, ritardo nel recupero della coscienza e depressione respiratoria, richiedendo un’adeguata correzione della dose.

Per quanto riguarda l’induzione, va considerato che il processo di induzione richiede diversi giorni per raggiungere il massimo effetto e altrettanti per cessare. A differenza del trattamento prolungato con un induttore, si prevede che un trattamento a breve termine determini un’interazione farmacologica meno marcata con Midazolam-Vista. Tuttavia, per i forti induttori non si può escludere un’appropriata induzione anche dopo un trattamento a breve termine.

Midazolam-Vista modifica la farmacocinetica di altri medicinali.

Farmaci che inibiscono il CYP3A4

Antimicotici azolici

Chetoconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista per via endovenosa di 5 volte, mentre il periodo emivita terminale aumenta di 3 volte. In caso di somministrazione parenterale concomitante di Midazolam-Vista con un forte inibitore del CYP3A4 come chetoconazolo, la somministrazione deve avvenire in terapia intensiva o in un ambiente analogo che garantisca un rigoroso monitoraggio clinico e un trattamento adeguato in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Si deve considerare una somministrazione graduale della dose o una sua correzione, specialmente se vengono somministrate più dosi singole di Midazolam-Vista. Tale raccomandazione può essere estesa ad altri antimicotici azolici, poiché sono stati riportati effetti sedativi aumentati con Midazolam-Vista somministrato endovenosamente, sebbene in misura minore.

Voriconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista per via endovenosa di 3-4 volte, mentre il suo emivita aumenta di circa 3 volte.

Fluconazolo e itraconazolo aumentano la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista per via endovenosa di 2-3 volte, con conseguente aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per fluconazolo.

Posaconazolo aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista per via endovenosa di circa 2 volte.

È opportuno considerare che, per via orale, l’effetto di Midazolam-Vista sarà significativamente maggiore rispetto a quello dei farmaci sopra menzionati, specialmente in caso di somministrazione concomitante, in particolare con chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo.

Midazolam-Vista in fiale non è indicato per uso orale.

Antibiotici macrolidi

Eritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, con conseguente aumento dell’emivita terminale di 1,5-1,8 volte.

Claritromicina aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista fino a 2,5 volte, con aumento dell’emivita terminale da 1,5 a 2 volte.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Telitromicina può aumentare la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista di 6 volte per via orale.

Roxitromicina

Sebbene non vi siano dati sull’effetto di roxitromicina su Midazolam-Vista somministrato endovenosamente, un debole effetto sull’emivita finale di Midazolam-Vista per via orale (aumento di circa il 30%) suggerisce un possibile effetto trascurabile di roxitromicina su Midazolam-Vista somministrato endovenosamente.

Anestetici endovenosi

La distribuzione di Midazolam-Vista endovenoso è alterata anche dalla somministrazione endovenosa di propofol (AUC e emivita aumentano di 1,6 volte).

Inibitori della proteasi

Saqunavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV. La somministrazione concomitante con inibitori della proteasi può causare un significativo aumento della concentrazione di Midazolam-Vista. La somministrazione concomitante con lopinavir potenziato da ritonavir aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista endovenoso di 5,4 volte, con analogo aumento dell’emivita terminale. La somministrazione parenterale concomitante con inibitori della proteasi dell’HIV deve seguire le raccomandazioni descritte sopra per gli antimicotici azolici e chetoconazolo.

Inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (HCV). Boceprevir e telaprevir riducono la clearance di Midazolam-Vista. Questo effetto porta a un aumento dell’AUC di Midazolam-Vista di 3,4 volte dopo somministrazione endovenosa e a un aumento dell’emivita di 4 volte.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori del CYP3A4, si prevede che la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista sia significativamente più elevata per via orale. Pertanto, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati contemporaneamente a Midazolam-Vista per via orale.

Bloccanti dei canali del calcio

Diltiazem. Quando somministrato in singola dose a pazienti sottoposti a bypass aortocoronarico, diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista endovenoso di circa il 25% e prolunga l’emivita finale del 43%. Questo effetto è inferiore rispetto all’aumento di 4 volte osservato dopo somministrazione orale di Midazolam-Vista.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Verapamil aumenta la concentrazione di Midazolam-Vista dopo somministrazione orale di 3 volte. L’emivita terminale di Midazolam-Vista aumenta del 41%.

Altri farmaci / fitoterapici

Atorvastatina ha mostrato un aumento del 1,4 volte della concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista dopo somministrazione endovenosa rispetto al gruppo di controllo.

Fentanil è un debole inibitore dell’eliminazione di Midazolam-Vista per via endovenosa. I parametri AUC e emivita di Midazolam-Vista endovenoso aumentano di 1,5 volte in presenza di fentanil.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Fluvoxamina aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista dopo somministrazione orale (di circa il 40%) e raddoppia l’emivita finale.

Neuradone aumenta la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista dopo somministrazione orale di 4,6 volte, con aumento dell’emivita terminale di 1,6 volte.

Inibitori della tirosina chinasi sono potenti inibitori del CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) o dopo somministrazione orale in vivo (idelalisib). La somministrazione concomitante di idelalisib aumenta l’esposizione a Midazolam-Vista orale di 4,4 volte.

Antagonisti recettoriali NK1 (aprepitant, netupitant, casopitant) aumentano l’esposizione a Midazolam-Vista orale da 1,5 a 3,5 volte e prolungano l’emivita finale da 1,6 a 2 volte, a seconda della dose.

Clorzoxazone riduce il rapporto tra il metabolita 1'-idrossimidazolam (noto anche come α-idrossimidazolam), prodotto dal CYP3A, e Midazolam-Vista, indicando un’azione inibitoria sul CYP3A.

Per alcuni farmaci e preparati vegetali è stato osservato un debole effetto sull’eliminazione di Midazolam-Vista con cambiamenti concomitanti nell’esposizione (variazione dell’AUC < 2 volte) (bicalutamide, everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina, berberina, presente anche nella Hydrastis canadensis). Si prevede che questa debole interazione sia ulteriormente attenuata dopo somministrazione endovenosa.

Farmaci che inducono il CYP3A4

Rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista dopo somministrazione endovenosa di circa il 60% dopo 7 giorni di trattamento con 600 mg di rifampicina una volta al giorno. L’emivita terminale si riduce di circa il 50-60%.

Ticagrelor è un debole induttore del CYP3A e ha un effetto trascurabile sulla somministrazione endovenosa di Midazolam-Vista (-12%) e sul 4-idrossimidazolam (-23%).

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Rifampicina riduce la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista dopo somministrazione orale del 96% in volontari sani, con effetti psicomotori quasi del tutto assenti.

Carbamazepina / fenitoina. L’uso ripetuto di carbamazepina o fenitoina riduce la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista fino al 90% dopo somministrazione orale e abbrevia l’emivita terminale del 60%.

Mitotano / enzalutamide. L’induzione molto forte del CYP3A4 osservata dopo somministrazione di mitotano o enzalutamide porta a una riduzione marcata e prolungata dei livelli di Midazolam-Vista in pazienti oncologici. I valori AUC di Midazolam-Vista orale si riducono rispettivamente al 5% e al 14% dei valori normali.

Efavirenz e clobazam sono deboli induttori del metabolismo di Midazolam-Vista, riducendo l’AUC iniziale di circa il 30%. Ciò porta a un aumento da 4 a 5 volte del rapporto tra il metabolita attivo e il composto originale, ma il significato clinico di questo effetto è sconosciuto.

Vemurafenib influenza gli isoenzimi CYP ed è un lieve inibitore del CYP3A4. La somministrazione ripetuta determina una riduzione media dell’esposizione a Midazolam-Vista orale del 32% (fino all’80% in alcuni soggetti).

Fitoterapici e alimenti

Hypericum perforatum riduce la concentrazione plasmatica di Midazolam-Vista di circa il 20-40%, con riduzione dell’emivita terminale del 15-17%. A seconda dell’estrazione specifica di Hypericum perforatum, l’effetto induttivo sul CYP3A4 può variare.

Informazioni aggiuntive sulla formulazione orale di Midazolam-Vista

Quercetina (presente anche in Ginkgo biloba) e Panax ginseng esercitano un debole effetto induttivo enzimatico e riducono l’effetto di Midazolam-Vista dopo somministrazione orale di circa il 20-30%.

Spostamento proteico acuto

L’acido valproico aumenta la concentrazione libera di Midazolam-Vista spostando i siti di legame alle proteine plasmatiche, ma il significato clinico di questa interazione è sconosciuto.

Interazioni farmacodinamiche

Sedativi e ipnotici

La somministrazione concomitante di Midazolam-Vista con altri sedativi/ipnotici e depressori del SNC, inclusi l’alcol, può potenziare la sedazione e la depressione cardiovascolare.

Esempi includono: derivati oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o terapia sostitutiva), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi con effetto sedativo, antistaminici H1 e farmaci antipertensivi a azione centrale.

Alcol

L’alcol può potenziare notevolmente l’effetto sedativo di Midazolam-Vista; pertanto, è vietato assumere alcol durante il trattamento (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Anestetici inalatori

Midazolam-Vista riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

Oppioidi

L’uso concomitante di farmaci sedativi come benzodiazepine e farmaci affini con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e esito fatale a causa dell’azione depressiva additiva sul SNC. La posologia e la durata del trattamento concomitante devono essere limitate (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego

Il midazolam deve essere somministrato esclusivamente da medici esperti in un ambiente adeguatamente attrezzato per il monitoraggio e il supporto delle funzioni respiratorie e cardiovascolari, e da personale specializzato nel riconoscimento e nella gestione degli effetti indesiderati attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca.

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cardiorespiratori: depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali eventi potenzialmente letali si verificano più frequentemente quando l’iniezione viene eseguita troppo rapidamente o viene somministrata una dose elevata del farmaco. È necessaria particolare cautela quando si somministra la sedazione mantenendo la coscienza a pazienti con alterazioni della funzione respiratoria. Non è raccomandato l’uso di benzodiazepine come terapia primaria dei disturbi psicotici.

Pazienti pediatrici

I bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente suscettibili all’ostruzione delle vie aeree e all’iperventilazione; pertanto è fondamentale titolare il farmaco con incrementi minimi fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato e monitorare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno. Quando si utilizza il midazolam come premédicazione, è necessario un adeguato monitoraggio post-somministrazione a causa della variabilità individuale di sensibilità e del rischio di sintomi da sovradosaggio.

Particolare cautela deve essere esercitata nella somministrazione di midazolam ai pazienti ad alto rischio:

• adulti di età superiore a 60 anni;
• pazienti cronici o debilitati:
  • pazienti con insufficienza respiratoria cronica;
  • pazienti con insufficienza renale cronica, alterazioni della funzione epatica (le benzodiazepine possono indurre o aggravare encefalopatia nei pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica) o alterazioni della funzione cardiaca;
• pazienti pediatrici, specialmente quelli con instabilità cardiovascolare.

Tali pazienti ad alto rischio richiedono dosi più basse e un monitoraggio costante per rilevare precocemente segni di alterazione delle funzioni vitali.

Come per qualsiasi sostanza che esercita un effetto depressivo sul SNC e/o possiede proprietà miorilassanti, è necessaria particolare cautela nella somministrazione di midazolam ai pazienti con miastenia grave.

Tolleranza

Sono stati riportati casi di ridotta efficacia con l’uso prolungato di midazolam per sedazione nei reparti di terapia intensiva (ICU).

Dipendenza

Nel caso di sedazione prolungata con midazolam in terapia intensiva, si deve considerare la possibile insorgenza di dipendenza fisica da midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con l’aumentare della dose e della durata del trattamento ed è maggiore nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol e/o sostanze stupefacenti.

Sindrome da astinenza

Durante un trattamento prolungato con midazolam in terapia intensiva, i pazienti possono sviluppare dipendenza fisica. Pertanto, l’interruzione improvvisa del trattamento può causare sindrome da astinenza. Possono manifestarsi sintomi come cefalea, dolore muscolare, diarrea, ansia, tensione, agitazione, confusione mentale, irritabilità, disturbi del sonno e alterazioni dell’umore. Nei casi gravi possono verificarsi sintomi come depersonalizzazione, allucinazioni, convulsioni, formicolio e intorpidimento agli arti, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico. Poiché il rischio di sviluppare la sindrome da astinenza è maggiore dopo un’interruzione improvvisa del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose.

Amnesia

Il midazolam causa amnesia anterograda (effetto spesso desiderabile sia prima che dopo procedure chirurgiche e diagnostiche), la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Un’amnesia prolungata può causare problemi nei pazienti ambulatoriali dimessi dopo l’intervento. Dopo la somministrazione parenterale di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dallo studio medico solo in presenza di un accompagnatore.

Reazioni paradossali

Sono state osservate reazioni paradossali con il midazolam, come irrequietezza, eccitazione, irritabilità, movimenti involontari (inclusi crisi tonico-cloniche e tremore muscolare), iperattività, comportamento aggressivo, delirio, rabbia, aggressività, agitazione, nervosismo, incubi, sogni insoliti, allucinazioni, psicosi, comportamento disadattivo e altri effetti negativi sul comportamento, eccitazione parossistica, crisi (fisiche o verbali). Tali reazioni possono verificarsi con dosi elevate e/o con somministrazione rapida del farmaco. Tali reazioni sono più comuni nei bambini e nei pazienti anziani. In caso di comparsa di tali reazioni, si deve considerare l’interruzione del midazolam.

Modificazione dell’eliminazione del midazolam

L’eliminazione del midazolam può essere alterata nei pazienti che assumono sostanze inibitrici o induttrici del CYP3A4, e potrebbe essere necessario un aggiustamento individuale della dose. L’eliminazione del midazolam può essere ritardata anche nei pazienti con alterazioni della funzione epatica, bassa gittata cardiaca e nei neonati.

Apnea notturna

Il midazolam deve essere somministrato con particolare cautela ai pazienti con sindrome da apnea notturna. Tali pazienti richiedono un monitoraggio attento.

Neonati pretermine, neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

A causa del rischio aumentato di apnea, si raccomanda la massima cautela nella sedazione senza intubazione di neonati pretermine e neonati.

È necessario un attento monitoraggio della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno. Nei neonati si deve evitare l’iniezione rapida. Nei neonati la funzione organica è ridotta e/o immatura, e sono particolarmente suscettibili agli effetti profondi e/o prolungati del midazolam. Sono stati riportati effetti indesiderati emodinamici nei pazienti pediatrici con instabilità cardiovascolare; in questo gruppo si deve evitare la somministrazione endovenosa rapida.

Il midazolam è indicato per la sedazione nei bambini di età inferiore a 6 mesi solo in un reparto di terapia intensiva. I bambini di età inferiore a 6 mesi sono particolarmente predisposti allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione. Pertanto, la dose deve essere titolata con incrementi minimi fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato e deve essere controllata attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno.

Assunzione concomitante di alcol / uso di farmaci depressori del SNC. Si deve evitare l’assunzione concomitante di midazolam con alcol e/o farmaci depressori del SNC. Tale associazione comporta un rischio potenziale di potenziamento degli effetti clinici del midazolam, inclusa una marcata sedazione che può portare al coma o all’esito letale, o a una depressione respiratoria clinicamente significativa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Rischio con l’uso concomitante di oppioidi

L’uso concomitante di midazolam e oppioidi può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale. A causa di questi rischi, la prescrizione contemporanea di farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci affini come il midazolam con oppioidi è possibile solo per pazienti per i quali non esistono alternative terapeutiche. Nella decisione di usare concomitantemente midazolam e oppioidi, si deve utilizzare la dose efficace più bassa e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e i loro caregiver (quando applicabile) circa questi sintomi.

Abuso di alcol o sostanze stupefacenti

L’uso di midazolam, come di altre benzodiazepine, deve essere evitato nei pazienti con anamnesi di abuso di alcol o sostanze stupefacenti.

Condizioni per la dimissione

Dopo la somministrazione di midazolam, i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dallo studio medico solo su raccomandazione del medico curante o in presenza di un accompagnatore. Si raccomanda che i pazienti siano accompagnati al ritorno a casa dopo la dimissione.

Eccipienti

Sodio. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

I dati disponibili sull’uso del midazolam durante la gravidanza non sono sufficienti per valutarne la sicurezza. Gli studi sugli animali non indicano effetti teratogeni, ma sono stati osservati effetti fetotossici, come con altri benzodiazepine. Si ritiene che l’uso di benzodiazepine, inclusa la midazolam, nel primo trimestre di gravidanza sia associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite.

È stato riportato che l’uso di alte dosi di midazolam nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il parto o come induttore di anestesia per il taglio cesareo provoca effetti indesiderati nella madre o nel feto (rischio di aspirazione nella madre, alterazioni del battito cardiaco fetale, ipotonia, riflesso debole di suzione, ipotermia e depressione respiratoria nel neonato). Inoltre, nei neonati nati da madri che hanno assunto benzodiazepine per un periodo prolungato nell’ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi dipendenza fisica con un certo rischio di sindrome da astinenza nel periodo postnatale. Pertanto, durante la gravidanza, il midazolam deve essere usato solo in caso di assoluta necessità. Si raccomanda di evitare l’uso di midazolam nel caso di taglio cesareo. Si deve considerare il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per qualsiasi procedura chirurgica prima del parto.

Allattamento

Il midazolam passa in piccole quantità nel latte materno; pertanto, le donne non devono allattare al seno per 24 ore dopo la somministrazione di midazolam.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

La sedazione, l’amnesia, le alterazioni della concentrazione e della funzione muscolare possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima della somministrazione di midazolam, il paziente deve essere avvertito di non guidare o usare macchinari fino al completo recupero della coscienza. Il medico deve decidere quando è possibile riprendere tali attività. Si raccomanda di accompagnare il paziente al ritorno a casa dopo la dimissione. Se la durata del sonno dopo l’uso di midazolam è stata insufficiente o se il paziente assume alcol, la probabilità di alterazione dell’attenzione può aumentare.

Modalità e posologia

Il medicinale Midazolam-Vista è un agente sedativo potente che richiede un'infusione lenta e un dosaggio individualizzato. Si raccomanda la titolazione del dosaggio al fine di raggiungere un livello di sedazione sicuro e desiderato, in base alle esigenze cliniche, allo stato fisico, all'età e alla terapia concomitante. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti di età pari o superiore a 60 anni, ai pazienti debilitati o ai pazienti cronici, e ai bambini; i fattori di rischio per ciascun paziente devono essere valutati singolarmente. Le dosi standard sono riportate nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono fornite nel testo dopo la tabella.

Indicazione	Adulti <60 anni	Adulti ≥60 anni / pazienti debilitati o con malattie croniche	Bambini
Sedazione con mantenimento della coscienza	ev Dose iniziale: 2–2,5 mg Passo di titolazione: 1 mg Dose totale: 3,5–7,5 mg	ev Dose iniziale: 0,5–1 mg Passo di titolazione: 0,5–1 mg Dose totale: <3,5 mg	ev nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni Dose iniziale: 0,05–0,1 mg/kg Dose totale: <6 mg ev nei bambini di età compresa tra 6 e 12 anni Dose iniziale: 0,025–0,05 mg/kg Dose totale: <10 mg per via rettale nei bambini >6 mesi 0,3–0,5 mg/kg im nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,05–0,15 mg/kg
Premedicazione prima dell'induzione dell'anestesia	ev 1–2 mg ripetuti im 0,07–0,1 mg/kg	ev Dose iniziale: 0,5 mg Aumento lento della dose mediante titolazione, se necessario im 0,025–0,05 mg/kg	per via rettale nei bambini > 6 mesi 0,3–0,5 mg/kg im nei bambini di età compresa tra 1 e 15 anni 0,08–0,2 mg/kg
Induzione dell'anestesia	ev 0,15–0,2 mg/kg (0,3–0,35 mg/kg senza premedicazione)	ev 0,05–0,15 mg/kg (0,15–0,3 mg/kg senza premedicazione)
Componente sedativo nel mantenimento dell'anestesia	ev Dosi intermittenti 0,03–0,1 mg/kg oppure infusione continua 0,03–0,1 mg/kg/ora	ev Dosi inferiori rispetto a quelle raccomandate per gli adulti <60 anni
Sedazione nell'unità di terapia intensiva	ev Dose di carico: 0,03–0,3 mg/kg Passo di titolazione: 1–2,5 mg Dose di mantenimento: 0,03–0,2 mg/kg/ora		ev nei neonati ≤ 32 settimane di età gestazionale 0,03 mg/kg/ora ev nei neonati >32 settimane di età gestazionale e lattanti fino a 6 mesi 0,06 mg/kg/ora ev nei bambini >6 mesi Dose di carico: 0,05–0,2 mg/kg Dose di mantenimento: 0,06–0,12 mg/kg/ora

Somministrazione della sedazione con mantenimento della coscienza

Il medicinale Midazolam-Vista deve essere somministrato per via endovenosa per la sedazione analgesica prima di procedure diagnostiche o interventi chirurgici. La dose appropriata deve essere determinata individualmente. Il medicinale non deve essere somministrato rapidamente né come iniezione in bolo, ma solo mediante titolazione della dose. L'insorgenza dell'effetto sedativo può variare individualmente in base allo stato fisico del paziente e al regime di somministrazione utilizzato (ad esempio, velocità di somministrazione, entità della dose). Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive in base alle esigenze individuali. L'effetto si manifesta circa 2 minuti dopo l'iniezione. L'effetto massimo viene raggiunto circa 5-10 minuti dopo.

Adulti

Il medicinale Midazolam-Vista deve essere somministrato per via endovenosa lentamente, a una velocità di circa 1 mg/30 secondi. Negli adulti di età inferiore a 60 anni, la dose iniziale è di 2-2,5 mg, da somministrare 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. La dose iniziale può essere seguita da dosi aggiuntive di 1 mg, se necessario. La dose totale media varia da 3,5 a 7,5 mg. Di norma, non è necessario superare una dose totale di 5 mg.

La dose iniziale per i pazienti di età superiore a 60 anni, per pazienti debilitati o con malattie croniche è di 0,5-1 mg, da somministrare 5-10 minuti prima dell'inizio della procedura. Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive di 0,5-1 mg di midazolam. Per questi pazienti può essere necessario più tempo per raggiungere l'effetto massimo; pertanto le dosi aggiuntive di midazolam devono essere titolate molto lentamente e con cautela. Di norma, non è necessario superare una dose totale di 3,5 mg.

Popolazione pediatrica

Somministrazione endovenosa. Le dosi di midazolam devono essere titolate lentamente fino al raggiungimento dell'effetto clinico desiderato. La dose iniziale deve essere somministrata nell'arco di 2-3 minuti. Prima di iniziare la procedura o di ripetere la dose, è necessario attendere ulteriori 2-5 minuti per valutare completamente l'effetto sedativo. Se necessario potenziare l'effetto sedativo, si deve continuare la titolazione a piccoli incrementi finché non si raggiunge il grado di sedazione desiderato. Nei neonati e nei bambini di età inferiore a 5 anni possono essere necessarie dosi significativamente più elevate rispetto ai bambini più grandi e agli adolescenti.

• Bambini di età inferiore a 6 mesi: questi bambini sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ostruzione delle vie aeree e ipoventilazione; pertanto la sedazione con mantenimento della coscienza non è raccomandata.
• Bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni: la dose iniziale è di 0,05-0,1 mg/kg. Per ottenere l'effetto desiderato può essere necessaria una dose fino a 0,6 mg/kg, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 6 e 12 anni: la dose iniziale è di 0,025-0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale di 0,4 mg/kg (dose massima: 10 mg). Dosi più elevate possono causare un effetto sedativo prolungato e un rischio di ipoventilazione.
• Bambini di età compresa tra 12 e 16 anni: applicare le dosi raccomandate per gli adulti.

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam è generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo ridotto, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml. L'intera dose deve essere somministrata immediatamente. È necessario evitare la ripetizione della somministrazione rettale. La somministrazione rettale non è raccomandata nei bambini di età inferiore a 6 mesi a causa della limitata disponibilità di dati in questo gruppo di età.

Somministrazione intramuscolare: le dosi variano da 0,05 a 0,15 mg/kg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore a 10,0 mg. La somministrazione intramuscolare è possibile solo in casi eccezionali. È preferibile la somministrazione rettale, poiché l'iniezione intramuscolare è dolorosa.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non è raccomandato l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le concentrazioni più elevate devono essere diluite a 1 mg/ml.

Dosaggio per anestesia

Premedicazione

La premedicazione con midazolam, somministrata poco prima della procedura, determina un effetto sedativo (induzione di sonnolenza e riduzione dell'ansia) e amnesia preoperatoria.

Il midazolam può anche essere somministrato in combinazione con agenti anticolinergici. In tal caso, il midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare (profondamente nel tessuto muscolare, da 20 a 60 minuti prima dell'induzione dell'anestesia), mentre nei bambini è preferibile la somministrazione rettale. Dopo la somministrazione della premedicazione, il paziente deve essere sottoposto a un controllo costante e attento, poiché la sensibilità individuale al medicinale può variare e possono insorgere sintomi di sovradosaggio.

Adulti

La dose raccomandata per la sedazione preoperatoria e l'amnesia degli eventi preoperatori nei pazienti appartenenti alle classi ASA I e II, nonché nei pazienti di età inferiore a 60 anni, è di 1-2 mg per via endovenosa (la dose può essere ripetuta se necessario) oppure di 0,07-0,1 mg/kg per via intramuscolare. Nei pazienti di età superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche, la dose deve essere ridotta e adattata al singolo caso. La dose iniziale raccomandata per via endovenosa è di 0,5 mg, che può essere aumentata lentamente mediante titolazione se necessario. La dose iniziale raccomandata per via intramuscolare è di 0,025-0,05 mg/kg. In caso di somministrazione contemporanea di farmaci oppioidi, la dose di midazolam deve essere ridotta. La dose abituale è di 2-3 mg.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Questo medicinale non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 mesi a causa della limitata disponibilità di dati in questo gruppo di età.

Bambini di età superiore a 6 mesi

Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam (generalmente compresa tra 0,3 e 0,5 mg/kg) deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell'induzione dell'anestesia. La soluzione contenuta nell'ampolla viene somministrata per via rettale mediante un applicatore di plastica fissato alla siringa. Se il volume da somministrare è troppo ridotto, si può aggiungere acqua fino a un volume totale di 10 ml.

Somministrazione intramuscolare: la somministrazione intramuscolare è dolorosa; pertanto questo metodo deve essere utilizzato solo in casi eccezionali. È preferibile la somministrazione rettale. L'intervallo delle dosi efficaci e sicure per somministrazione intramuscolare è di 0,08-0,2 mg/kg. I bambini di età compresa tra 1 e 15 anni richiedono dosi proporzionalmente più elevate in rapporto al peso corporeo rispetto agli adulti.

Nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non è raccomandato l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite a 1 mg/ml.

Induzione dell'anestesia

Adulti

Quando il midazolam viene utilizzato prima di altri agenti anestetici per l'induzione dell'anestesia, la risposta individuale dei pazienti varia notevolmente. La dose deve essere aumentata mediante titolazione fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. La dose deve essere titolata in base all'età del paziente e al suo stato clinico. Se il midazolam viene somministrato prima o in combinazione con altri farmaci endovenosi o inalatori utilizzati per l'induzione dell'anestesia, la dose iniziale di tutti questi farmaci deve essere notevolmente ridotta, talvolta fino al 25% della dose iniziale abituale.

Il livello desiderato di analgesia viene raggiunto aumentando gradualmente la dose. Per l'induzione endovenosa dell'anestesia, il midazolam deve essere somministrato lentamente in frazioni. Ogni frazione (non superiore a 5 mg) deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di due minuti tra una dose e l'altra.

• Per adulti di età inferiore a 60 anni , premedicati , la dose abituale è di 0,15-0,2 mg/kg per via endovenosa.
• Per adulti non premedicati di età inferiore a 60 anni possono essere utilizzate dosi più elevate (0,3-0,35 mg/kg per via endovenosa). Se necessario, possono essere somministrate dosi aggiuntive pari a circa il 25% della dose iniziale del paziente per completare l'induzione. L'induzione può anche essere effettuata con anestetici inalatori. Nei casi refrattari, può essere utilizzata una dose totale fino a 0,6 mg/kg, ma tali dosi più elevate possono causare un recupero prolungato dopo l'anestesia.
• Per adulti di età superiore a 60 anni , premedicati , pazienti debilitati o con malattie croniche , la dose deve essere notevolmente ridotta, ad esempio a 0,05-0,15 mg/kg per via endovenosa, somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con un tempo di insorgenza dell'effetto di 2 minuti.
• Per adulti non premedicati di età superiore a 60 anni , per l'induzione sono generalmente necessarie dosi più elevate di midazolam. La dose iniziale raccomandata è di 0,15-0,3 mg/kg. Nei pazienti debilitati o con gravi malattie sistemiche non premedicati, per l'induzione viene generalmente somministrata una quantità minore di midazolam. Una dose iniziale di 0,15-0,25 mg/kg è generalmente sufficiente.

Come componente sedativo nell'anestesia combinata

Adulti

Il medicinale Midazolam-Vista può essere somministrato come componente sedativo nell'anestesia combinata, mediante ulteriore somministrazione endovenosa di piccole dosi (nell'intervallo di 0,03-0,1 mg/kg) o mediante infusione endovenosa continua di midazolam (nell'intervallo di 0,03-0,1 mg/kg/ora), generalmente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli tra le dosi variano in base alla risposta individuale del paziente.

Negli adulti di età superiore a 60 anni, nei pazienti debilitati o nei pazienti con malattie croniche sono necessarie dosi più basse per il mantenimento.

Sedazione nell'unità di terapia intensiva

Il grado desiderato di sedazione viene raggiunto mediante titolazione graduale della dose di midazolam, seguita da infusione continua o intermittente, oppure da somministrazione intermittente in bolo. Il midazolam deve essere somministrato in base alle esigenze cliniche, allo stato del paziente, all'età e ai farmaci concomitanti (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Adulti

Dose di carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg da somministrare lentamente per incrementi. Ogni dose da 1 a 2,5 mg deve essere somministrata nell'arco di 20-30 secondi, con intervalli di due minuti tra le dosi. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di carico deve essere ridotta o omessa. Se il midazolam viene somministrato contemporaneamente ad analgesici potenti, gli analgesici devono essere somministrati per primi. Ciò garantisce una titolazione sicura dell'effetto sedativo del midazolam, evitando l'influenza della sedazione analgesica.

Dose di mantenimento endovenosa: da 0,03 a 0,2 mg/kg/ora. Nei pazienti con ipovolemia, vasocostrizione o ipotermia, la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il grado di sedazione deve essere valutato regolarmente. Una sedazione prolungata può portare allo sviluppo di tolleranza, che può richiedere un aumento della dose.

Popolazione pediatrica

Neonati e bambini di età inferiore a 6 mesi

Il medicinale Midazolam-Vista deve essere somministrato come infusione endovenosa continua. La dose iniziale per i neonati con età gestazionale inferiore a 32 settimane è di 0,03 mg/kg/ora (0,5 µg/kg/min), mentre per i neonati con età gestazionale superiore a 32 settimane e per i bambini di età inferiore a 6 mesi è di 0,06 mg/kg/ora (1 µg/kg/min).

Le dosi di carico endovenose non sono raccomandate nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini di età inferiore a 6 mesi; per raggiungere concentrazioni terapeutiche è preferibile un tasso di infusione più elevato durante le prime ore di somministrazione. La velocità di infusione deve essere frequentemente e attentamente rivista per determinare la dose efficace più bassa e prevenire l'accumulo del farmaco (soprattutto nelle prime 24 ore). È necessario un controllo attento della frequenza respiratoria e della saturazione di ossigeno.

Bambini di età superiore a 6 mesi

Nei bambini sottoposti a ventilazione meccanica e nei pazienti intubati, deve essere somministrata una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg per via endovenosa lentamente nell'arco di almeno 2-3 minuti per raggiungere l'effetto clinico desiderato.

Il medicinale Midazolam-Vista non deve essere somministrato come iniezione endovenosa rapida. Dopo la somministrazione della dose di carico, il midazolam deve essere somministrato come infusione continua a una velocità compresa tra 0,06 e 0,12 mg/kg/ora (da 1 a 2 µg/kg/min). Se necessario, la velocità di infusione può essere aumentata o ridotta (generalmente del 25% rispetto alla velocità iniziale o successiva), oppure possono essere somministrate dosi aggiuntive di midazolam per via endovenosa per mantenere o potenziare l'effetto desiderato.

Se l'infusione di midazolam viene iniziata in pazienti emodinamicamente instabili, la dose di carico abituale deve essere titolata con dosi basse e il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali cambiamenti emodinamici (ad esempio, ipotensione). Questi pazienti sono più sensibili all'effetto depressivo del midazolam sulla funzione respiratoria; pertanto è necessario controllare attentamente la frequenza respiratoria e la saturazione di ossigeno.

Nei neonati prematuri, nei neonati e nei bambini con peso corporeo inferiore a 15 kg non è raccomandato l'uso di soluzioni di midazolam con concentrazione superiore a 1 mg/ml. Le soluzioni con concentrazione più elevata devono essere diluite a 1 mg/ml.

Uso in gruppi di popolazione particolari

Compromissione renale

Nei pazienti con grave insufficienza renale, il midazolam può essere associato a una sedazione più pronunciata e prolungata, che può includere depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente significativa. Pertanto, il midazolam deve essere somministrato con cautela a questo gruppo di pazienti e titolato per ottenere l'effetto desiderato (vedi sezione «Precauzioni particolari di impiego»).

Compromissione epatica

La compromissione della funzione epatica riduce il clearance del midazolam somministrato per via endovenosa, con conseguente aumento della emivita terminale. Di conseguenza, gli effetti clinici possono essere più intensi e prolungati. La dose necessaria di midazolam può essere ridotta e deve essere istituito un adeguato monitoraggio dei parametri vitali.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Midazolam-Vista è compatibile con le seguenti soluzioni: soluzione fisiologica allo 0,9%, soluzione di levulosio al 5%, soluzione di glucosio al 10%, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann.

Per evitare possibili incompatibilità con altre soluzioni, il medicinale Midazolam-Vista non deve essere mescolato con altre soluzioni se non quelle sopra elencate.

Destinato solo per uso singolo; il residuo non utilizzato deve essere eliminato.

La soluzione deve essere ispezionata prima dell'uso. Utilizzare solo soluzioni limpide, prive di particelle visibili.

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente e per 3 giorni a una temperatura di 2-8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente. Il medicinale Midazolam-Vista è destinato per uso singolo. Se non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dell'uso è responsabile per il tempo e le condizioni di conservazione prima dell'uso.

La soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Bambini

Nei bambini di età inferiore a 6 mesi, il medicinale non è raccomandato per la sedazione, poiché questo gruppo di età è estremamente sensibile all'ipoventilazione e ai disturbi della pervietà delle vie aeree.

Sovradosaggio

Sintomi. Come altri benzodiazepine, il midazolam provoca frequentemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio del medicinale raramente è pericoloso per la vita se il midazolam viene utilizzato come monoterapia, ma può causare areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, raramente, coma. Il coma, se si verifica, di solito dura alcune ore, ma può essere più prolungato e ciclico, specialmente negli anziani. L'effetto depressivo delle benzodiazepine sulla respirazione è più intenso nei pazienti con malattie respiratorie. Le benzodiazepine potenziano l'effetto di altri depressori del SNC, inclusi l'alcol.

Trattamento. È necessario monitorare i parametri vitali del paziente e adottare misure di supporto in base alle indicazioni cliniche e allo stato del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o del SNC. In caso di ingestione orale, è necessario impedire l'ulteriore assorbimento mediante un metodo appropriato, ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Quando si utilizza carbone attivo, è essenziale proteggere le vie aeree nei pazienti sonnolenti. In caso di ingestione mista per via orale, può essere considerata la lavanda gastrica, ma non come procedura di routine. In caso di grave depressione del SNC, si deve considerare la possibilità di utilizzare flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Deve essere somministrato solo in condizioni di stretto controllo. Ha un'emivita breve (circa 1 ora); pertanto i pazienti trattati con flumazenil richiederanno un monitoraggio dopo la fine del suo effetto. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti che assumono farmaci che abbassano la soglia convulsiva (ad esempio, antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto di questo medicinale, consultare il foglietto illustrativo del flumazenil.

Effetti indesiderati

Quando il midazolam viene somministrato per via parenterale, possono verificarsi le seguenti reazioni avverse.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel modo seguente: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classe del sistema d'organi	Frequenza delle reazioni avverse	Reazioni avverse
Apparato immunitario	Frequenza sconosciuta	Ipersensibilità, shock anafilattico, angioedema
Apparato psichico	Frequenza sconosciuta	Stato di confusione, disorientamento, disturbi emotivi e alterazioni dell'umore, alterazioni della libido. Reazioni paradossali*, quali irrequietezza, eccitazione, irritabilità, movimenti involontari (inclusi movimenti tonici/clonici e tremore muscolare), iperattività, nervosismo, ostilità, rabbia, aggressività, delirio, incubi, sogni anormali, allucinazioni, psicosi, comportamento disadattivo e altri effetti avversi sul comportamento, eccitazione parossistica, crisi (fisica o verbale), dipendenza fisica da sostanze stupefacenti, sindrome da astinenza in caso di abuso.
Apparato nervoso	Frequenza sconosciuta	Sedazione (prolungata e postoperatoria), ridotta concentrazione, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata. Sono stati riportati crampi localizzati nei neonati prematuri e nei neonati, convulsioni come sintomo di astinenza.
Apparato cardiocircolatorio	Frequenza sconosciuta	Arresto cardiaco, bradicardia, ipotensione, vasodilatazione, sindrome di Cushing****.
Apparato respiratorio, organi del torace e mediastino	Frequenza sconosciuta	Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo.
Apparato gastrointestinale	Frequenza sconosciuta	Nausea, vomito, stitichezza, secchezza della bocca.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Frequenza sconosciuta	Eruzione cutanea, orticaria, prurito.
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione	Frequenza sconosciuta	Arrossamento della pelle nel sito di somministrazione, dolore nel sito di somministrazione, tromboflebite, trombosi, affaticamento.
Lesioni, avvelenamenti e complicazioni da procedure	Frequenza sconosciuta	Cadute, fratture***
Contesto sociale	frequenza sconosciuta	crisi*

*Tali reazioni avverse paradossali sono state osservate in particolare nei bambini e nelle persone anziane (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

**L’amnesia anterograda può essere ancora presente al termine della procedura e in alcuni casi è stata riportata amnesia prolungata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

***Nei pazienti che assumono medicinali sedativi concomitanti (inclusi bevande alcoliche) e nelle persone anziane, il rischio di cadute e fratture aumenta.

****Particolarmente dopo somministrazione parenterale.

Dipendenza

L’uso di midazolam anche alle dosi terapeutiche può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. L’interruzione del trattamento (soprattutto improvvisa) dopo un’infusione endovenosa prolungata può essere accompagnata da sindrome da astinenza, anche con convulsioni (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Sono stati riportati casi di abuso.

Sono stati osservati gravi effetti indesiderati a carico del cuore e dell’apparato respiratorio. Gli episodi potenzialmente letali si verificano più probabilmente negli adulti di età superiore ai 60 anni e in coloro che hanno anamnesi di insufficienza respiratoria o alterazioni della funzione cardiaca, specialmente se l’iniezione viene effettuata troppo rapidamente o viene somministrata una dose elevata del medicinale (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

La soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Condizioni di conservazione

Conservare nell’imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il contenuto dell’ampolla del medicinale Midazolam-Vista non deve essere diluito con soluzione al 6% di destrano né miscelato con soluzioni iniettabili con pH alcalino. Il midazolam viene precipitato dall’idrocarbonato di sodio (NaHCO₃).

Il contenuto dell’ampolla del medicinale Midazolam-Vista non deve essere miscelato con altre soluzioni, eccetto quelle indicate nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione

3 ml o 10 ml di soluzione in un’ampolla; 5 ampolle in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica

Sotto prescrizione medica.

Produttore

VEM Ilac San. Ve Tik. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Cerkezkoy Organize Sanayi Bölgesi, Karagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38, Kapaklı, Tekirdag, Turchia.